凍干驗證最佳實踐2021 第2部分：工藝驗證和持續(xù)工藝驗證

AAPS醫(yī)藥科技。2021年11月；22(8):266。/pmc/EquipmentQualificatioApproval_在過去的四十年中，Jennings在1986年(2)和Trappler在2007年(3)的兩份報告中專門討論了凍干過在第I部分：工藝設計和建模(即第1階段)中，應用了藥物凍干的驗證活動來提高第2和第3階段的效率。表一商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)凍干機的推薦資格測試。這些測試針對生產(chǎn)線上的每臺凍干機進行(標準IQ/OQ測試)以指定的時間間隔重復測試IQ/OQ測試)平衡后平均擱板溫度在設定點的±0.5℃范圍內(nèi)冷凝器應達到設定點±2℃并在整個運行期間保持該平均溫度。冷凝器溫度<-50℃可在1小時內(nèi)從環(huán)境條件達到至少50mTorr的壓力，并可保持內(nèi)(標準IQ/0Q測試)泄漏率符合無菌規(guī)范。對于清潔、干燥和空的冷凍干燥(標準IQ/OQ測試)所有樣品瓶均在目標氮氣回充壓力范圍(250-750Torr)下加塞，沒(標準IQ/0Q測試)以固定時間間隔重復，以維持凍干機的驗證狀態(tài)(標準IQ/0Q測試)(如果包括能力，則進行標準IQ/0Q測試)拭子上的硅膠含量不應超過陰性對照。拭子上的碳氫化合物含量不應超過陰性對照(非標準IQ/0Q測試)裝備能力給定升華速率下的最小可控室壓力(扼流條件)(非標準IQ/0Q測試)清潔周期必須足夠，以防止交叉污染。清潔驗證過所有支持設備(例如托盤、耙子和鑷子)必須使時間(非標準IQ/00測試)除了灌裝操作中使用的直接產(chǎn)品接觸表面之外，限制中碎玻璃和丟失組件的計劃如果是獨立單元，IQ、0Q將單獨進行或在FD的IQ/OQ期控制器，這些功能通常作為IQ/0Q測試(非標準IQ/0Q測試)確認這些實踐至今仍在繼續(xù)(表三、)。總共3次運行總共3-5次運最多3次，13次運行跨最多3次，1(小瓶/灌裝)和1個凍干機最多3次，1最多2次，11,2分鐘行(小瓶/灌裝)和最多1次，1在干燥機1上總共3次在干燥機1上行運行最多2運行最多2行1次，最多批烘干機2上最多1個烘干機2最多在對六家會員企業(yè)的調(diào)查中，90%的企業(yè)回答說，他們使用3個最大負載加1個最小負載批次的標準進行PPQ。可使用已證明的凍干機等效性來允許至少3個最大負載批次，每個等效柜中至少有一個，加上有1個最小負載批次。這些例子通過行業(yè)合作伙伴的相關案例研究和調(diào)查結(jié)果以表格形式進一步舉例說,IV,四號，和和VV)。品，您會使用什么凍干裝載量?”B公司C公司D公司E公司F公司多非等效凍干機次分鐘品瓶差異批量大小相同要3批大和最小范圍3個，1分鐘關于案例2中制藥公司使用的最大和最小凍干機負載的PPQ運行次數(shù)的調(diào)查結(jié)果。假設：2個不同的演示，其中品，您會使用什么凍干裝載量?”案例E:2次演每個演示(即小總共6個，示(同一小瓶中瓶或填充體積)單獨的PPQ:2種不同的填充每個演示3個多3個、1分鐘多3次、1小瓶中的2種不同填充體積)和1個凍干機案例F:2次演總共6個，最多3個示(同一小瓶中和E中的2種不同的填充每次演示3合小瓶中的2種不同等凍干機上1同填充體積)和個)每個劑量強2個或更多凍干機批量1分鐘取樣計劃也是凍干產(chǎn)品驗證過程的重要組成部分。LyoHub成員公司接受了有關用于凍干的采樣方案類型的調(diào)查。最常見的采樣計劃(占67%)是從凍干機每個裝載架子的所有4個角和架子中心抽取樣品。其他采樣方法包括從凍干機的頂部、中部、底部以及左側(cè)和右側(cè)進行采樣，并且可能基于內(nèi)部QbD方法。采樣計劃的重點是覆蓋廣泛的位置，以顯示整個凍干機的產(chǎn)品同質(zhì)性。成員公司測試的最常見的關鍵質(zhì)量屬性(CQA)是視覺外觀、殘留水分、效力和重構(gòu)時間。蛋糕的外觀，可能是也可能不是，調(diào)查的最后一個重點領域包括過程建模和凍干設計空間的使用?？偟膩碚f，會員公司對這些領域越來越感興趣。當被問及凍干設計空間的創(chuàng)建和使用時，80%的會員公司使用它，但只有一家公司向美國FDA提交了包含設計空間的文件。本最佳實踐論文的下一部分將詳細介紹凍干工藝驗證以及使用建模來支持驗證的方法。隨著用于創(chuàng)建它們的設計空間和模型越來越被接受，模型還可以提供最小化驗證運行次數(shù)的方法。鑒于整個行業(yè)使用的方法的多樣)(表三、)表四號111個但不同的樣品瓶供應商21112量機產(chǎn)品演示的說明性示例展示了低劑量和高劑量強度下具有低蛋白：糖比的模型藥品配置1低劑量23劑量(毫克/瓶)55555555填充體積(mL)121211552555較高的填充體積和較高的總固體含量可能會導小型配置可能會顯示出更多的高總固體含量可能導致最壞情況的理由致水分變化較大和干燥濕度變化，作為貨架上熱點和冷水分變化很大(將基本原理與對CQA、時間較長點的函數(shù)以及更高的填充體積/如果工藝參數(shù)對產(chǎn)品的保質(zhì)期或滿足工藝范圍的如果工藝參數(shù)對產(chǎn)品的內(nèi)部表面積比影響較大，工藝控制中的工藝/設備能力的影響聯(lián)系影響較大，工藝控制中的*(如果冷凝器容量有限，高劑輕微波動可能會影響產(chǎn)起來)輕微波動可能會影響產(chǎn)量可能是最壞的情況)品質(zhì)量品質(zhì)量表七產(chǎn)品演示的說明性示例展示了低劑量和高劑量強度下具有高蛋白：糖比的模型藥品配置23劑量(毫克/瓶)蛋白質(zhì)濃度(毫克/毫填充體積(mL)瓶子尺寸(cc)高風險最壞情況的理由(將基本原理與對力的影響聯(lián)系起來，以滿足工藝范圍)5高劑量較高的填充體積和較高的總固體含量可能會導致水分變化較大能會影響產(chǎn)品質(zhì)量5高劑量如果冷凝器容量有限高劑量可能是最壞的情況5高劑量5大，工藝控制中的輕微波動可能會影響產(chǎn)品質(zhì)量XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX質(zhì)控質(zhì)量保證測定/方法凍干機中的取樣位置驗收標準*凍干藥品外觀(顏色、高度、藥典頂部、中部和底部貨架的白色至灰白色(或產(chǎn)品特定規(guī)收縮、裂紋、塌陷)中心和四個角格),沒有或很少有塌陷和裂縫(USP1注射劑和植入藥品通則)跡象水分含量≤1%(或產(chǎn)品特定規(guī)格)重構(gòu)時間重組藥品外貌身份蛋白質(zhì)含量輔料(USP921水分測定通藥典(USP1注射劑和植入藥品通則)外貌顏色高效液相色譜法細胞毒性紫外-可見光高效液相色譜法盡可能位于頂部、中部和底部貨架的中心和四個角或者歸檔的開始、中間和結(jié)束(凍干機的裝載/卸載)幾乎不含顆粒產(chǎn)品特定產(chǎn)品特定與標準或ELISA相當+目標濃度的10%+目標濃度的0.005%藥典(USP34通則第788章關于注射中的顆粒。)一般的酸堿度+50mOsm/kg目標值安全內(nèi)毒素不育≤5歐盟純度(主峰、HMW高效液相色譜法主峰：≥95.0%;和堿性峰)主峰：產(chǎn)品特定國際國際博覽會報告酸性和亞可見個藥典(USP34通則第788章關于注射中的顆粒。)一般的酸堿度安全內(nèi)毒素不育≤5歐盟高效液相色譜法峰和LMW峰)和堿性峰)主峰：產(chǎn)品特定國際國際博覽會報告酸性和相當于的過程中，假設數(shù)據(jù)變化呈正態(tài)分布(過程固有的隨機、不受控制的變化-常見原因變化),68%的數(shù)據(jù)應落在1個標準差內(nèi)，95%的繪制數(shù)據(jù)應落在1.96個標準差內(nèi)偏差，99.73%的數(shù)據(jù)應在3個標準差(12)?？刂茍D定點壓力，0-10%的變異性被隨機應用于30個批次中的每一個。UCL和LCL使用30個批次的壓力數(shù)據(jù)平均值±3×標準差計算。請注意，120和80mTorr的USL和LSL是可接受的工藝參數(shù)限制，源自在工藝驗證的第1階段(工藝設計)期間進行的液化工藝穩(wěn)健性研究。出于演示目的，第2批和第3批的壓力數(shù)據(jù)分別略為了確定數(shù)據(jù)中是否存在變化或模式，構(gòu)建了控制圖(圖1)。2)。此處，繪制了30個批次的平均壓力數(shù)據(jù)，=規(guī)格下限；SD=標準差上述三種繪制控制圖方法的注意事項參數(shù)變化偏離目標使用標準差或z分數(shù)的最大變異繪制溫度和壓力的參數(shù)值繪制參數(shù)值與目標值的差異使用統(tǒng)計輸出來繪圖繪制每個步驟繪制每個步驟整個過程中最大的變化每一步圖表復雜，分析困難每一步圖表復雜，分析困難更容易引領潮流對變化過于敏感對變化極其敏感對變化不太敏感3dadebe00CfCg使用表中列出的不同方法繪制的運行圖表表十一。十一。a方法A.繪制9個批次凍干周期(初級干燥)的一個步驟的擱板溫度的平均值、最大值和最小值。b方法B.繪制9個批次的凍干循環(huán)(初級干燥)一步的擱板溫度 表十一繪制運行圖的方法方法說明實際貨架溫度值A與設定值的變化值乙與設定值的變化值C與設定值的變化值d實際貨架溫度值e與平均貨架溫度的標準偏差貨架溫度與運行平均值的總體最大和最小最大和最小FG混合物損失)以及由于不需要單獨的稀釋劑容器而降低成本(15)。雙室容器傳熱機理的研究很少(17-20)。帕特爾和皮卡爾(17)探索了定制有機玻璃和鋁塊支架之間傳熱和傳熱系數(shù)高出1.7倍)。他們還報告稱，壓力對有機玻璃支架的Kv幾乎沒有影響，邊緣效應約為70%。對于鋁制熱傳遞較差。他們還展示了顯著的邊緣效應(在150mT的壓力下，邊緣注射器的熱量增加了50%)。在其他出版物中，Korpus等人。(18,19)探索了支架的不同設計：(1)鋁支架(20);(2)“外殼支架”,每個注射器射器之間存在顯著的溫度梯度(約7℃)。溫度傳感器顯示的表觀干燥時間幾乎是中心注射器的6倍。這些數(shù)據(jù)架被制作得較短，將濾餅留在傳熱表面上方，并允許來自干燥器壁的(24)。邊緣效應在冷凍(14℃)和干燥(9℃)期間導致邊緣和中心容器之間存在顯著的溫度梯度。因此，這導段，邊緣容器和中心容器之間的差異在1℃以內(nèi)(圖1)。4c)。由于均勻性的提高，可接受的產(chǎn)品溫度設計空a —CondenserTemperatu—MagazinecenterTC成功地用于預測產(chǎn)品溫度曲線(圖1)。5)(24)。在此模型中，產(chǎn)品和玻璃之間的接觸區(qū)域被視為傳熱表面?！狢ondenserTemperatureEQ\*jc3\*hps5\o\al(\s\up2(),-)計算。配方由200mg/mL蛋白質(zhì)、5%蔗糖和10mM組氨酸組成而擱板入口溫度設定點在-52℃和-56°℃之間變化(該干燥機可實現(xiàn)的最低設定點)。這意味著，如果產(chǎn)品有Tg1<-40℃,對于“懸掛設計”支架，擱板溫度應低于-60℃(圖1)。4b)。如果配方中含有需要低成核溫度的填充劑(甘露醇、氯化鈉),則-36℃的溫度可能不足以確保完全結(jié)晶。因此，對于在這種類型的容方式與商業(yè)制造期間預期的相同(去熱原、硅化等)。在長期儲存過程中，水分也會通過塞子轉(zhuǎn)移(15)。因流程驗證