中國(guó)人群肝癌篩查指南

最新：中國(guó)人群肝癌篩查指南(最全版)分別為38.9萬(wàn)例和33.6萬(wàn)例男性發(fā)病和死亡病例數(shù)均約為女性的3率呈現(xiàn)下降趨勢(shì),但肝癌患者5年生存率仍然僅為12.1%(2015年)。我國(guó)肝癌篩查從2006年農(nóng)村癌癥早診早治項(xiàng)目個(gè)別項(xiàng)目點(diǎn)開(kāi)始，后陸續(xù)被淮河流域癌癥早診早治項(xiàng)目(2007年)和城市癌癥早診早治項(xiàng)目(2012年)兩個(gè)國(guó)家重大公共衛(wèi)生服務(wù)項(xiàng)目納入。然而，相比結(jié)南制定工作于2021年7月啟動(dòng)，于2022年7月定稿。南、共識(shí)、綜述類(lèi)文獻(xiàn)以及部分專(zhuān)家訪談，工作組初擬了包含7大類(lèi)題的重要性，第1輪次咨詢(xún)共收到47人反饋意見(jiàn)，進(jìn)一步遴選出本指南擬解決的關(guān)鍵問(wèn)題25個(gè)。30日.驗(yàn)(randomizedcontrolledtrial,RCT)研究采用Co用紐卡斯?fàn)?渥太華量表進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)于診斷準(zhǔn)確性研究采用所評(píng)價(jià)工具進(jìn)行評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)過(guò)程由2個(gè)人獨(dú)立完成，若存在分歧，則 內(nèi)容證據(jù)質(zhì)量分級(jí)高(A)非常有把握：觀察值接近真實(shí)值中(B)對(duì)觀察值有中等把握；觀察值有可能接近真實(shí)值，但亦有可能差別很大低(C)對(duì)觀察值的把握有限；觀察值可能與真實(shí)值有較大差別極低(D)推薦強(qiáng)度分級(jí)對(duì)觀察值幾乎無(wú)把握：觀察值與真實(shí)值可能有極大差別強(qiáng)(1)明確顯示干預(yù)措施利大于弊或弊大于利弱(2)利弊不確定或無(wú)論質(zhì)量高低的證據(jù)均顯示利弊相當(dāng)后，初步擬定了肝癌篩查關(guān)鍵問(wèn)題的推薦意見(jiàn)。2022年2—3月開(kāi)展鍵問(wèn)題合并凝練為21個(gè)。整合更新版本于2022年3月30日通過(guò)面對(duì)面線上會(huì)進(jìn)行評(píng)議，會(huì)后整理形成最終定稿指南并于2022年8月以下方式對(duì)指南進(jìn)行傳播和推廣：(1)在相關(guān)學(xué)術(shù)會(huì)議中對(duì)指南進(jìn)行解讀；(2)有計(jì)劃地在中國(guó)部分省(市、自治區(qū))組織指南推廣專(zhuān)場(chǎng)(3)通過(guò)學(xué)術(shù)期刊和書(shū)籍出版社公開(kāi)發(fā)表本指南；(4)通過(guò)媒體等并參考更新指南報(bào)告清單，對(duì)本指南進(jìn)行更新。計(jì)劃每3年對(duì)本指南(一)流行病學(xué)問(wèn)題平(二)結(jié)局事件的分子特征和臨床表現(xiàn)與HCV及其他相關(guān)因素所致的HCC有所不同HCC癌前病變的定義肝癌篩查技術(shù)的準(zhǔn)確性肝癌篩查相關(guān)干預(yù)的不良結(jié)局事件現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的肝癌篩查相關(guān)干預(yù)的不良結(jié)局事件包括輻射暴露、不必要的活檢等生理傷害，心理焦慮等心理傷害以及過(guò)度診斷可獲得性主要涉及當(dāng)?shù)赜袩o(wú)相關(guān)篩查和(或)監(jiān)測(cè)政策、現(xiàn)行方案、(三)人群風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)(A)肝癌高風(fēng)險(xiǎn)人群：符合以下條件之一者：(1)各種原因(包括推薦強(qiáng)度：弱)(四)篩查起止年齡問(wèn)題10(A)我國(guó)肝癌高風(fēng)險(xiǎn)人群推薦監(jiān)測(cè)起始年齡為40歲，74歲或預(yù)期壽命<5年時(shí)終止(證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強(qiáng)度：弱)(五)篩查技術(shù)問(wèn)題11肝癌篩查技術(shù)的有效性US和AFP檢測(cè)聯(lián)合應(yīng)用對(duì)所有階段及早期HCC的靈敏度分別為97%和63%,其余新型標(biāo)志物及聯(lián)合方案有待進(jìn)一步檢驗(yàn)(證據(jù)質(zhì)量：高；推薦強(qiáng)度：高)肝癌篩查技術(shù)的安全性目前關(guān)于肝癌篩查安全性的研究較少，有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)(證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強(qiáng)度：弱)我國(guó)人群開(kāi)展肝癌篩查的經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)仍有限初步提示AFP或HBsAg檢測(cè)初篩評(píng)估出高風(fēng)險(xiǎn)人群后再行US可能具有成本效果，但整體經(jīng)濟(jì)性待進(jìn)一步明確(證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強(qiáng)度：中)(六)監(jiān)測(cè)方案問(wèn)題16的監(jiān)測(cè)間隔證據(jù)較少；其中慢性肝病(包括肝硬化、慢性肝炎等)患者評(píng)價(jià)監(jiān)測(cè)間隔有6個(gè)月、12個(gè)月及以上，其中以6個(gè)月多見(jiàn)；CT薦強(qiáng)度：弱)采用US或US聯(lián)合AFP檢測(cè)，以每6個(gè)月或6～12個(gè)月為間隔的肝強(qiáng)度：弱)我國(guó)肝癌高風(fēng)險(xiǎn)人群監(jiān)測(cè)的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中，以每6個(gè)月或每年1次的(七)實(shí)施相關(guān)情況問(wèn)題20面向特定范圍和(或)區(qū)域的適齡社區(qū)居民，由中央財(cái)政支持據(jù)質(zhì)量：中；推薦等級(jí)：強(qiáng))的應(yīng)置2～8℃冰箱冷藏(<24h);不能24h內(nèi)檢測(cè)的標(biāo)本應(yīng)存于薦強(qiáng)度：中)織的室間質(zhì)量評(píng)價(jià)；室內(nèi)質(zhì)控至少應(yīng)包括陰性(低值)和陽(yáng)性[低值陽(yáng)性和(或)高值陽(yáng)性]兩個(gè)水平的質(zhì)控物(證據(jù)質(zhì)量：中；推薦強(qiáng)度：中)(一)流行病學(xué)問(wèn)題我國(guó)人群的肝癌疾病負(fù)擔(dān)(A)肝癌是全球和我國(guó)導(dǎo)致惡性腫瘤死亡的常(C)肝癌患者5年生存率近年來(lái)略有提升，但仍顯著低于胃癌、食管肝癌即起源于肝臟的惡性腫瘤，是全球常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，居惡性腫瘤發(fā)病順位的第6位，據(jù)GLOBOCAN2020估算，2020年全球肝癌發(fā)病例數(shù)為90.6萬(wàn)例，年齡標(biāo)化發(fā)病率為9.5/10萬(wàn)。肝癌發(fā)病率前5位的地區(qū)是東亞、北非、密克羅尼西亞、東南亞和美拉尼西亞，肝癌發(fā)病率依次為17.8/10萬(wàn)、15.2/10萬(wàn)、14.6/10萬(wàn)、13.7/10萬(wàn)和11.4/10萬(wàn)。肝癌預(yù)后差，居全球常見(jiàn)惡性腫瘤死因第3位，2020年全球肝癌死亡數(shù)為83.0萬(wàn)例，年齡標(biāo)化死亡率為8.7/10萬(wàn)。肝癌死亡率前5位的地區(qū)是東亞、北非、東南亞、密克羅尼西亞和美拉尼西亞肝癌死亡率依次為16.1/10萬(wàn)、14.5/10萬(wàn)、13.2/10萬(wàn)、12.0/10萬(wàn)和11.5/10萬(wàn)。1.發(fā)病率：全國(guó)腫瘤登記中心數(shù)據(jù)顯示，2015年我國(guó)肝癌發(fā)病人數(shù)為37.0萬(wàn)例，占同期全國(guó)惡性腫瘤發(fā)病的9.4%,男性和女性發(fā)病人數(shù)分別為27.4萬(wàn)例和9.6萬(wàn)例。肝癌發(fā)病粗率、中標(biāo)率和世標(biāo)率分別為26.9/10萬(wàn)、17.6/10萬(wàn)和17.4/10萬(wàn)；男性世標(biāo)率(26.2/10萬(wàn))明顯高于女性(8.5/10萬(wàn))。不同地區(qū)的肝癌發(fā)病率有較大差異，農(nóng)村地區(qū)世標(biāo)率(19.7/10萬(wàn))高于城市地區(qū)(15.7/10萬(wàn)),西部地區(qū)發(fā)病率最高(20.2/10萬(wàn)),東部地區(qū)發(fā)病率最低(14.5/10萬(wàn))。近年來(lái)，肝癌平均發(fā)病年齡有所增加，男性肝癌平均發(fā)病年齡由2000年的58.8歲增加至2014年的62.4歲(可能與抗病毒治療等因素有關(guān));女性中，肝癌平均發(fā)病年齡由2000年的64.0歲增加至2014的69.0歲；城市地區(qū)和農(nóng)村地區(qū)肝癌的平均年齡也呈逐年增加趨勢(shì)。2000—2011年我國(guó)肝癌發(fā)病率呈明顯下降趨勢(shì),平均每年下降1.8%;肝癌發(fā)病率在男性和女性中也均呈下降趨勢(shì)，其中男性肝癌標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率每年以1.8%的速度下降；女性標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率在2009年之前，以1.6%的速度下降，2009—2011年,下降速度加快,平均每年下降6.1%。2.死亡率：全國(guó)腫瘤登記中心數(shù)據(jù)顯示，2015年，中國(guó)肝癌死亡病例數(shù)為32.6萬(wàn)例，其中男性死亡人數(shù)(24.2萬(wàn)例)明顯高于女性(8.4萬(wàn)例)。全國(guó)肝癌死亡率為23.7/10萬(wàn)，中標(biāo)率為15.3/10萬(wàn)，世標(biāo)率為15.1/10萬(wàn)；男性肝癌死亡率(34.3/10萬(wàn))顯著高于女性(12.6/10萬(wàn));經(jīng)世界人口標(biāo)準(zhǔn)化后，男性死亡率(22.9/10萬(wàn))仍高于女性(7.4/10萬(wàn))。不同地區(qū)比較，農(nóng)村地區(qū)肝癌死亡率(16.7/10萬(wàn))高于城市地區(qū)(13.8/10萬(wàn)),東部地區(qū)肝癌死亡率最低(13.1/10萬(wàn)),而西部地區(qū)肝癌死亡率最高(17.2/10萬(wàn))。2000—2011年間肝癌標(biāo)準(zhǔn)化死亡率平均每年下降2.3%;肝癌標(biāo)準(zhǔn)化死亡率在男性和女性中也均呈下降趨勢(shì)，其中男性肝癌標(biāo)準(zhǔn)化死亡率平均每年下降2.2%,女性標(biāo)準(zhǔn)化死亡率在2008年之前以每年2.0%的速度下降；2008—2011年下降速度加快，以每年4.7%的速度下降。國(guó)肝癌患病總?cè)藬?shù)為29.0萬(wàn)例，男性和女性分別為22.8萬(wàn)例和6.2萬(wàn)例；總患病率為20.4/10萬(wàn)(標(biāo)化率為14.4/10萬(wàn)),男性為女性的3.5倍，分別為31.5/10萬(wàn)和8.9/10萬(wàn)。4.生存率：根據(jù)2003—2015年全國(guó)17個(gè)腫瘤登記地區(qū)的數(shù)據(jù)顯示，肝癌年齡標(biāo)化5年相對(duì)生存率從10.1%增加至12.1%,顯著低于全國(guó)所有惡性腫瘤合計(jì)5年相對(duì)生存率(40.5%);男性和女性2015年肝癌標(biāo)化5年相對(duì)生存率分別為12.2%和13.1%,城市和農(nóng)村地區(qū)分別為14.0%和11.2%。人群層面的分析顯示，肝癌所致住院醫(yī)療費(fèi)用從2011年的49.3億元增至2015年的74.8億元；模型分析估算，當(dāng)同時(shí)考慮直接的醫(yī)療和負(fù)擔(dān)在2019年約為767.0億元。平險(xiǎn)原發(fā)性肝癌的75%～85%;在中國(guó),HCC占所有原發(fā)性肝癌的93.0%,其中84.4%的HCC患者乙型肝炎表面抗原(hepatitisBsurface攜帶者中約有10%～25%可發(fā)生HCC。全球范圍內(nèi)，慢性HBV感染是HCC的首要病因，尤其是在東亞和非洲國(guó)家。通過(guò)對(duì)全國(guó)腫瘤登記中心收集的不同地區(qū)人群肝癌發(fā)病數(shù)據(jù)的審核、整理與分析，結(jié)果顯示，我國(guó)農(nóng)村地區(qū)肝癌發(fā)病率明顯高于城市地區(qū)，每年有83.2%的肝癌死亡患者歸因于已知危險(xiǎn)因素其中77.7%～88.0%由HBV和(或)HCV感染所致。我國(guó)國(guó)家癌癥中心對(duì)病理學(xué)確定的1823例HCC患者病毒感染標(biāo)志物的分析結(jié)果顯示，HBV感染占比為86.0%,HBV和HCV混合感染占比為6.7%。在我國(guó)，隨著乙肝疫苗于1992年被納入兒童計(jì)劃免疫管理，2002年被納入免疫規(guī)劃，低年齡組人群的HBsAg流行率明顯降低，2014年全國(guó)乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，1～4歲、5～14歲和15～29歲人群HBsAg流行率分別為0.32%、目前，我國(guó)成年人群HBsAg流行率為5%～6%。HBsAg陽(yáng)性者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)較非HBsAg感染者增加，并受到多種因素的影響，包括病毒載量、伴隨疾病以及是否接受抗病毒治療等。HBsAg陰性的隱匿性HBV感染者仍有HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，薈萃分析顯示，HBsAg陰隱匿性HBV感染者HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為非HBV感染者的2.86倍[相對(duì)危險(xiǎn)度(relativerisk,RR)=2.86,9受抗病毒治療的HBV感染者中，乙型肝炎e抗原(hepatitisBeantigen,HBeAg)狀態(tài)、外周血HBVDNA載量、飲酒、罹患糖尿病等代謝相關(guān)性肝病等與HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。我國(guó)臺(tái)灣的一項(xiàng)研究納入了11893例30～65歲男性，隨訪10年，研究結(jié)果顯示，HBsAg和HBeAg均為陰性的男性HCC發(fā)病率為39.1/10萬(wàn)(95%CI26.2/10萬(wàn)~56.1/10萬(wàn)),HBsAg陽(yáng)性但HBeAg陰性的男性HCC發(fā)病率為324.1/10萬(wàn)(95%CI:240.1/10萬(wàn)~427.5/10萬(wàn)),HBsAg和HBeAg雙陽(yáng)性的男性HCC發(fā)病率為1169.4/10萬(wàn)(95%CI:799.9/10萬(wàn)~者，發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)比(hazardratio,HR)值最高，而當(dāng)HBVIU/ml者增加13.7倍(95%CI:4.8～39.7)。但在50歲后，即使訪19年的研究顯示，1690例HBV感染者中158例發(fā)生了HCC,其中不伴有或伴有輕度代謝異常者其10年的HCC累積發(fā)病率為4.83%,而伴隨有3個(gè)或以上代謝指標(biāo)異常者，其10年的HCC累積發(fā)病率為13.6%,調(diào)整后的HR為2.32(95%CI:1.18～4.54),吸煙進(jìn)一步增加HBV感染合并代謝異常男性的HCC風(fēng)險(xiǎn)，其10年的HCC累積發(fā)病率達(dá)到25.0%,調(diào)整后的HR為5.06(95%CI:2.23～11.47)。然而，無(wú)HBV及HCV感染的1289例同齡男性中，隨訪19年期間僅有5例HCC發(fā)生。具有肝癌家族史的HBV感染者有更高的HCC風(fēng)險(xiǎn)，在HBsAg陰性人群中,無(wú)肝癌家族史的人群HCC累積發(fā)病率為0.62%,史人群中HCC累積發(fā)病率高達(dá)15.8%,顯著高于無(wú)肝癌家族史人群在抗病毒治療時(shí)代，核苷(酸)類(lèi)似物[nucleos(t)ideanal化進(jìn)展及5～10年的HCC風(fēng)險(xiǎn)也顯著下降。另一類(lèi)抗病毒藥干擾素α2.慢性HCV感染：我國(guó)現(xiàn)有慢性HCV感染者約1000萬(wàn)人感染標(biāo)志陽(yáng)性者占比僅為1.7%～2.5%,HCV合并HBV感染者占比為6.7%。在北美，59%(95%CI:3%～79%)的HCC歸因于HCV感染；北歐地區(qū)為28%(95%CI:10%～55%),歐洲其他地區(qū)為40%(95%CI:32%～49%),非洲中北部為79%(95%CI:69%～86%)。析顯示，在HBsAg和抗HCV抗體雙陰性人群中，具有肝癌家族史的HCC風(fēng)險(xiǎn)比值比(oddsratio,OR)值為2.94(95%CI:0.94～9.21),但在HBV或(和)HCV病毒感染陽(yáng)性的HCC風(fēng)險(xiǎn)OR值為72.48(95%CI:21.92～239.73)。IFN-a和直接抗病毒藥物治療均能降低HCV相關(guān)肝硬化及HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，治療后的SVR者HCC風(fēng)險(xiǎn)分別下降約76%和72%。風(fēng)險(xiǎn)的OR值分別為4.5(95%CI:1.4～14.8)、15.3(95%CI:4.3~54.4)和12.6(95%CI:2.5～63.1),而酒精肝伴有慢性HCV或慢性HBV感染等2個(gè)或以上因素者OR值高達(dá)53.9(95%CI:7.0~415.7);吸煙、肥胖和糖尿病等與酒精之間存在交互增強(qiáng)HCC風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，特別是在病毒性肝炎的基礎(chǔ)上。MAFLD是目前全球最常見(jiàn)的肝臟疾病，正在成為HCC的重要病因。有研究表明，目前我國(guó)40歲以上人群中MAFLD患病率高達(dá)40.3%。一項(xiàng)涉及歐洲4個(gè)隊(duì)列約13萬(wàn)代謝異常相關(guān)肝病患者的研究顯示，其HCC風(fēng)險(xiǎn)較普通人群提高了3.51倍(95%CI:1.72～7.16),在沒(méi)有肝硬化背景的HCC患者中，MAFLD患者比例高達(dá)26.3%。然而，對(duì)我國(guó)某工廠總計(jì)13032例人群11年的隨訪研究顯示非HBV及非HCV感染的代謝相關(guān)脂肪性肝病患者，主要進(jìn)展為糖尿病、高血壓與高血脂，尚無(wú)HCC確診，所有HCC均發(fā)生在HBV感染背景下。由于HCC只發(fā)生在有慢性炎癥損傷4.致癌物暴露：飲食中黃曲霉毒素B1(aflatoxinB1,AFB1)暴重要原因。世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究署(InternationalAgencyforResearchonCancer,IARC)于1987年將AFB1列為I類(lèi)致癌物。人群中單純AFB1暴露增加HCC的風(fēng)險(xiǎn)為非暴露者的1.9倍(95%CI:0.5～7.5),當(dāng)疊加慢性HBV感染時(shí)，HCC風(fēng)險(xiǎn)可增高至60.1倍學(xué)中的歸因占比也正在逐漸減弱。然而，通過(guò)對(duì)AFB1暴露所致HCC的分子指紋分析(癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫(kù)和國(guó)際腫瘤基因組協(xié)作組數(shù)據(jù)庫(kù)中世界不同地區(qū)共1072例HCC患者基因組數(shù)據(jù)),結(jié)果顯示，我國(guó)HCC患者中因隱性AFB1暴露導(dǎo)致HCC的患者占比高達(dá)10%,遠(yuǎn)高于其他國(guó)家地區(qū)(0.4%～3.5%)。隱性環(huán)境致癌物暴露所導(dǎo)致AA)存在于馬兜鈴屬及細(xì)辛屬等植物中，是很多中草藥方的常見(jiàn)成分，2012年AA被IARC列為I類(lèi)致癌物。對(duì)HCC的基因組特征分析結(jié)5.肝硬化：世界范圍內(nèi)約85%～95%的HCC具有肝硬化背景，萬(wàn)例肝硬化患者，HBV相關(guān)肝硬化占比77.22%,肝硬化是我國(guó)HCC的首要病因。HBV、HCV相關(guān)肝硬化患者HCC年發(fā)生率為3%～6%和2%～4%。肝硬化進(jìn)展為HCC的風(fēng)險(xiǎn)受年齡、性別、病因、肝癌家病。一項(xiàng)由多病因組成的2079例肝硬化患者隨訪10年的隊(duì)列研究顯示，HBV所致肝硬化患者的10年HCC累積發(fā)病率為23.2%,發(fā)病率為26.2/1000人年；HCV所致肝硬化患者的10年HCC累積發(fā)病率為21.1%,其中，對(duì)直接抗病毒藥物治療后而獲得SVR者，其HCC的10年累積發(fā)病率降低為7%,而無(wú)應(yīng)答者則仍高達(dá)24.6%獲得SVR者和未獲得SVR者HCC發(fā)病率分別為7.0/1000人年和27.0/1000累積發(fā)病率分別為17.7%、12.8%和8.0%,發(fā)病率依次為18.4/1000人年(95%CI:11.9/1000人年～28.5/1000人年)、14.4/1000人年(95%CI:7.2/1000人年～28.8/1000人年)和10.1/1000人年(95%CI:5.6/1000人年～18.3/1000人年)。原發(fā)性硬化性膽管率則依次為7.2/1000人年(95%CI:1.8/1000人年～28.9/1000人年)、5.5/1000人年(95%CI:2.0/1000人年～14.6/1000人年)和1.3/1000人年(95%CI:0.2/1000人年～9.4/1000人年)。肝硬(二)結(jié)局事件(1)TNM分期：美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AmericanJointCommitteeonCancer,AJCC)TNM分期系統(tǒng)(第8版)將肝癌分單個(gè)腫瘤長(zhǎng)徑>2cm無(wú)血管侵犯);pT2:單個(gè)腫瘤長(zhǎng)徑>2cm伴有血管侵犯，或多個(gè)腫瘤長(zhǎng)徑均≤5cm;pT3:多個(gè)腫瘤，至少1個(gè)腫瘤長(zhǎng)徑>5cm;pT4:任何大小單個(gè)或多個(gè)腫瘤侵犯門(mén)靜脈或肝靜脈的主支(左、右門(mén)脈，左、中、右肝靜脈),或腫瘤直接侵犯除膽表2TNM肝癌臨床分期分期T分期N分期M分期A)任何T任何T療指南(2022年版)》結(jié)合中國(guó)的具體國(guó)情及實(shí)踐積累，依據(jù)患者體表3中國(guó)肝癌分期分期患者體力肝功能活動(dòng)狀態(tài)Child-Pugh(分)分級(jí)(級(jí))有無(wú)影像學(xué)可見(jiàn)血管癌栓和肝外轉(zhuǎn)移d2～3個(gè)，最大腫瘤≥4個(gè)，長(zhǎng)徑不論無(wú)腫瘤情況不論有影像學(xué)可見(jiàn)血管癌栓、無(wú)肝外轉(zhuǎn)移b腫瘤情況不論有無(wú)影像學(xué)可見(jiàn)血管癌栓不論、有肝外轉(zhuǎn)移C腫瘤情況不論有無(wú)影像學(xué)可見(jiàn)血管癌栓不論、有無(wú)肝外轉(zhuǎn)移不論(3)BCLC:BCLC肝癌臨床分期系統(tǒng)最早于1999年提出，后經(jīng)評(píng)分(分)極早期(0期)0植早期(A期)0灶植中期(B期)0發(fā)晚期(C期)終末期(D期)DNA基因突變?yōu)榉球?qū)動(dòng)突變，不參與致癌過(guò)程，僅約2～6個(gè)突變目?jī)?yōu)勢(shì)。這些突變基因歸類(lèi)于6條主要的生物學(xué)途徑：(1)端粒維持； (2)Wnt/β-連環(huán)蛋白(β-catenin)通路；(3)TP53失活引起的相關(guān)細(xì)胞周期改變；(4)AKT/mTOR通路；(5)MAP激酶通路；(6)HCC的發(fā)生過(guò)程，包括DNA甲基化、組蛋白與染色質(zhì)重塑及下：(1)增殖型HCC:病因?qū)W上與HBV相關(guān)，患者血清中甲胎蛋白型HCC可進(jìn)一步分為2個(gè)亞型：祖細(xì)胞亞型和TGFβ/Wnt亞型。祖細(xì)胞亞型HCC的特征是腫瘤細(xì)胞高表達(dá)肝臟干細(xì)胞標(biāo)志物，存在一步可分為至少2個(gè)亞型，分別為CTNNB1突變亞型和G4亞型。癌前病變包括低級(jí)別不典型增生結(jié)節(jié)(low-grademm的異型肝細(xì)胞微小病灶(異型增生灶)和長(zhǎng)徑>1.0cm的非HCC到局部癌變(結(jié)節(jié)中結(jié)節(jié))。日本學(xué)者對(duì)154例肝硬化患者中位隨訪2.8年的研究表明，HGDN在1年、2～3年和5年內(nèi)發(fā)展為HCC的轉(zhuǎn)化率分別為46.2%、61.5%和80.8%;LGDN在1年、2～3年和5年內(nèi)發(fā)展為HCC的轉(zhuǎn)化率分別為2.6%、30.2%和36.6%。對(duì)具有肝的HR為2.4。在基因組水平上，端粒變頻率在LGDN中為6%,HGDN中為19%,早期HCC中為61%。血管化程度(CD34染色強(qiáng)度)等免疫組化染色有助于鑒別HGDN與年女性，與口服避孕藥有密切關(guān)系。有學(xué)者在一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)中指出，肝細(xì)胞腺瘤發(fā)展為HCC的總風(fēng)險(xiǎn)為4.2%。長(zhǎng)期使用類(lèi)固醇治療、男癌前病變及疾病的惡變風(fēng)險(xiǎn)較高，對(duì)癌前病變疾病的認(rèn)識(shí)與診斷有助于識(shí)別早期HCC,當(dāng)前在基因組水平上的研究為癌前病變的分子診斷進(jìn)行了有益探索，詳見(jiàn)《肝細(xì)胞癌癌前病變的診斷和治療多學(xué)科專(zhuān)家共識(shí)(2020版)》。肝癌篩查技術(shù)的準(zhǔn)確性與其他篩查技術(shù)評(píng)價(jià)一樣，肝癌篩查技術(shù)的準(zhǔn)確性(真實(shí)性)評(píng)價(jià)常用的指標(biāo)同樣是靈敏度和特異度，靈敏度是篩檢技術(shù)將實(shí)際患病的人正確判斷為陽(yáng)性的百分比，特異度是篩查技術(shù)將實(shí)際無(wú)病的人正確判斷為陰性的百分比；將二者結(jié)合體現(xiàn)的常用指標(biāo)還有受試者工作特包括可靠性評(píng)價(jià)，常用指標(biāo)有符合率(篩檢試驗(yàn)正確判斷患者與非患者之和占總受檢人數(shù)的比例)和Kappa值[(觀察符合率-機(jī)遇符合率)/(100%-機(jī)遇符合率)]等，以及多用于評(píng)價(jià)篩查診斷技術(shù)診斷價(jià)值的預(yù)測(cè)值，具體包括陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(篩查技術(shù)檢出陽(yáng)性者中真正患目標(biāo)疾病者所占的百分比)和陰性預(yù)測(cè)值(篩查技術(shù)檢出陰性者中真的輻射暴露、活檢)。(1)輻射暴露：使用CT作為篩查工具進(jìn)行篩該考慮過(guò)度診斷存在的可能性。國(guó)外學(xué)者于2017年發(fā)表的綜述中指出，以下3種情況可能會(huì)導(dǎo)致肝癌的過(guò)度診斷：(1)US為亞厘米病變，肝臟活檢僅為異常增生結(jié)節(jié)而不是肝癌；(2)篩查檢測(cè)出的小肝可獲得性主要涉及當(dāng)?shù)赜袩o(wú)相關(guān)篩查和(或)監(jiān)測(cè)政策、現(xiàn)行方案、義的(衛(wèi)生服務(wù))可及性及其相關(guān)概念范疇，其理論體系仍待進(jìn)一步(三)人群風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)(A)肝癌高風(fēng)險(xiǎn)人群：符合以下條件之一者：(1)各種原因(包括量：低；推薦強(qiáng)度：弱)風(fēng)險(xiǎn)更大。全球范圍內(nèi)肝癌患者中，33%歸因于HBV慢16%歸因于其他原因(PAF=16%)。中國(guó)人群>75%的肝癌歸因于題日就中國(guó)肝癌早篩策略專(zhuān)家共識(shí)”原發(fā)性肝癌的分層帶查與監(jiān)測(cè)指南(3020版)i原發(fā)性肝密診療指南(2300:年版)中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)肝格協(xié)會(huì)慢性乙型肝炎或丙型肝炎引起的肝硬化三r-山列中50萬(wàn)例研究對(duì)象為期10年的隨訪數(shù)據(jù)，首次針對(duì)一般社區(qū)居民險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型(CKB-PLR模型)。CKB-PLR模型的C統(tǒng)計(jì)量為0.80,判別能力良好，以10年肝癌發(fā)生的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)≥2%作為風(fēng)險(xiǎn)閾值劃分高風(fēng)險(xiǎn)人群，推薦進(jìn)行肝癌篩查。CKB-PLR模型的靈敏度(28.17%)稍高于目前僅對(duì)HBV攜帶者進(jìn)行篩查策略的靈敏度(25.96%),特異度相當(dāng)(分別為97.12%和96.96%),并且能提高篩查凈收益。這查，也需要對(duì)CKB-PLR模型預(yù)測(cè)的10年肝癌發(fā)生絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)≥2%的推薦強(qiáng)度：弱)共識(shí)(2021年版)》也推薦參考《原發(fā)性肝癌的分層篩查與監(jiān)測(cè)指南詳見(jiàn)表6。在《原發(fā)性肝癌的分層篩查與監(jiān)測(cè)指南(2020版)》中推薦的篩查模型分別針對(duì)肝硬化患者(THRI模型)和HBV感染者 構(gòu)建了GES風(fēng)險(xiǎn)分層模型。2020年，我國(guó)研究者利用全球11個(gè)前瞻性隊(duì)列共17374例患者，構(gòu)建了首個(gè)跨病因(慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、非病毒性肝病等)、跨種族(亞洲人、西方人等)針對(duì)慢性血小板計(jì)數(shù)、白蛋白和膽紅素5個(gè)指標(biāo)構(gòu)成，總分為100分，aMAP評(píng)分<50分的患者歸為低危險(xiǎn)組其HCC年發(fā)生率為0～0.2%aMAP評(píng)分50～60分為中危組，其HCC年發(fā)生率為0.4%～1.0%;aMAP評(píng)分>60分為高危組，其HCC年發(fā)生率為1.6%～4.0%。在HBV隊(duì)列及各種不同肝病隊(duì)列中，aMAP評(píng)分的預(yù)測(cè)能力均顯著高于其他現(xiàn)有HCC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型,且在慢性乙型病毒性肝炎和慢性丙型病毒性肝型的適用人群和評(píng)估指標(biāo)等詳見(jiàn)表7。在國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)2022年1月17日發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療指南(2022年版)》中，也推薦了使用aMAP評(píng)分進(jìn)行肝癌高風(fēng)險(xiǎn)人群的分層。但目前尚無(wú)aMAP評(píng)分針對(duì)肝癌高危人群的廣泛驗(yàn)證或RCT篩查研究等高質(zhì)量證據(jù),因此，需要繼續(xù)以中國(guó)人群的肝癌篩查數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，評(píng)估aMAP評(píng)分模型的A“日性制(男件：1,點(diǎn)H;1+a題4分層人群意險(xiǎn)分層牌識(shí)特征低能人群(1)免疫耐受期HHV感染者(A1);(2)HBeAg陽(yáng)性，REA抗病毒治療獲得5VR的HHV或HCV相抗病毒治療)或PACE-B評(píng)分≤9分(B2)非病毒社肝病(BI)病理學(xué)為L(zhǎng)GDN和MCDN(AI);(2)HIV或HCV相關(guān)肝硬化結(jié)節(jié)((1cm)(B1);(3)未接受抗病毒乃物的療，治療險(xiǎn)因(B1)年齡，性別，肝硬化病因，血小板計(jì)數(shù)英國(guó)多倫多，在性別、年齡、ALT,HBeAg狀態(tài)和HBV中性別、年齡、血小板計(jì)數(shù)歐洲，韓性別、年齡、HBeAg狀態(tài)和HBVDNA中國(guó)啟東年齡、性別、白蛋白、膽紅素、血小板所致，因此，由國(guó)家癌癥中心領(lǐng)銜，基于社區(qū)HBsAg陽(yáng)性人群隊(duì)列，針對(duì)男性HBsAg陽(yáng)性者，對(duì)其2年內(nèi)發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了預(yù)測(cè)，并進(jìn)行了人群分層，研究納入3629例35～69歲男性HBsAg陽(yáng)性者作為訓(xùn)練隊(duì)列構(gòu)建肝癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)(Male-ABCD)在2524例HBsAgY-谷酰轉(zhuǎn)肽酶、血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)，總計(jì)18.3分，當(dāng)截?cái)嘀禐?.5分時(shí)，靈敏度為100%,約有21.52%的男性HBsAg陽(yáng)性者被識(shí)別為肝癌低危人群；截?cái)嘀禐?.5分時(shí),靈敏度為98.68%,約有41.25%的HBsAg陽(yáng)性者被識(shí)別為肝癌低危人群；當(dāng)截?cái)嘀瞪?.5分時(shí)，僅有22.04%的男性HBsAg陽(yáng)性者被判別為肝癌高危人群，2年HCC陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為18.22%。上述結(jié)果還需要其他篩查研究的高質(zhì)量證據(jù)支(四)篩查起止年齡(A)我國(guó)肝癌高風(fēng)險(xiǎn)人群推薦監(jiān)測(cè)起始年齡為40歲，74歲或預(yù)期壽命<5年時(shí)終止(證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強(qiáng)度：弱)系統(tǒng)檢索文獻(xiàn)未檢出特別針對(duì)普通人群肝癌篩查或肝癌高風(fēng)險(xiǎn)人薦篩查，指南認(rèn)為肝硬化伴晚期肝功能衰竭(Child-PughC級(jí))無(wú)法進(jìn)行篩查。中國(guó)指南指出具備肝癌危險(xiǎn)因素而且年齡>40歲的男性患為41.2～74.4歲，本研究以40～49.9歲、50～59.9歲、≥70歲為亞共有4項(xiàng)RCT研究和50項(xiàng)隊(duì)列研究比較了篩查或監(jiān)測(cè)和非篩查或監(jiān)測(cè)組的早期肝癌檢出率。4項(xiàng)RCT研究中，僅有3項(xiàng)研究報(bào)道了篩查或監(jiān)測(cè)平均年齡為41.2～45.6歲。50項(xiàng)隊(duì)列研究中，僅有35項(xiàng)研究報(bào)道了篩查或監(jiān)測(cè)平均年齡為44.5～74.4歲。亞組分析結(jié)果提示，40～49歲、50～59歲、≥70歲各亞組中篩查或監(jiān)測(cè)組與非篩查或監(jiān)監(jiān)測(cè)組，乙肝人群的平均年齡為41.2～45.6歲，提示在我國(guó)41.2~(1)1年生存率：共有4項(xiàng)RCT研究和22項(xiàng)隊(duì)列研究比較了篩有3項(xiàng)報(bào)道了篩查或監(jiān)測(cè)平均年齡為41.2～45.6歲；22項(xiàng)隊(duì)列研究中，僅有16項(xiàng)報(bào)道了篩查或監(jiān)測(cè)平均年齡為47.0～71.3歲。亞組分析結(jié)果顯示，40～49歲、50～59歲、≥70歲各亞組中篩查或監(jiān)測(cè)組RCT研究(來(lái)自我國(guó))比較了接受篩查或監(jiān)測(cè)和非篩查或監(jiān)測(cè)的乙肝人群肝癌患者1年生存率，結(jié)果顯示，篩查或監(jiān)測(cè)組人群的1年生存率高于非篩查或監(jiān)測(cè)組，乙肝人群的平均年齡為41.2～44.5歲。2篇隊(duì)列研究(來(lái)自我國(guó))比較了接受篩查或監(jiān)測(cè)和非篩查或監(jiān)測(cè)的乙肝人群肝癌患者1年生存率，結(jié)果顯示，篩查或監(jiān)測(cè)組人群的1年生存率高于非篩查或監(jiān)測(cè)組,乙肝人群的平均年齡分別為47.0和59.5歲，(2)3年生存率：3項(xiàng)RCT研究和26項(xiàng)隊(duì)列研究比較了篩查或監(jiān)測(cè)和非篩查或監(jiān)測(cè)組肝癌患者3年生存率。3項(xiàng)RCT研究報(bào)道的篩查或監(jiān)測(cè)平均年齡為41.2～45.6歲。26項(xiàng)隊(duì)列研究中，僅有23項(xiàng)研究70歲年齡組中篩查或監(jiān)測(cè)組與非篩查或監(jiān)測(cè)組的3年生存率RR顯著低于其他年齡組。3篇RCT研究(來(lái)自我國(guó))比較了接受篩查或監(jiān)測(cè)和非篩查或監(jiān)測(cè)的乙肝人群肝癌患者3年生存率，結(jié)果顯示，篩查或監(jiān)測(cè)組人群的3年生存率高于非篩查或監(jiān)測(cè)為41.2～44.5歲，提示在我國(guó)對(duì)41.2～44.5歲的乙肝人群進(jìn)行肝癌(3)5年生存率：有3項(xiàng)RCT研究和12項(xiàng)隊(duì)列研究比較了篩查或監(jiān)測(cè)和非篩查或監(jiān)測(cè)組肝癌患者5年生存率。3項(xiàng)RCT研究報(bào)道的篩查或監(jiān)測(cè)平均年齡為41.2～45.6歲。12項(xiàng)隊(duì)列研究中，僅有9項(xiàng)40～49歲、50～59歲、≥70歲各亞組中篩查或監(jiān)測(cè)組與非篩查或監(jiān)測(cè)組人群的5年生存率的RR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3篇RCT研究(來(lái)自我國(guó))比較了接受篩查或監(jiān)測(cè)和非篩查或監(jiān)測(cè)乙肝人群肝癌患者5年生存率，結(jié)果顯示，篩查或監(jiān)測(cè)組人群的5年生存率高于非篩查或查或監(jiān)測(cè)組的中位生存時(shí)間,僅有24項(xiàng)隊(duì)列研究比較了接受篩查或監(jiān)測(cè)的4648例肝癌患者和未接受篩查或監(jiān)測(cè)的10593例肝癌患者的中位生存時(shí)間。24項(xiàng)隊(duì)列研究中，僅16項(xiàng)研究報(bào)道了篩查或監(jiān)測(cè)平均研究和4項(xiàng)隊(duì)列研究，其中僅有1項(xiàng)隊(duì)列研究對(duì)象來(lái)自美國(guó)，其他5為30～59歲，廣東省中山市的隊(duì)列研究對(duì)象為35～64歲，中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的2項(xiàng)隊(duì)列研究中有1項(xiàng)報(bào)告了年齡為45～69歲，來(lái)自美國(guó)的(五)篩查技術(shù)檢測(cè)(證據(jù)質(zhì)量：中；推薦強(qiáng)度：強(qiáng))薦每隔6個(gè)月進(jìn)行1次US或AFP檢查。US易受操作者技術(shù)、經(jīng)驗(yàn)會(huì)導(dǎo)致血清AFP的升高。因此，對(duì)于US發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)或(和)血清AFP塞酸二鈉對(duì)早期肝癌(單個(gè)結(jié)節(jié)長(zhǎng)徑<2.0cm)的檢出率要高于增強(qiáng)CT。CT與MRI結(jié)合核醫(yī)學(xué)檢測(cè)手段(主要指核素顯像檢查)可以提段包括：(1)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(positronemissiontomography/computedtomography,PET-CT):通過(guò)單次檢查全和肝硬化患者體內(nèi)的主要亞型為AFP-L1,妊娠期人群主要亞型為發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)(特別是長(zhǎng)徑<2.0cm)和不明原因AFP升高的人群，需進(jìn)行CT或MRI增強(qiáng)掃描篩查。其余證明有良好篩查價(jià)值的血清或US和AFP檢測(cè)聯(lián)合應(yīng)用對(duì)所有階段及早期HCC的靈敏度分別為97%和63%,其余新型標(biāo)志物及聯(lián)合方案有待進(jìn)一步檢驗(yàn)(證據(jù)質(zhì)量：高；推薦強(qiáng)度：高)庫(kù))、實(shí)驗(yàn)性研究、指南、系統(tǒng)綜述和薈萃分析的證據(jù)進(jìn)行分析，對(duì)或其突變標(biāo)記(TP53、DNA甲基化以及HBV基因組A1762T及(1)腹部US:腹部US是《美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National腹部US對(duì)于早期HCC(單個(gè)結(jié)節(jié)長(zhǎng)徑<5cm或2～3個(gè)結(jié)節(jié)且每個(gè)結(jié)節(jié)長(zhǎng)徑<3cm)的靈敏度在不同研究中差異較大，在28%～89%的HCC的整體靈敏度為84%,而對(duì)早期HCC的整體靈敏度僅為47%。行原發(fā)性肝癌的篩查，其靈敏度可從65.4%提高至100%。術(shù)的靈敏度為39%～65%,特異度為76%～94%。但是，血清AFP也直接與肝癌腫瘤體積相關(guān)。特別是臨床上有30%～40%的肝癌患者和>3cm的肝癌患者中，AFP的檢測(cè)靈敏度分別為25%和52%?？?5%,特異度為90%;CT和MRI對(duì)腫瘤長(zhǎng)徑<2cm的患者，其靈敏度約為48%,腫瘤長(zhǎng)徑≥2cm患者的可達(dá)到92%。MRI具有較強(qiáng)的美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)綜合分析8項(xiàng)臨床研究，結(jié)果顯示，在使用釓塞酸二鈉增強(qiáng)劑的情況下，MRI對(duì)各階段肝癌的整體篩查靈敏度為87%,特異度可達(dá)94%,且對(duì)長(zhǎng)徑<1cm的肝癌篩查能力優(yōu)于增強(qiáng)CT。(4)血清蛋白標(biāo)志物：DCP(PIVKA-Ⅱ)與傳統(tǒng)AFP檢測(cè)比較具有更高的靈敏度(分別為54%和42%)、特異度(分別為86%和83%)和陰性預(yù)測(cè)值(分別為80%和76%)。因此，DCP(PIVKA-Ⅱ)在根據(jù)我國(guó)多中心隊(duì)列研究數(shù)據(jù)，以37.5mAU/ml為界值時(shí)，DCP 度和特異度分別為91.78%和96.30%。磷脂酰基醇蛋白聚糖3 白，有研究顯示，GPC-3檢測(cè)肝癌的敏感度為36%～65%,特異度為65%～100%,尤其對(duì)小肝癌的檢測(cè)方面靈敏度優(yōu)于AFP。區(qū)和preS區(qū)典型的高危突變有BCP區(qū)A1762T及G1764A雙突變，其靈敏度和特異度分別為80.0%和71.6%;preS區(qū)的C3116T,其靈敏度和特異度分別為65.4%和74.4%。非編碼RNA,包括miRNA和如miR-130b、miR-150和miR-182的靈敏度和特異性均達(dá)80%以率。circ_104075肝癌檢測(cè)的靈敏度為96.0%,特異度為98.3%,也有可能作為HCC新的診斷生物標(biāo)志物。雖然新型標(biāo)志物在單一研究中2.聯(lián)合篩查技術(shù)的準(zhǔn)確性多種常規(guī)篩查技術(shù)聯(lián)合、常規(guī)篩查技術(shù)與新篩查指標(biāo)聯(lián)合以及常規(guī)篩查技術(shù)與特定病因的特異性篩查技術(shù)聯(lián)合是進(jìn)一步提高篩查準(zhǔn)確性和實(shí)現(xiàn)關(guān)口前移的有效策略。最基本的常規(guī)聯(lián)合篩查技術(shù)是腹部US聯(lián)合AFP檢測(cè)，不僅保留了簡(jiǎn)便易行的優(yōu)點(diǎn)，而且提高了靈敏度，是高達(dá)97%,對(duì)于早期HCC的靈敏度為63%,均優(yōu)于單獨(dú)使用腹部US。但是腹部US聯(lián)合AFP檢測(cè)特異度低于單獨(dú)使用腹部US,對(duì)于早期92%和84%。此外，新型標(biāo)志物可以聯(lián)合組成檢測(cè)標(biāo)簽，進(jìn)一步提高準(zhǔn)確性?；谛滦蜆?biāo)志物的聯(lián)合篩查的準(zhǔn)確性與傳統(tǒng)篩查技術(shù)比較，目前尚未具備太大的優(yōu)勢(shì)，如由7種miRNA(miR-122、miR-192、miR-21、miR-233、miR-26a、miR-27a和miR-801)組成的HCC篩查試劑，其靈敏度和特異度可分別達(dá)到68.6%和90.1%。部分基因組學(xué)研究顯示了一系列對(duì)惡性腫瘤發(fā)生有重要作用的體細(xì)胞變異或表觀遺傳修飾事件，但是其重復(fù)性較低。為克服這一局限，也可以采用多種標(biāo)志物聯(lián)合篩查的方法。一項(xiàng)納入3793例無(wú)癥狀HBV攜帶者的前瞻性隊(duì)列研究顯示，與腹部US和AFP常規(guī)篩查比較，聯(lián)合檢測(cè)外在331例驗(yàn)證隊(duì)列中，外周血液細(xì)胞游離DNA和蛋白標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)篩查早期HCC的靈敏度和特異度分別高達(dá)100%和94%。一項(xiàng)基于ctDNA分子標(biāo)簽以測(cè)序的手段進(jìn)行檢測(cè)，在訓(xùn)練隊(duì)列中的靈敏度和特異度分別為89.6%和78.9%,在驗(yàn)證隊(duì)列中的靈敏度和特異度分別為82.7%和76.4%。在同樣人群中，基于ctDNA分子標(biāo)簽以測(cè)序的手段檢測(cè)結(jié)果優(yōu)于AFP篩查(AFP篩查的靈敏度和特異度分別為44.8%和76.1%)。此外，通過(guò)進(jìn)一步整合篩查技術(shù)，使用臨床信息、傳統(tǒng)指標(biāo)以及新型標(biāo)志物組建篩查模型，同樣可顯著提高篩查準(zhǔn)確性，但是各篩查技術(shù)的準(zhǔn)確性與肝臟腫瘤大小、位置以及操作員的技術(shù)經(jīng)驗(yàn)等相關(guān)，目前針對(duì)肝癌篩查準(zhǔn)確性較好的單一篩查技術(shù)有腹部US,其靈敏度為80%～90%,特異度為85%～95%,也是2021美國(guó)《NCCN肝膽腫瘤臨床實(shí)踐指南(V2)版》和《原發(fā)性肝癌的分層篩查與監(jiān)測(cè)靈敏度和特異度分別可高達(dá)85%～95%和80%～95%,是眾多指南推薦的首選篩選技術(shù)，如《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》。各篩查技術(shù)雖然準(zhǔn)確性不一，但在面對(duì)不同人群時(shí)有著不同的選擇，在全人群中，US是一個(gè)準(zhǔn)確性好且經(jīng)濟(jì)可行的簡(jiǎn)便篩查技術(shù)；而在高危人群中，可以進(jìn)一步選擇特異度較高的CT和MRI或聯(lián)合篩查技術(shù)如AFP技術(shù)，其余新型標(biāo)志物以及新型聯(lián)合檢測(cè)方案仍有待進(jìn)一步大規(guī)模、3.肝癌篩查方案對(duì)死亡率的影響死亡率效果，該研究來(lái)自廣東省中山市，基線為35～64歲的17966人提供HBsAg檢測(cè)，陽(yáng)性者(2848人)每隔6個(gè)月進(jìn)行US和AFP隨訪約5輪共4年后未觀察到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的肝癌死亡率改變，干預(yù)組和非干預(yù)組患者的死亡率分別為44.9/10萬(wàn)和36.2/10般適齡人群的篩查(HBsAg檢測(cè))和進(jìn)一步對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群(HBsAg陽(yáng)性者)的連續(xù)監(jiān)測(cè)(每6個(gè)月1次的US和AFP檢測(cè)),屬于篩查問(wèn)題13目前關(guān)于肝癌篩查安全性的研究較少，有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)(證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強(qiáng)度：弱)系統(tǒng)梳理現(xiàn)有證據(jù)，目前僅有2項(xiàng)病例系列研究和1項(xiàng)RCT研究US篩查，隨訪2年或3年后，對(duì)篩查過(guò)程中因假陽(yáng)性或篩查結(jié)果不確的發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。對(duì)3項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示共納入2293例肝硬化患者，生理傷害發(fā)生率為21%(95%CI:8%～33%),各研異質(zhì)性顯著降低。美國(guó)的2個(gè)病例系列研究中，其亞組的生理傷害發(fā)生率為26%(95%CI:24%～29%,I2=0.0%),澳大利亞RCT研究中，生理傷害發(fā)生率為9%(95%CI:6%～11%)。提示不同國(guó)家可問(wèn)題14納入研究的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)，開(kāi)展系統(tǒng)評(píng)價(jià)，共納入了4項(xiàng)肝癌篩查技術(shù)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究，均為國(guó)內(nèi)研究。經(jīng)過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，最終納入4篇針對(duì)中國(guó)一般人群肝癌篩查技術(shù)的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。有2項(xiàng)采用US聯(lián)合AFP檢測(cè)進(jìn)行篩查的研究。1項(xiàng)2016年杭州市研究結(jié)果顯示，每篩出1例陽(yáng)性者成本為84078.55元，成本效用比為每獲得1個(gè)質(zhì)量調(diào)整壽命年花費(fèi)6347.95元。2012年金昌市研究顯示，每篩出1例可疑肝癌成本為30211.53元，每篩出1例肝癌癌前病變成本為43944.04元。有2項(xiàng)初篩評(píng)估出高危人群后再行US的研究。2012年中山市研究采用ELISA法檢測(cè)HBsAg作初篩，然后對(duì)陽(yáng)性人群進(jìn)一步檢測(cè)AFP及US,結(jié)果顯示，每篩查1例陽(yáng)性者成本為43824.99元；每檢出1例肝癌的成本為80345.81元。2016年我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)學(xué)者運(yùn)用馬爾可夫模型對(duì)肝癌高發(fā)區(qū)人群分別模擬兩階段篩查[利用生物標(biāo)志物HBsAg、抗HCV抗體、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)再對(duì)初篩后的高危人群進(jìn)行1年1次的US篩查]和全人群大規(guī)模1年1次的US篩查，結(jié)果顯示，與不篩查比較，兩種篩查技術(shù)每增加1個(gè)質(zhì)量調(diào)整壽命年的成本分別為49733美元和39825美元，兩種篩查技術(shù)的增量成本效果比均高于我國(guó)臺(tái)灣人均國(guó)民生產(chǎn)總值的2倍(33000美元);與兩階段篩查比較，大規(guī)模US篩查更具成本效果，尤其是初始篩查年齡為50歲，2年1次的方案。綜上，目前我國(guó)一般人群肝癌篩查的經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)很有限，還需要相關(guān)的衛(wèi)生技術(shù)經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)服務(wù)項(xiàng)目(農(nóng)村癌癥早診早治項(xiàng)目、淮河流市癌癥早診早治項(xiàng)目)均在特定地區(qū)和年齡段有針對(duì)一般風(fēng)險(xiǎn)人群的肝癌篩查方案推薦及實(shí)踐評(píng)價(jià)(表8)。篩查覆蓋率主要指肝癌篩查(若為串聯(lián)篩查方案，則指初篩)的人群覆蓋率，需明確接受初篩的人數(shù)及對(duì)應(yīng)年齡段人口數(shù)；上述3項(xiàng)國(guó)家級(jí)重大公共衛(wèi)生服務(wù)項(xiàng)目提供的組織性篩查在全國(guó)2019年35～74歲人群中的覆蓋率據(jù)估計(jì)約為0.09%;針對(duì)肝癌的個(gè)體機(jī)會(huì)性篩查和單位組織體檢等運(yùn)行形式暫無(wú)為37.5%～62.3%,系統(tǒng)文獻(xiàn)僅納入1篇影響因素報(bào)道。全國(guó)大樣本篩查人群及方案推薦啟動(dòng)時(shí)間(年)日(US;(2)US陰性、AFP陽(yáng)性：<200μg/L者每2個(gè)月復(fù)查1次，≥200μg/L者每個(gè)月復(fù)查1次LS陽(yáng)性：及時(shí)復(fù)查；(4)AFP和US均陽(yáng)(1)US和AFP復(fù)篩均陰性者：每6個(gè)月1次AFP聯(lián)合US;(2)US陰性、AFP陽(yáng)性：<200μg/L者每2個(gè)月復(fù)US陽(yáng)性：及時(shí)復(fù)查；(4)AFP和US均陽(yáng)性：(1)LS陰性、AFP陽(yáng)性：<200μ(六)監(jiān)測(cè)方案炎等)患者推薦監(jiān)測(cè)間隔為6個(gè)月的監(jiān)測(cè)間隔證據(jù)較少；其中慢性肝病(包括肝硬化、慢性肝炎等)患者評(píng)價(jià)監(jiān)測(cè)間隔有6個(gè)月、12個(gè)月及以上，其中以6個(gè)月多見(jiàn)；CT薦強(qiáng)度：弱)篇RCT研究和52篇隊(duì)列研究比較了監(jiān)測(cè)與非監(jiān)測(cè)的肝癌死亡率、肝癌患者1、3、5年生存率、中位生存時(shí)間、早期肝癌檢出率。目前的1、3、5年生存率高于非篩查組，但篩查組患者肝癌死亡率低于非篩不同監(jiān)測(cè)間隔的監(jiān)測(cè)效果，包括2篇RCT研究和6篇隊(duì)列研究，監(jiān)測(cè)措施均為US。RCT研究分別比較了3個(gè)月和6個(gè)月監(jiān)測(cè)間隔以及4個(gè)月和12個(gè)月的監(jiān)測(cè)間隔；6篇隊(duì)列研究中，5篇隊(duì)列研究比較了6個(gè)月和12個(gè)月監(jiān)測(cè)間隔的監(jiān)測(cè)效果，1篇隊(duì)列研究比較了≤12個(gè)月和>12個(gè)月監(jiān)測(cè)間隔的監(jiān)測(cè)效果。文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為2002—2020年，研究主要來(lái)自歐洲。按監(jiān)測(cè)人群分類(lèi),監(jiān)測(cè)人群為肝硬慢性肝病(包括肝硬化、慢性肝炎)占22.2%,慢性肝炎(各種原因引起的慢性肝炎患者)占11.1%。按Child-PughC級(jí)比例分類(lèi)，Child-PughC級(jí)比例<10%的文獻(xiàn)占44.4%,Child-PughC級(jí)比例≥10%的占22.2%。男性比例為35.9%～79.26%,平均年齡為37~68歲。(1)3個(gè)月監(jiān)測(cè)間隔和6個(gè)月監(jiān)測(cè)間隔：2011年發(fā)表的RCT研究比較了在法國(guó)肝硬化人群中進(jìn)行3個(gè)月1次的US監(jiān)測(cè)和6個(gè)月1次的US監(jiān)測(cè)的有效性。3個(gè)月組納入640例肝硬化患者，6個(gè)月組納入680例肝硬化患者，隨訪5年后，3個(gè)月組確診53例肝癌，6個(gè)月組確診70例肝癌,結(jié)果顯示,兩組之間的早期肝癌檢出率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，來(lái)自我國(guó)臺(tái)灣的1項(xiàng)RCT研究比較了4個(gè)月和12個(gè)月監(jiān)測(cè)間隔的效果，納入人群為40歲以上、血小板計(jì)數(shù)和357人，4年隨訪結(jié)果表明，4個(gè)月組和12個(gè)月組生存率(分別為61.5%和38.5%)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.399)。(2)6個(gè)月監(jiān)測(cè)間隔和12個(gè)月監(jiān)測(cè)間隔：共有5個(gè)回顧性隊(duì)列研究比較了6個(gè)月1次的US監(jiān)測(cè)(20210例肝癌患者)和12個(gè)月1次的US監(jiān)測(cè)(6123期肝癌檢出率顯著高于12個(gè)月組(RR=1.17,95%CI:1.08～1.26,I2=0),5年生存率也顯著高于12個(gè)月組(RR=1.39,95%CI:1.07~1.82,I2=63.8%),中位生存時(shí)間顯著長(zhǎng)于12個(gè)月組(MSR=1.30,95%CI:1.28～1.31,I2=0);6個(gè)月監(jiān)測(cè)間隔的監(jiān)測(cè)效果優(yōu)于12個(gè)間隔。來(lái)自我國(guó)的隊(duì)列研究比較了在慢性肝病患者中使用6個(gè)月1次的US監(jiān)測(cè)和12個(gè)月1次的US監(jiān)測(cè)早期肝癌檢出率，結(jié)果顯示，6個(gè)月間隔組的早期肝癌檢出率高于12個(gè)月間隔組。(3)≤12個(gè)月監(jiān)測(cè)間隔和>12個(gè)月監(jiān)測(cè)間隔：國(guó)外學(xué)者在2015年發(fā)表的1項(xiàng)隊(duì)列研究比較了在加拿大肝硬化人群中進(jìn)行≤12個(gè)月1次的US監(jiān)測(cè)(97例肝癌患者)和>12個(gè)月1次US監(jiān)測(cè)(38例肝癌患者)的有效性，文章中未提供監(jiān)測(cè)人數(shù)，結(jié)果顯示，≤12個(gè)月組早期肝癌比例高于>12僅有3篇RCT研究和2篇隊(duì)列研究對(duì)不同監(jiān)測(cè)措施的有效性和安行6個(gè)月1次US監(jiān)測(cè)和12個(gè)月1次CT監(jiān)測(cè)，兩組間肝癌死亡率和群進(jìn)行6個(gè)月1次US監(jiān)測(cè)和6個(gè)月1次MRI監(jiān)測(cè)，US監(jiān)測(cè)組的早 (contrast-enhancedUS,CEUS)和4個(gè)月1次B型US監(jiān)測(cè),CEUS6個(gè)月1次US和6個(gè)月1次US聯(lián)合12個(gè)月1次CT監(jiān)測(cè)，聯(lián)合US年份(年)時(shí)間(年)例數(shù)檢出率的RR(95%CI)3US(6個(gè)月1次)CT(12個(gè)月1次)Rhee等(3)Us(6個(gè)月1次)MRI(6個(gè)月1次)3日本1次)1次)Kim等[2]5隊(duì)列乙肝Us(6個(gè)月1次)8221052.15(1.56~隊(duì)列US(6個(gè)月1次)問(wèn)題17采用US或US聯(lián)合AFP檢測(cè)，以每6個(gè)月或6～12個(gè)月為間隔的肝強(qiáng)度：弱)共有4篇RCT研究和52篇隊(duì)列研究比較了肝癌監(jiān)測(cè)與非監(jiān)測(cè)的有效性結(jié)局，有效結(jié)局包括早期肝癌檢出率、肝癌患者1、3、5年生存率和中位生存時(shí)間、肝癌死亡率。其中4篇RCT研究和4篇隊(duì)列研究按Child-PughC級(jí)所占比例分類(lèi)，Child-PughC級(jí)比例<10%文獻(xiàn)的占14.3%,Child-PughC級(jí)比例≥10%的占10.9%,57.8%的文獻(xiàn)未提供肝功分級(jí)情況；監(jiān)測(cè)人群男性占比為25.5%～100%,平均年齡為41.2～80.2歲。共有4項(xiàng)RCT研究和37項(xiàng)隊(duì)列研究比較了監(jiān)測(cè)和非監(jiān)測(cè)組的早期早期肝癌檢出率高于非監(jiān)測(cè)組(RR=2.28,95%CI:2.08～2.49,研究(來(lái)自我國(guó))比較了接受監(jiān)測(cè)和非監(jiān)測(cè)的乙肝人群中早期肝癌檢(1)1年生存率：共有4項(xiàng)RCT研究和17項(xiàng)隊(duì)列研究比較了監(jiān)示，與非監(jiān)測(cè)組比較，監(jiān)測(cè)組肝癌患者1年生存率高于非監(jiān)測(cè)組示，監(jiān)測(cè)組肝癌患者1年生存率高于非監(jiān)測(cè)組(RR=2.01,95%CI:1.54～2.62,I2=0.0%)。2篇隊(duì)列研究(來(lái)自我國(guó))分別比較了乙肝1.52～2.31)監(jiān)測(cè)和非監(jiān)測(cè)的1年生存率，結(jié)果均顯示，監(jiān)測(cè)組患者(2)3年生存率：共有3項(xiàng)RCT研究和24項(xiàng)隊(duì)列研究比較了監(jiān)測(cè)和非監(jiān)測(cè)組肝癌患者3年生存率。3項(xiàng)RCT研究均來(lái)自我國(guó)，RCT監(jiān)測(cè)組(RR=1.58,95%CI:1.42～1.77,I2=71.4隊(duì)列研究均顯示，監(jiān)測(cè)組肝癌患者3年生存率高于非監(jiān)測(cè)組。有2篇隊(duì)列研究(來(lái)自我國(guó))分別比較了乙肝(RR=2.49,95%CI:1.60~3.90)、慢性肝炎(RR=1.73,95%CI:1.39～2.16)監(jiān)測(cè)和非監(jiān)測(cè)肝癌患者的3年生存率，結(jié)果均顯示，監(jiān)測(cè)組3年生存率高于非監(jiān)測(cè)(3)5年生存率：共有3項(xiàng)RCT研究和11項(xiàng)隊(duì)列研究比較了監(jiān)測(cè)和非監(jiān)測(cè)組的肝癌患者的5年生存率。3項(xiàng)RCT研究均來(lái)自我國(guó)，監(jiān)