2022歐洲動脈粥樣硬化學會(EAS)脂蛋白a 在動脈粥樣硬化性心血管疾病和主動脈瓣狹窄中的作用共同聲明

脂蛋白(a)在動脈粥樣硬化性心血管疾病和主動脈瓣狹窄中的作用歐洲動脈粥樣硬化學會（EAS）的共識聲明自2010年歐洲動脈粥樣硬化學會（EAS）的共識聲明以來，關(guān)于脂蛋白(a)[Lp(a)]在動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）和主動脈瓣狹窄（AVS）中作用的認識已經(jīng)不斷增加。與ASCVD因果關(guān)系方面的有力證據(jù)也促使了專門降低Lp(a)水平的新藥研發(fā)。新的遺傳機制和影像學的見解也暗示了AVS的治療潛力。

對比2010年EAS共識聲明，有什么新進展？?不同種族的Lp(a)濃度與心血管結(jié)果之間存在因果關(guān)系。?即使在低密度脂蛋白膽固醇水平較低時，這種因果關(guān)系仍然成立。?Lp(a)是主動脈瓣狹窄的一個新的危險因素。?證據(jù)并不支持Lp(a)作為靜脈血栓栓塞和溶栓受損的危險因素。?終身極低的Lp(a)濃度或與糖尿病風險相關(guān)。?成年人應(yīng)至少檢測一次Lp(a)水平。?在合并其他危險因素和絕對心血管疾病風險較高的情況下應(yīng)解釋高Lp(a)水平，并通過改善生活方式和危險因素管理來解決。?特異有效的Lp(a)降低治療正在處于II/III期臨床試驗。一是什么決定了血漿中Lp(a)的濃度？1.遺傳①Lp(a)濃度在<0.1mg/dL和>300mg/dL（<0.2-750nmol/L）之間，>90%主要由Lp(a)位點的遺傳變異決定。

②Kringle-IV（K-IV）重復(fù)多態(tài)性解釋了30-70%的濃度變異性。

③在已知的LPA變體中，單核苷酸多態(tài)性(SNPs)rs10455872和rs3798220被認為是小型apo(a)同種型的代表。鑒定的>500基因變異中，有一些對Lp(a)濃度有非常顯著的影響，其中兩個，剪接位點變異4733G>A和4925G>A（分別由38%和22%的人群攜帶）通過降低Lp(a)濃度(約14和30mg/dL），與較低的心血管風險相關(guān)。2.種族種族也影響Lp(a)的濃度，英國生物樣本庫數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，中國、白人、南亞和黑人個體的Lp(a)中位數(shù)依次增加（分別為16、19、31和75nmol/L）。3.性別在黑人和白人個體中，女性的Lp(a)濃度通常比男性高5-10%。在男性中，Lp(a)保持相對穩(wěn)定，而在女性中，其水平在更年期時趨于增加。共識要點：遺傳和種族對Lp(a)的影響?Lp(a)的濃度主要由遺傳學決定（>90%），高于其他任何脂蛋白。?K-IV重復(fù)多態(tài)性解釋了Lp(a)濃度的大部分變異性。?幾種頻繁和罕見的單核苷酸多態(tài)性（SNP）改變了異構(gòu)體大小與Lp(a)濃度呈反向相關(guān)性。?Lp(a)濃度因種族而異，中國人、白種人、南亞人和黑人的Lp(a)濃度依次遞增。4.非遺傳因素的影響

雖然特征不太明確，但非遺傳因素也可能調(diào)節(jié)Lp(a)的濃度。二來自Lp(a)流行病學的新見解

1.一級預(yù)防在一級預(yù)防中，Lp(a)升高與幾種ASCVD預(yù)后、AVS、心血管和全因死亡率相關(guān)。Lp(a)水平高于第75百分位增加了AVS和心肌梗死的風險，而較高的水平（>第90百分位）與心力衰竭的風險增加相關(guān)。心血管疾病死亡和缺血性卒中的風險僅在非常高的水平上增加（>第95百分位）。

2.二級預(yù)防

在二級預(yù)防患者中，Lp(a)升高與主要不良心血管事件（MACE）的風險增加相關(guān)，盡管各研究之間存在一定的異質(zhì)性。

共識要點：Lp(a)和臨床結(jié)果?觀察性和遺傳學證據(jù)表明，無論是男性還是女性，高Lp(a)水平均與ASCVD、AVS、心血管疾病和全因死亡相關(guān)，且在不同種族中均如此。?Lp(a)濃度與這些結(jié)果之間的相關(guān)性持續(xù)存在；即使在LDL-C濃度極低時，Lp(a)的升高也是一個危險因素。?在Lp(a)水平較高時，缺血性卒中和心衰風險的增加，高于心肌梗死和AVS風險的增加。?在兒童中，Lp(a)>30

mg/dL（>75nmol/L）與缺血性卒中（復(fù)發(fā)）的風險增加相關(guān)。?Lp(a)不是靜脈血栓栓塞的危險因素。3.Lp(a)濃度和糖尿病過去十年的多項研究表明，極低的Lp(a)水平與2型糖尿病發(fā)生的風險增加有關(guān)。Lp(a)的最低五分位數(shù)（閾值<3-5mg/dL）比最高五分位數(shù)（閾值>27-55mg/dL）增加約38%的糖尿病風險。中國的一項大型橫斷面研究也顯示，低Lp(a)與糖尿病前期、胰島素抵抗和高胰島素血癥的風險增加相關(guān)。這種關(guān)聯(lián)背后的機制不確定，也不能用已確定的危險因素或已知的糖尿病變異來解釋。目前還不清楚這種風險是否與Lp(a)濃度或其他因素有關(guān)。三Lp(a)致病性的機制是什么？氧化磷脂（OxPLs），已被認為是Lp(a)的促炎和促鈣化作用的主要參與者。對暴露于高Lp(a)水平的內(nèi)皮細胞中調(diào)節(jié)糖酵解過程的關(guān)鍵基因的鑒定表明，糖酵解是Lp(a)誘導(dǎo)炎癥的驅(qū)動因素。研究還表明，Lp(a)顆粒中的OxPL成分促進了化學引誘劑和細胞因子的分泌、粘附分子的上調(diào)和單核細胞的跨內(nèi)皮遷移。在Lp(a)升高的患者中，免疫細胞顯示出向動脈粥樣硬化斑塊的遷移增加。OxPLs還能誘導(dǎo)瓣膜間質(zhì)細胞中調(diào)節(jié)成骨細胞過程的關(guān)鍵基因的表達。

共識要點：提出了Lp(a)在ASCVD和AVS中的致病性機制?Lp(a)具有促炎和促動脈粥樣硬化的特性，這可能與Lp(a)攜帶的OxPLs部分有關(guān)。?Lp(a)在體內(nèi)促血栓形成和抗纖溶活性中的潛在作用仍未得到證實。?在血管和瓣膜細胞中，高Lp(a)水平可誘發(fā)炎癥、誘導(dǎo)鈣化基因表達，并與AVS的發(fā)生和進展增加相關(guān)。四如何將Lp(a)相關(guān)的動脈粥樣硬化性心血管疾病風險納入風險評估？專家小組對Lp(a)篩查的共識建議?在成人中，應(yīng)至少檢測一次Lp(a)水平，來識別心血管風險高危人群。?有以下情況的青年，也應(yīng)進行Lp(a)篩查：①早發(fā)缺血性卒中；②早發(fā)ASCVD家族史；③高Lp(a)水平但無其他可識別危險因素。?在FH、極高Lp(a)家族史以及ASCVD的個人或家族史的情況下，建議進行級聯(lián)篩查。

五與Lp(a)相關(guān)的檢測問題基因檢測有什么作用嗎？Lp(a)濃度的測量足以進行Lp(a)相關(guān)的風險評估，而不需要基因分型、多基因風險評分或表達apo(a)亞型大小的檢測。關(guān)于Lp(a)的檢測共識小組建議?實驗室應(yīng)使用對apo(a)亞型不敏感且可追溯官方參考資料的Lp(a)檢測方法。?如果摩爾單位可用，Lp(a)的測量應(yīng)以摩爾為單位。如果沒有，應(yīng)使用經(jīng)校準分析的單位進行報告。?臨床指南應(yīng)考慮使用具有灰區(qū)的風險閾值（如30–50mg/dL或75–125nmol/L），而非絕對值來評估CVD風險（確定：≥50mg/dL，125nmol/L；排除：<30mg/dL；75nmol/L）。六臨床指導(dǎo)：如何處理高Lp(a)的患者？在缺乏特異性降低Lp(a)的藥物的情況下，該小組建議對Lp(a)水平升高的患者進行早期、強化管理其他危險因素。新興療法新的反義和小干擾RNA（siRNA）處理，靶向肝細胞降低Lp(a)濃度中apo(a)的產(chǎn)生。Lp(a)應(yīng)該降低多少才能獲益？部分孟德爾隨機化研究結(jié)果表明，在“短期”（<5年）臨床試驗中，需要大幅絕對降低Lp(a)濃度（>50-100mg/dL），才可能能在臨床意義上降低ASCVD事件的風險。管理高Lp(a)水平的建議?在缺乏特定的降低Lp(a)治療的情況下，建議對L