鹽酸左氧氟沙星生產(chǎn)工藝

19541956195920002021鹽酸左氧氟沙星生產(chǎn)工藝汪忠華精選ppt目錄概述合成路線評(píng)價(jià)工藝改進(jìn)研究精選ppt1概述左氧氟沙星〔Levofloxacin〕(S)-1精選ppt[化學(xué)名](S)-(-)9-氟-2,3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)7-氧代-7H吡啶并-[1,2,3-de]-[1,4]苯并嗪-6-羧酸

(S)-(-)-9-Fluoro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylicacid[分子式]C18H20FN3O4

[CAS號(hào)]100986-85-4[研制和開發(fā)單位]由日本第一制藥株式會(huì)社于1985年開發(fā)上市的廣譜合成抗菌藥[用途類別]

用于治療細(xì)菌引起的多種感染精選ppt作用機(jī)理：通過(guò)抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)〔細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶II〕的活性，阻礙細(xì)菌DNA的復(fù)制而到達(dá)抗菌作用具有廣譜抗菌作用，抗菌作用強(qiáng)，對(duì)多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌，如大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬和流感嗜血桿菌、嗜肺軍團(tuán)菌、淋病奈瑟菌等革蘭陰性菌有較強(qiáng)的抗菌活性。對(duì)金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌等革蘭陽(yáng)性菌和肺炎支原體、肺炎衣原體也有抗菌作用，但對(duì)厭氧菌和腸球菌的作用較差。精選ppt左氧氟沙星的研發(fā)歷程：1982年，由德國(guó)Hoechst公司和日本第一制藥株式會(huì)社共同開發(fā)。1985年，德國(guó)首次上市。1993年，進(jìn)入我國(guó)臨床，商品名“泰利必妥〞。1994年，日本第一制藥株式會(huì)社推出左氧氟沙星。1995年，通過(guò)FDA批準(zhǔn)，在美國(guó)上市。1997年，我國(guó)成功研制其原料藥。氧氟沙星：左氧氟沙星：精選ppt抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、給藥方便；臨床適應(yīng)癥較廣，可治療五官科疾病，也可治療包括慢性肺結(jié)核在內(nèi)的社區(qū)感染性疾病；與常用抗菌藥無(wú)交叉耐藥性，價(jià)格比療效相當(dāng)?shù)目股氐?。左氧氟沙星的?yōu)勢(shì)：精選ppt自1999年，左氧氟沙星成為暢銷藥占領(lǐng)國(guó)內(nèi)醫(yī)院市場(chǎng)。至2003年，成為抗感染藥物排行榜首位，年增長(zhǎng)率70-80％。雖然左氧氟沙星上市近20年，且面臨多只第四代喹諾酮類新藥〔如加替沙星、莫西沙星、吉米沙星〕的挑戰(zhàn)，但迄今為止仍屹立于國(guó)際市場(chǎng)不倒。左氧氟沙星制劑均已占喹諾酮類藥物臨床用藥量的“半壁江山〞。左氧氟沙星的市場(chǎng)狀況：精選ppt2.1拆分法2.2不對(duì)稱復(fù)原法2.3手性池法2

合成路線評(píng)價(jià)精選ppt2.1拆分法2.1.1氧氟沙星拆分氧氟沙星左氧氟沙星1(S)-1精選ppt2.1.2中間體拆分〔1〕23456(S)-6精選ppt(S)-6(S)-178精選ppt2.1.3中間體拆分〔2〕239(S)-6(S)-9(S)-10精選ppt2.2不對(duì)稱復(fù)原法3411121314(S)-6(S)-1RouteI精選ppt(S)-14(S)-15(S)-16(R)-16(R)-17(S)-6RouteII精選ppt2.3手性池法2.3.1(S)-2-氨基丙醇1819202122Route

I精選ppt2223242526(S)-1精選pptRoute

II19272325精選ppt2.3.2(R)-1,2-丙二醇2(S)-628293031(S)-1精選ppt3工藝改進(jìn)研究精選ppt逆合成分析：AAABDABDBBCCCCAB環(huán)構(gòu)建策略B+A環(huán)構(gòu)建策略精選ppt193227232526(S)-1(S)-1.HCl精選pptStep1192732于三頸瓶中投入甲苯250mL、3-二甲胺基丙烯酸乙酯32〔50g,0.35mol〕、三乙胺〔40g,0.40mol〕，在室溫下，滴加新制備的2,3,4,5-四氟苯乙酰氯19〔75g,0.354mol〕與甲苯80mL的混合液。滴加完畢，繼續(xù)攪拌10分鐘，再升溫至90－95℃反響2小時(shí)。反響完畢，降溫至30℃，得到27的甲苯溶液，備用。精選pptStep22723于上述27的甲苯溶液中，參加(S)-氨基丙醇〔26.5g,0.353mol〕，于80-85℃下反響2小時(shí)后降溫至30℃，緩慢參加濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至6，分層，有機(jī)層水洗，無(wú)水硫酸鈉枯燥，旋除溶劑得23的粗品，備用。精選pptStep32325反響瓶中參加DMF170mL、KF27g，加熱回流。在2小時(shí)內(nèi)滴加23的DMF溶液60mL。滴加完畢，繼續(xù)回流2小時(shí)。反響結(jié)束，減壓回收DMF。剩余物中參加水120mL，攪拌15分鐘。過(guò)濾得類白色粉末即為產(chǎn)物25，以酰氯19計(jì)算，收率82-83%。精選ppt反響機(jī)理：芳環(huán)親核取代反響常用的堿有：碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、金屬鈉、氟化鉀、氫化鈉、DBU等。精選pptStep4在攪拌條件下，三口燒瓶中依次參加左氧氟環(huán)和酯25〔50g,0.162mol〕、冰乙酸150g、硫酸〔10g,0.1mol〕、水120mL，加熱回流4小時(shí)。反響結(jié)束，冷卻至室溫，過(guò)濾、濾餅用水洗滌，再用甲醇80mL洗滌至類白色，于90-110℃烘干，得白色結(jié)晶粉末即為左氧氟酸26，收率96％。2526精選ppt反響機(jī)理：酸性水解。假設(shè)堿性條件下會(huì)發(fā)生芳環(huán)親核取代反響，從而得到脫氟的副產(chǎn)物。精選pptStep526(S)-1依次將左氧氟酸26〔20g,0.071mol〕、DMSO50mL、三乙胺〔7.2g,0.07mol〕、N-甲基哌嗪〔10g,0.100mol〕投入三頸瓶中，升溫至80℃反響5小時(shí)。反響結(jié)束，減壓回收溶劑，冷卻至室溫，參加氯仿150mL溶解剩余物，再加水80mL，并調(diào)節(jié)pH至中性。靜止分層，水相用氯仿萃取三次，合并有機(jī)相，枯燥、濃縮，剩余物經(jīng)活性碳脫色、用95％乙醇重結(jié)晶2遍，得淡黃色結(jié)晶粉末即為左氧氟沙星(S)-1，收率85-88%。精選pptStep6依次將左