雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)

藥物(雜質(zhì))質(zhì)控方法與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

研究培訓(xùn)匯報(bào)

2021.03.20－24整理ppt本次培訓(xùn)的主要內(nèi)容一化學(xué)藥物雜質(zhì)研究與標(biāo)準(zhǔn)制定方面〔重點(diǎn)〕二中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定與分析方法驗(yàn)證方面三

藥物平安性評(píng)價(jià)與GLP管理方面四國(guó)內(nèi)外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)展方面五輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方面六質(zhì)譜技術(shù)應(yīng)用方面整理ppt一、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究與標(biāo)準(zhǔn)制定三個(gè)相關(guān)的指導(dǎo)原那么(廣州藥檢所楊仲元)雜質(zhì)控制與測(cè)定方法(中檢所化藥張啟明)雜質(zhì)研究根本思路(醫(yī)藥生物技術(shù)研究所李眉)抗生素雜質(zhì)控制(中檢所抗生素胡昌勤)

整理ppt二、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的假設(shè)干思路中檢所中藥室林瑞超強(qiáng)調(diào)中藥質(zhì)量控制理念2、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定與分析方法驗(yàn)證藥典委王旭鑒別溶殘含量測(cè)定限度〔轉(zhuǎn)移率〕分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原那么〔一部藥典附錄〕加樣回收方法范圍整理ppt三、平安性評(píng)價(jià)1、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與平安性評(píng)價(jià)天津藥檢所唐元泰各種雜質(zhì)對(duì)人體的危害質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制的限度2、新藥申報(bào)平安性研究方面資料的要求中檢所王秀文GLP試驗(yàn)的范圍毒理研究關(guān)于推進(jìn)實(shí)施[藥物非臨床研究質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)]的通知未在國(guó)內(nèi)上市的化學(xué)原料藥及制劑、生物制品未在國(guó)內(nèi)上市的中藥有效成分、有效部位及制劑中藥注射劑的新藥2007.1.1起必須在經(jīng)過(guò)GLP認(rèn)證的試驗(yàn)室進(jìn)行整理ppt四、國(guó)內(nèi)外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)展藥典委王平理念性科學(xué)開(kāi)展觀標(biāo)準(zhǔn)提高行動(dòng)方案2021年藥典制定統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)時(shí)就高不就低淘汰落后的標(biāo)準(zhǔn)與工藝積極采用國(guó)外藥品標(biāo)準(zhǔn)的先進(jìn)方法探索以企業(yè)為主體承擔(dān)藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂工作的機(jī)制整理ppt五、輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢所輔料室孫會(huì)敏藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的制定原那么起草標(biāo)準(zhǔn)的研究思路輔料中的雜質(zhì)控制六、質(zhì)譜技術(shù)應(yīng)用美國(guó)AB公司〔美國(guó)應(yīng)用生物系統(tǒng)公司〕質(zhì)譜的工作原理LC-MS在藥品雜質(zhì)和降解產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)和分析中應(yīng)用配套軟件系統(tǒng)的認(rèn)證整理ppt歸納總結(jié)一、雜質(zhì)的定義與分類(lèi)二、國(guó)內(nèi)外雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求三、雜質(zhì)研究的根本思路與方法四、雜質(zhì)控制標(biāo)準(zhǔn)〔限度〕制定原那么五、分析方法驗(yàn)證六、穩(wěn)定性試驗(yàn)研究整理ppt一、定義與分類(lèi)ICH：藥物中存在的，化學(xué)結(jié)構(gòu)與該藥物不一致的任何成分

中國(guó)藥典：附錄〔雜質(zhì)分析指導(dǎo)原那么〕任何影響藥品純度的物質(zhì)。凡例對(duì)于規(guī)定中的各種雜質(zhì)檢查項(xiàng)，系指在按既定工藝進(jìn)行生產(chǎn)和正常貯藏過(guò)程中可能含有或產(chǎn)生并需要控制的雜質(zhì)。整理ppt1、無(wú)機(jī)雜質(zhì)2、有機(jī)雜質(zhì)〔特定雜質(zhì)、非特定雜質(zhì)〕3、揮發(fā)性雜質(zhì)〔殘留溶劑、其他揮發(fā)性雜質(zhì)〕特定雜質(zhì)：指在標(biāo)準(zhǔn)中分別規(guī)定了明確的限度，并單獨(dú)進(jìn)行控制的雜質(zhì)。包括結(jié)構(gòu)的和結(jié)構(gòu)未知的對(duì)于結(jié)構(gòu)未知的雜質(zhì)，在標(biāo)準(zhǔn)中一般用代號(hào)〔如##雜質(zhì)A〕，并用相對(duì)保存時(shí)間〔如相對(duì)保存時(shí)間0.8〕來(lái)加以區(qū)分。分類(lèi)整理ppt非特定雜質(zhì)指在標(biāo)準(zhǔn)中未單獨(dú)列出，而僅用一個(gè)通用的限度進(jìn)行控制的一系列雜質(zhì)。整理ppt二、國(guó)內(nèi)外雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求ICH：人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)〔1990年美國(guó)、歐盟和日本三方組成〕Q3A新原料藥的雜質(zhì)研究指導(dǎo)原那么Q3B新制劑的雜質(zhì)研究指導(dǎo)原那么Q3C殘留溶劑的研究指導(dǎo)原那么整理ppt原料藥雜質(zhì)限度

最大日劑量報(bào)告限度鑒定限度質(zhì)控限度≤2g0.05%0.1%或1mg（取最小值）0.15%或1mg（取最小值）＞2g0.03%0.05%0.05%整理ppt報(bào)告限度最大日劑量≤1g＞1g限度0.10%0.05%鑒定限度最大日劑量＜1mg1mg-10mg10mg-2g＞2g限度1.0%或5ug0.5%或20ug0.2%或2mg0.10%質(zhì)控限度最大日劑量＜10mg10mg-100mg100mg-2g＞2g限度1.0%或50ug0.5%或200ug0.2%或3mg0.15%制劑雜質(zhì)限度整理ppt三個(gè)限度的含義報(bào)告限度：超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)在檢測(cè)報(bào)告中報(bào)告，并報(bào)告具體的檢測(cè)數(shù)據(jù)。鑒定限度：超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)進(jìn)行定性分析，確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)。質(zhì)控限度：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般允許的雜質(zhì)限度，如制訂的限度高于此限度，那么應(yīng)有充分依據(jù)。整理ppt

ICH規(guī)定

在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中任一非特定雜質(zhì)的限度不得過(guò)鑒定限度；

在制劑中可僅控制降解雜質(zhì)，在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中任一非特定雜質(zhì)的限度不得過(guò)鑒定限度。

整理ppt整理ppt1、滿足以下一點(diǎn)或幾點(diǎn)要求那么可認(rèn)為是某雜質(zhì)得到了合理控制：----當(dāng)實(shí)測(cè)水平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有超過(guò)FDA已批準(zhǔn)同類(lèi)藥品的雜質(zhì)水平；----當(dāng)雜質(zhì)本身就是原料藥的主要代謝產(chǎn)物；----當(dāng)實(shí)測(cè)水平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)得到科學(xué)文獻(xiàn)的充分論證；----當(dāng)實(shí)測(cè)水平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)未超過(guò)體內(nèi)遺傳毒性研究的雜質(zhì)水平。FDA

仿制藥申請(qǐng)：原料藥雜質(zhì)控制指導(dǎo)原那么整理ppt2、藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)可接受限定不應(yīng)高于質(zhì)控水平〔假設(shè)USP對(duì)某雜質(zhì)有規(guī)定限度，那么不能超過(guò)藥典限度〕。降解雜質(zhì)實(shí)測(cè)水平超過(guò)藥典限度，需證實(shí)其合理性。假設(shè)某特定降解雜質(zhì)的可接受限度未納入U(xiǎn)SP，應(yīng)與已批準(zhǔn)制劑進(jìn)行比照確認(rèn)，保持該雜質(zhì)可接受限度與上市制劑實(shí)測(cè)水平一致。在其他一些情況下〔如已有資料證明該雜質(zhì)毒性較大〕，降解雜質(zhì)可接受限度需要低于控制限度。非特定雜質(zhì)可接受限度可參考ICHQ3B中控制限度。整理ppt制定原料藥的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)名稱(chēng)來(lái)源試樣檢測(cè)有效末期RLD實(shí)測(cè)擬定標(biāo)準(zhǔn)合理性證實(shí)雜質(zhì)A降解產(chǎn)物（水解）0.20%1.1%0.5%代謝產(chǎn)物雜質(zhì)B工藝雜質(zhì)0.10%0.01%0.15%ICH質(zhì)控限度雜質(zhì)C工藝雜質(zhì)0.09%0.07%0.15%ICH質(zhì)控限度雜質(zhì)D工藝雜質(zhì)0.11%0.02%0.15%ICH質(zhì)控限度雜質(zhì)E降解產(chǎn)物（氧化）0.30%1.0%1.0%基于RLD調(diào)節(jié)雜質(zhì)F（RRT2.55）工藝雜質(zhì)0.30%0.50%0.5%基于RLD調(diào)節(jié)任一未知雜質(zhì)＜0.07%＜0.05%0.10%ICH鑒定限度總雜質(zhì)1.4%3.5%2.0%低于RLD實(shí)測(cè)值整理ppt制訂仿制劑的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)名稱(chēng)來(lái)源原料藥實(shí)測(cè)值USP標(biāo)準(zhǔn)擬定標(biāo)準(zhǔn)合理性證實(shí)雜質(zhì)1工藝雜質(zhì)0.05%未載明0.15%ICH質(zhì)控限度雜質(zhì)2工藝降解（光）0.05%0.25%0.25%USP標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)3工藝降解（氧化）0.10%0.25%0.25%USP標(biāo)準(zhǔn)任一未知雜質(zhì)0.05%0.1%0.10%ICH鑒定限度總雜質(zhì)0.30%0.75%0.75%USP標(biāo)準(zhǔn)整理ppt國(guó)內(nèi)化藥雜質(zhì)研究指導(dǎo)原那么1、新原料藥和新制劑----應(yīng)按ICH的Q3A和Q3B進(jìn)行研究，對(duì)于表觀含量在0.1%及以上的雜質(zhì)，以及表觀含量在0.1%以下的具有強(qiáng)烈生物作用的雜質(zhì)或毒性雜質(zhì)，應(yīng)予以定性或確證其結(jié)構(gòu)，對(duì)于穩(wěn)定性試驗(yàn)中出現(xiàn)的降解產(chǎn)物，也應(yīng)按此規(guī)定進(jìn)行研究。整理ppt

----質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)檢查工程應(yīng)包括經(jīng)研究和穩(wěn)定性考察檢出的，并在批量生產(chǎn)中出現(xiàn)的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，并包括相應(yīng)的限度。除降解產(chǎn)物和毒性雜質(zhì)外，在原料中已控制的雜質(zhì)，在制劑中可不再控制。無(wú)機(jī)雜質(zhì)，根據(jù)生產(chǎn)工藝情況確定檢查工程，對(duì)于毒性的無(wú)機(jī)雜質(zhì)，應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定檢查項(xiàng)。整理ppt2、仿制產(chǎn)品

在仿制藥品的研制和生產(chǎn)中，如發(fā)現(xiàn)其雜質(zhì)模式與其原始開(kāi)發(fā)藥品的不同，或與已有法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定不同，應(yīng)按上述方法進(jìn)行研究，申報(bào)新的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或?qū)υ|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂，并報(bào)有關(guān)藥監(jiān)部門(mén)審批。整理ppt幾個(gè)關(guān)注點(diǎn)1、共存的異構(gòu)體和抗生素多組分一般不作為雜質(zhì)檢查工程，作為共存物質(zhì)，必要時(shí)，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定其比例，以保證生產(chǎn)用的原料藥與申報(bào)注冊(cè)時(shí)的一致性。但當(dāng)共存物質(zhì)為毒性雜質(zhì)時(shí)，該物質(zhì)就不再認(rèn)為是共存物質(zhì)。整理ppt2、單一對(duì)映體藥物，其可能共存的其他對(duì)映體，應(yīng)作為雜質(zhì)檢查。消旋體藥物，當(dāng)已有其單一對(duì)映體藥物的法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)在該消旋體藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)旋光度檢查項(xiàng)。整理ppt3、新藥研究中的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，或仿制藥研制中發(fā)現(xiàn)的新雜質(zhì)和新降解產(chǎn)物，應(yīng)進(jìn)行別離純化制備，以供進(jìn)行平安性和質(zhì)量研究。對(duì)于確實(shí)無(wú)法獲得的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，應(yīng)在申報(bào)資料和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明中寫(xiě)明理由。整理ppt4、在創(chuàng)新藥的研究過(guò)程中，已通過(guò)一系列的藥理毒理研究及臨床研究來(lái)證實(shí)該藥品的平安性，而研究所用的樣品本身會(huì)包含一定種類(lèi)和數(shù)量的雜質(zhì)，如果在這些研究中并未明顯反映出與雜質(zhì)有關(guān)的毒副作用，即使有些雜質(zhì)的含量超出了附件1、附件2的質(zhì)控限度，仍可認(rèn)為該雜質(zhì)的含量已通過(guò)了平安性的驗(yàn)證。整理ppt5、在此前提下，如果該雜質(zhì)的含量同時(shí)也在正常的制備工藝所允許的限度范圍內(nèi)，那么根據(jù)試驗(yàn)樣品中雜質(zhì)的含量所確定的限度可認(rèn)為是合理的。但由于動(dòng)物與人體反響的差異以及臨床病例數(shù)的限制，其申請(qǐng)上市時(shí)的平安性數(shù)據(jù)仍很有限，故新產(chǎn)品在上市后應(yīng)監(jiān)測(cè)不良反響，并對(duì)新增加不良反響的原因進(jìn)行分析，如與雜質(zhì)相關(guān)，應(yīng)降低雜質(zhì)含量，制訂合理的限度。整理ppt6、如某雜質(zhì)也是該藥物在動(dòng)物或人體中的主要代謝產(chǎn)物，那么對(duì)該雜質(zhì)可不考慮其平安性，但仍需制訂合理的限度。整理ppt三、雜質(zhì)研究的思路與方法根本方法無(wú)機(jī)雜質(zhì)研究：ICP-MS〔電感耦合等離子體質(zhì)譜，陽(yáng)離子〕；離子色譜〔陰離子〕。揮發(fā)性雜質(zhì)：HS-GC〔溶殘〕，GC-MS〔其他揮發(fā)性雜質(zhì)〕有機(jī)雜質(zhì)：HPLC、HPTLC、HPCE、LC-MS整理ppt溶劑殘留的研究與控制一類(lèi)：5種，禁止使用二類(lèi)：27種，限制使用，氯仿60PPM、甲醇3000PPM三類(lèi)：27種，GMP要求限制使用，乙醇、乙醚等，限量0.5%四類(lèi)：10種，無(wú)足夠毒理數(shù)據(jù)，異丙醚、石油醚等整理ppt雜質(zhì)分析指導(dǎo)原那么規(guī)定：殘留溶劑，應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝所用的溶劑及其殘留情況，確定檢查工程。對(duì)殘留的毒性溶劑，應(yīng)規(guī)定其檢查工程。申報(bào)要求：在原料藥的申報(bào)中，假設(shè)無(wú)溶殘研究，一律退審；在制劑過(guò)程中使用了有機(jī)溶劑，也應(yīng)按規(guī)定進(jìn)行溶殘研究。目前存在情況：申報(bào)單位隱瞞生產(chǎn)工藝所用溶劑，中檢所在復(fù)核標(biāo)準(zhǔn)時(shí)發(fā)現(xiàn)色譜圖中有其他雜峰，那么按照殘留溶劑測(cè)定法規(guī)定，同時(shí)采用極性柱與非極性柱進(jìn)行定性鑒定，必要時(shí)采用GC-MS確證，然后在進(jìn)行定量測(cè)定。建議：申報(bào)單位也采用此方法進(jìn)行溶殘研究。整理ppt有機(jī)雜質(zhì)的研究思路與方法雜質(zhì)譜分析〔概念〕：包括藥物中所有雜質(zhì)的種類(lèi)、含量、來(lái)源及結(jié)構(gòu)等信息。藥學(xué)研究過(guò)程：預(yù)測(cè)、別離、鑒定、分析方法的建立、數(shù)據(jù)積累、制訂限度。平安性研究：采用雜質(zhì)純品進(jìn)行毒理學(xué)研究；或?qū)Χ纠韺W(xué)和臨床用樣品中雜質(zhì)毒性的評(píng)估，為最終產(chǎn)品中雜質(zhì)限度確實(shí)定提供平安性依據(jù)。整理ppt斑馬魚(yú)毒性快速評(píng)價(jià)平臺(tái)利用顯微注射的方法，對(duì)雜質(zhì)的胚胎毒性、神經(jīng)毒性、心臟毒性等進(jìn)行評(píng)價(jià)優(yōu)點(diǎn)：僅需微量〔ug級(jí)〕的純品可用于試驗(yàn)無(wú)需知道雜質(zhì)結(jié)構(gòu)實(shí)驗(yàn)周期短〔3、4天1個(gè)周期〕整理ppt特定的降解反響產(chǎn)生雜質(zhì)制備HPLC別離雜質(zhì)斑馬魚(yú)平臺(tái)進(jìn)行毒性評(píng)價(jià)雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)分析顯微注射微量雜質(zhì)到斑馬魚(yú)胚胎觀察胚胎的發(fā)育過(guò)程選擇特定的靶基因通過(guò)分子生物學(xué)方法觀察其變化結(jié)合形態(tài)觀察對(duì)毒性結(jié)果進(jìn)行判斷整理ppt預(yù)測(cè)：1、分析起始原料中可能存在的雜質(zhì)2、分析合成過(guò)程中副反響引入的雜質(zhì)3、分析合成過(guò)程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物通過(guò)強(qiáng)制降解試驗(yàn)，分析潛在的降解產(chǎn)物，考察藥品在酸、堿、高溫、光照、氧化等因素影響下的降解產(chǎn)物。整理ppt整理ppt整理ppt制劑中雜質(zhì)來(lái)源的分析原料藥引入的雜質(zhì)降解產(chǎn)物〔制劑雜質(zhì)研究的重點(diǎn)〕制劑制備過(guò)程產(chǎn)生的雜質(zhì)貯藏期間的降解產(chǎn)物原料藥與輔料相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì)復(fù)方制劑各組分相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì)整理ppt整理ppt整理ppt別離與鑒定色譜別離技術(shù)TLC、GC、HPLC、UPLC鑒定結(jié)構(gòu)LC-MS技術(shù)根據(jù)雜質(zhì)來(lái)源、產(chǎn)生條件，結(jié)合母核的質(zhì)譜裂解規(guī)律推斷雜質(zhì)的可能結(jié)構(gòu)。1、鑒定未知同系物：紫外光譜圖得到有關(guān)母核結(jié)構(gòu)的信息一級(jí)質(zhì)譜得到分子量二級(jí)質(zhì)譜得到碎片峰信息，推斷出有關(guān)取代基的情況利用色譜保存行為來(lái)驗(yàn)證推測(cè)結(jié)果是否正確整理ppt2、鑒定未知降解雜質(zhì)結(jié)構(gòu)對(duì)于反響機(jī)理的降解雜質(zhì)：根據(jù)反響原理設(shè)計(jì)加速實(shí)驗(yàn)一級(jí)質(zhì)譜得到分子量信息二級(jí)質(zhì)譜得到碎片峰信息，進(jìn)一步推測(cè)降解產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)利用UV特征和色譜保存行為來(lái)驗(yàn)證推測(cè)結(jié)果是否正確整理ppt3、確定未知雜質(zhì)推測(cè)雜質(zhì)的可能結(jié)構(gòu)反合成推測(cè)的可能雜質(zhì)LC/MS通過(guò)質(zhì)譜裂解規(guī)律和色譜保存時(shí)間確定所推測(cè)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確性整理ppt雜質(zhì)分析方法的研究色譜方法〔HPLC、TLC、GC〕分析方法各有局限，注意不同原理分析方法間的相互補(bǔ)充和驗(yàn)證采用HPLC，應(yīng)能答復(fù)以下幾個(gè)問(wèn)題：是否有雜質(zhì)吸附到色譜柱上未被洗脫？是否有雜質(zhì)在色譜柱上未被保存，隨流動(dòng)相一起出來(lái)？是否所檢測(cè)到的色譜峰存在共出峰？是否所有峰能被檢測(cè)器檢測(cè)到？整理ppt此外，還應(yīng)考慮溶液是否穩(wěn)定、方法本身是否引起藥物降解？整理ppt雜質(zhì)的定量方法-HPLC法峰面積歸一法-簡(jiǎn)便、快捷、重現(xiàn)不加校正因子的主成分自身對(duì)照法-解決雜質(zhì)量與主成分量不在同一線性范圍內(nèi)加校正因子的主成分自身對(duì)照法-解決雜質(zhì)與主成分響應(yīng)值不一致雜質(zhì)對(duì)照法-定位、定量準(zhǔn)確整理ppt雜質(zhì)限度確實(shí)定創(chuàng)新藥物雜質(zhì)限度確定的思路平安性評(píng)價(jià)-綜合藥學(xué)、藥理毒理及臨床研究結(jié)果----含有一定雜質(zhì)量樣品的平安性試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)----雜質(zhì)單體直接進(jìn)行平安性評(píng)價(jià)----參考相關(guān)文獻(xiàn)生產(chǎn)可行性評(píng)價(jià)-考慮工藝的正常波動(dòng)----分別計(jì)算各批樣品中該雜質(zhì)的平均值與標(biāo)準(zhǔn)差，平均值+3*SD產(chǎn)品穩(wěn)定性評(píng)價(jià)-考慮穩(wěn)定性的影響因素整理ppt創(chuàng)新藥雜質(zhì)研究的階段性申報(bào)臨床階段應(yīng)對(duì)已有批次產(chǎn)品的雜質(zhì)進(jìn)行比較全面的檢測(cè)，根據(jù)平安性研究用樣品的雜質(zhì)含量情況來(lái)證明臨床研究用藥品是平安的。申報(bào)生產(chǎn)階段臨床研究結(jié)束后，應(yīng)將放大生產(chǎn)的樣品與臨床研究樣品中的雜質(zhì)進(jìn)行詳細(xì)比較；如因生產(chǎn)規(guī)模放大而產(chǎn)生了新的雜質(zhì)，或已有雜質(zhì)含量超過(guò)原有的限度時(shí)，應(yīng)根據(jù)ICH規(guī)定的限度來(lái)判斷該雜質(zhì)的含量是否合理，如不合理，應(yīng)參照決策樹(shù)來(lái)考慮下一步研究。整理ppt仿制藥物雜質(zhì)限度確定的思路確定依據(jù)---指導(dǎo)原那么要求〔報(bào)告限度、鑒定限度、質(zhì)控限度〕---擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)〔該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否完善〕---擬仿品實(shí)測(cè)結(jié)果〔雜質(zhì)種類(lèi)、雜質(zhì)含量〕---試制樣品研究結(jié)果〔雜質(zhì)種類(lèi)、雜質(zhì)含量〕---相關(guān)文獻(xiàn)資料整理ppt1、直接采用擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中限度----擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制方法標(biāo)準(zhǔn)、完善----擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢測(cè)方法適用于試制樣品----試制樣品雜質(zhì)水平不超過(guò)擬仿品〔雜質(zhì)種類(lèi)、雜質(zhì)含量〕整理ppt2、以擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中方法及限度為根底，放寬對(duì)個(gè)別單一雜質(zhì)的控制〔慎重〕----擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制方法標(biāo)準(zhǔn)、完善----擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢測(cè)方法適用于試制樣品----試制樣品雜質(zhì)譜與擬仿品一致，個(gè)別雜質(zhì)通過(guò)改進(jìn)工藝，含量已降至較低水平，但仍超過(guò)擬仿品標(biāo)準(zhǔn)中限度，在有充分的平安性支持的情況下〔比方該雜質(zhì)為人體內(nèi)主要代謝物質(zhì)〕整理ppt3、以擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中方法及限度為根底，增加對(duì)單一雜質(zhì)的控制----擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制方法標(biāo)準(zhǔn)、完善----擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢測(cè)方法適用于試制樣品----試制樣品雜質(zhì)水平不超過(guò)擬仿品----有超過(guò)鑒定限度的新雜質(zhì)，經(jīng)過(guò)改進(jìn)工藝后仍超過(guò)鑒定限度，但已確證其結(jié)構(gòu)，有平安性支持的情況下根據(jù)樣品實(shí)際的雜質(zhì)水平、平安性可支持的雜質(zhì)水平綜合考慮確定雜質(zhì)限度。整理ppt4、根據(jù)指導(dǎo)原那么、比照研究結(jié)果確定限度適合以下情況----擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制方法不完善----擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)----試制樣品雜質(zhì)譜或雜質(zhì)含量與擬仿品有較大差異〔高于擬仿品實(shí)測(cè)值2倍〕根據(jù)指導(dǎo)原那么中限度控制要求、樣品實(shí)際的雜質(zhì)水平、平安性資料可支持的雜質(zhì)水平綜合考慮，確定各雜質(zhì)、未知雜質(zhì)〔非特定雜質(zhì)〕、總雜質(zhì)限度與新藥的雜質(zhì)限度確定原那么一致整理ppt其他類(lèi)的新藥雜質(zhì)研究限度確定的思路改變給藥途徑的產(chǎn)品，其雜質(zhì)限度確實(shí)定參照創(chuàng)新藥物的要求。改劑型不改變給藥途徑，如果能獲得上市的對(duì)照樣品，可參照仿制藥的研究思路，在詳細(xì)的質(zhì)量比照研究的根底上，確定雜質(zhì)的限度。如果不能獲得對(duì)照樣品，應(yīng)按照創(chuàng)新藥物的要求確定雜質(zhì)限度，或通過(guò)詳細(xì)的平安性試驗(yàn)來(lái)證明已有的雜質(zhì)限度是平安的整理ppt復(fù)方制劑的雜質(zhì)研究雜質(zhì)的預(yù)測(cè)……主藥的穩(wěn)定性將不穩(wěn)定主藥的降解產(chǎn)物和主藥帶進(jìn)的毒性雜質(zhì)或含量較高的雜質(zhì)〔雜質(zhì)〕作為重點(diǎn)，在無(wú)法兼顧其他雜質(zhì)時(shí)，首先保證此類(lèi)雜質(zhì)監(jiān)控?！魉幹g、主藥與輔料之間的相容性主藥之間的相互作用，應(yīng)作為重點(diǎn)整理ppt研究的思路1、復(fù)方制劑中的雜質(zhì)，應(yīng)采用雜質(zhì)對(duì)照品法進(jìn)行檢查2、復(fù)方制劑中各雜質(zhì)結(jié)構(gòu)相近時(shí)，在確保方法專(zhuān)屬性的前提下，可采用一種色譜條件進(jìn)行雜質(zhì)研究3、各雜質(zhì)結(jié)構(gòu)差異較大，可采用不同檢測(cè)方法進(jìn)行研究4、各主藥穩(wěn)定性相差較大時(shí)，可針對(duì)不穩(wěn)定主藥的雜質(zhì)進(jìn)行研究5、各主藥含量相差較大，但穩(wěn)定性均較好，可針對(duì)量大的主藥進(jìn)行研究整理ppt6、各主藥穩(wěn)定均較差，或者各主藥量相近、穩(wěn)定性也相近時(shí)，建議均進(jìn)行相應(yīng)雜質(zhì)的研究7、對(duì)組分較〔多復(fù)方氨基酸、多種維生素〕，應(yīng)詳細(xì)分析各組分的穩(wěn)定性情況，有針對(duì)性地進(jìn)行雜質(zhì)研究。重點(diǎn)要關(guān)注方法的專(zhuān)屬性8、對(duì)多層片但不同片層含不同成分的，如能〔切開(kāi)、分揀〕用物理方法簡(jiǎn)單別離，可參照單方制劑來(lái)進(jìn)行雜質(zhì)研究。但應(yīng)證明主藥之間無(wú)遷移現(xiàn)象。整理ppt雜質(zhì)歸屬……相關(guān)文獻(xiàn)分析各主藥單獨(dú)的雜質(zhì)……HPLC-MS進(jìn)行定性歸屬根據(jù)雜質(zhì)的分子離子峰、特征基團(tuán)的特征峰、特征元素產(chǎn)生的特征峰雜質(zhì)定量……對(duì)雜質(zhì)最好用雜質(zhì)對(duì)照品……對(duì)未知雜質(zhì)建議采用含量較小〔或響應(yīng)較弱〕的主成分來(lái)進(jìn)行對(duì)照……對(duì)于各主成分含量相近、響應(yīng)因子也相近時(shí)可采用峰面積的平均值來(lái)計(jì)算整理ppt質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)對(duì)照品的使用1、色譜系統(tǒng)適用性試驗(yàn)需要2、該雜質(zhì)與主成分的相對(duì)響應(yīng)因子差異過(guò)大〔超出0.5-2.0〕時(shí)，特別是響應(yīng)因子較小的雜質(zhì)，怕低估其雜質(zhì)含量。3、該雜質(zhì)的毒性較大，需要專(zhuān)門(mén)嚴(yán)格控制4、雜質(zhì)定位需要整理ppt質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)的命名1、通用名稱(chēng)該雜質(zhì)也是一個(gè)藥物，且已有藥品通用名稱(chēng)2、化學(xué)名稱(chēng)沒(méi)有藥品通用名稱(chēng)，且化學(xué)名稱(chēng)比較簡(jiǎn)單3、“##雜質(zhì)A、##雜質(zhì)B〞的命名形式化學(xué)名稱(chēng)比較長(zhǎng)，使用不方便易出現(xiàn)過(guò)失

整理ppt需要注意的幾點(diǎn)：1、使用簡(jiǎn)稱(chēng)要謹(jǐn)慎2、當(dāng)只有一個(gè)雜質(zhì)時(shí)，仍要用##雜質(zhì)A，給將來(lái)增加雜質(zhì)時(shí)命名留空間。3、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，第一次出現(xiàn)，按照“##〔活性組分〕雜質(zhì)A對(duì)照品〞給出全稱(chēng)，再次提到可簡(jiǎn)稱(chēng)“雜質(zhì)A〞4、“##〔活性組分〕雜質(zhì)A對(duì)照品〞不應(yīng)寫(xiě)成“鹽酸##雜質(zhì)A對(duì)照品〞5、在B品種中采用的化學(xué)對(duì)照品在A品種已出現(xiàn)過(guò)，應(yīng)使用A品種中已出現(xiàn)的對(duì)照品全稱(chēng)，同時(shí)在括號(hào)中給出該雜質(zhì)在B品種中的命名。整理ppt分析方法的驗(yàn)證藥典附錄-藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原那么審評(píng)中心電子刊物引用ICH–有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法驗(yàn)證的可接受標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)檢測(cè)方法的驗(yàn)證工程：定量測(cè)定準(zhǔn)確度、精密度、專(zhuān)屬性、定量限、線性、范圍、耐用性限度檢測(cè)專(zhuān)屬性、檢測(cè)限、耐用性重點(diǎn)在于專(zhuān)屬性和靈敏度的驗(yàn)證整理ppt專(zhuān)屬性雜質(zhì)可得---最難別離物質(zhì)的別離試驗(yàn)、粗品中間體別離試驗(yàn)、輔料與雜質(zhì)及主成分的別離試驗(yàn)雜質(zhì)不可得---強(qiáng)制降解試驗(yàn)、與另一成熟方法比對(duì)峰純度〔二極管陣列、質(zhì)譜，改變流動(dòng)相比例〕方法不夠?qū)贂r(shí)，應(yīng)多個(gè)方法予以補(bǔ)充整理ppt破壞性試驗(yàn)酸降解，一般用0.1M-1M鹽酸或硫酸堿降解，一般用0.1M-1M的氫氧化鈉溶液氧化降解，用適宜濃度的過(guò)氧化氫溶液必要時(shí)可以加熱高溫試驗(yàn)，通常高于加速試驗(yàn)溫度的10℃，如50℃、60℃。光照試驗(yàn)，可采用4500LX注意：對(duì)于原料藥要考慮水溶液或混懸液的降解，考慮在不同PH值條件下的降解整理ppt靈敏度：試樣中能被檢測(cè)〔或定量〕的最低量通常用檢測(cè)限及定量限表征直觀評(píng)價(jià)、信噪比、響應(yīng)值的標(biāo)準(zhǔn)差和斜率獲得注意：定量限應(yīng)屢次進(jìn)樣，考察RSD小于一定數(shù)量，定量限應(yīng)在規(guī)定限度之下，最好為其1/10以下，最好給出試樣中的最低量，而不僅是進(jìn)樣量。整理ppt精密度屢次取樣檢測(cè)結(jié)果中間精密度可以2人，用兩個(gè)數(shù)據(jù)與平均值的偏差來(lái)評(píng)價(jià)準(zhǔn)確度雜質(zhì)，用加樣回收率來(lái)評(píng)價(jià)線性假設(shè)雜質(zhì)檢測(cè)與含量測(cè)定方法相同，線性范圍可應(yīng)為雜質(zhì)限度的-20%至含量限度〔上限〕的+20%間整理ppt耐用性：在驗(yàn)證方法耐用性時(shí)色譜柱可選擇相同類(lèi)型的色譜柱根據(jù)色譜柱制備工藝分類(lèi)A型金屬殘留量較大B型硅膠純度較高E型內(nèi)嵌極性基團(tuán)或極性基團(tuán)封尾〔在05版藥典操作規(guī)程中，將國(guó)內(nèi)市場(chǎng)供給的色譜柱的類(lèi)型已標(biāo)出〕整理ppt穩(wěn)定性研究分類(lèi)分類(lèi)時(shí)間條件備注影響因素（考察極端條件下藥品固有的穩(wěn)定性，了解其降解途徑＆可能的降解產(chǎn)物；為處方篩選、貯藏條件、包裝提供依據(jù)；估測(cè)加速長(zhǎng)期試驗(yàn)溫度＆濕度）0、5、10天高溫60－40±2°原料及口服固體制劑去包裝、液體制劑及粉針帶包裝光照4500±500Lx高濕90－75±5％加速試驗(yàn)（為包裝及運(yùn)輸貯藏提供依據(jù)，粗略評(píng)估有效期）0、1、2、3、6月40±2°75±5％40±2°20±2％半透性容器包裝30±2°65±5％40°不合格或乳劑、混懸劑、軟膏、乳膏、糊劑、凝膠劑、栓劑、眼膏、氣霧劑、泡騰片25±2°60±10％溫度敏感長(zhǎng)期試驗(yàn)（確定包裝材料、貯藏條件＆有效期）0、3、6、9、12、18、24、3625±2°60±10％0、3、6、9、126±2°溫度敏感整理ppt