1藥物化學(xué)-藥物設(shè)計(jì)的基本原理和方法

第三章藥物設(shè)計(jì)的根本原理和方法1精選ppt第一節(jié)概論藥物化學(xué)的根本任務(wù):設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)新藥新藥設(shè)計(jì)的目的：尋找具有高效，低毒的新化學(xué)實(shí)體2精選ppt藥物設(shè)計(jì)方法分子水平的藥物設(shè)計(jì)又稱為藥物分子設(shè)計(jì)〔Moleculardrugdesign〕，是指通過(guò)科學(xué)的構(gòu)思和理性的策略，研究二維或三維的分子結(jié)構(gòu)，構(gòu)建具有預(yù)期藥理活性的新化學(xué)實(shí)體(newchemicalentities)的分子操作。3精選ppt藥物設(shè)計(jì)的兩個(gè)階段先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)(leaddiscovery)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化(leadoptimization)。4精選ppt先導(dǎo)化合物(Leadcompound,又稱原型物，或先導(dǎo)物)，是通過(guò)各種途徑或方法得到的具有某種生物活性的化學(xué)實(shí)體。先導(dǎo)化合物未必是可實(shí)用的優(yōu)良藥物，可能由于藥效不強(qiáng)，特異性不高，或毒性較大等缺點(diǎn)，不能直接藥用，但作為新的結(jié)構(gòu)類型，對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾和改造，即先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。在新藥開發(fā)過(guò)程中，先導(dǎo)化合物的開掘是一關(guān)鍵環(huán)節(jié)。也是藥物設(shè)計(jì)的一個(gè)必備條件。5精選ppt藥物設(shè)計(jì)中，需要考慮藥物的作用靶點(diǎn)：靶分子確實(shí)定和選擇藥物作用的生物學(xué)靶點(diǎn)：受體(52%)、酶(22%)、離子通道(6%)和核酸(3%)。靶點(diǎn)的數(shù)量約450個(gè)。目前新藥設(shè)計(jì)集中在：以受體為靶點(diǎn)：可分別設(shè)計(jì)受體的沖動(dòng)劑和拮抗劑以酶為靶點(diǎn)：常常是設(shè)計(jì)酶抑制劑以離子通道為靶點(diǎn)：那么可分別設(shè)計(jì)鈉、鉀和鈣離子通道的激活劑或阻斷劑6精選ppt藥物設(shè)計(jì)時(shí)，需要考慮藥物的結(jié)構(gòu)對(duì)活性影響的根本規(guī)律：藥物構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系的根本理論和方法過(guò)去，2D構(gòu)效關(guān)系是優(yōu)化先導(dǎo)化合物的常用方法20世紀(jì)，90年代后，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)〔CADD〕開展成為新型的藥物設(shè)計(jì)手段。以藥物作用靶點(diǎn)的三維結(jié)構(gòu)為根底，運(yùn)用計(jì)算機(jī)分子圖形模擬技術(shù)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)，大大加速了先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)速度。7精選ppt第二節(jié)先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的方法和途徑先導(dǎo)化合物是通過(guò)各種途徑或方法得到的具有一些生物活性的化合物，可進(jìn)一步優(yōu)化而得到供臨床使用的藥物。發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的途徑和方法很多，主要有以下幾種：①通過(guò)隨機(jī)發(fā)現(xiàn)；②從天然產(chǎn)物的活性成分中發(fā)現(xiàn)；③以體內(nèi)生命根底過(guò)程和生物活性物質(zhì)為根底而發(fā)現(xiàn)：④基于體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的代謝產(chǎn)物而發(fā)現(xiàn)，⑤觀察臨床副作用而發(fā)現(xiàn)：⑥基于生物大分子的結(jié)構(gòu)而發(fā)現(xiàn)等。目前發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的新的進(jìn)展還有通過(guò)組合化學(xué)的大規(guī)模篩選或應(yīng)用反義核苷酸技術(shù)等。8精選ppt二從天然藥物的活性成分中獲得從動(dòng)物、植物、微生物以及海洋生物體內(nèi)別離出具有生物活性的物質(zhì)，是先導(dǎo)物甚至是藥物的主要的來(lái)源。另外，某些微生物的代謝產(chǎn)物常常也具有活性成分，人類已經(jīng)從細(xì)菌培養(yǎng)液中別離出了不少抗生素。目前，不少藥物是直接從植物中提取的。如抗腫瘤藥長(zhǎng)春堿、抗瘧藥奎寧。心血管藥物利血平、鎮(zhèn)痛藥嗎啡，阿托品，由細(xì)菌發(fā)酵得到的青霉素、四環(huán)素、阿霉素等，這些均是天然產(chǎn)物的活性成分，可直接作為藥物使用，同時(shí)又是良好的先導(dǎo)化合物，可開展多種合成和半合成類的藥物。9精選ppt四從藥物代謝產(chǎn)物中尋找

但有些藥物卻發(fā)生代謝活化化或產(chǎn)生其他新的作用，轉(zhuǎn)化為保存活性、毒副作用小的代謝物，這樣的代謝產(chǎn)物可成為新的先導(dǎo)化合物。研究藥物代謝過(guò)程和發(fā)現(xiàn)活性代謝物是尋找先導(dǎo)化合物的途徑之一。10精選ppt五通過(guò)觀察藥物的臨床副作用或者老藥新用異丙嗪：抗過(guò)敏藥吩噻嗪類抗精神病藥：三環(huán)類抗抑郁藥11精選ppt六基于生物大分子的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)得到通過(guò)CADD,世界20多個(gè)實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)出HIV藥物血管緊張素轉(zhuǎn)化酶〔ACE〕抑制劑腎素緊張素轉(zhuǎn)化酶〔RAS〕卡托普利：對(duì)ACE的抑制作用很強(qiáng)12精選ppt七通過(guò)組合化學(xué)合成得到化學(xué)合成新方法高通量篩選在組合化學(xué)合成中，常用樹脂作為載體。樹脂球的性質(zhì)對(duì)合成質(zhì)量與篩選影響很大，它首先需要較低的與蛋白的結(jié)合性，使合成產(chǎn)物可以洗脫下來(lái)，另外還要能承受合成中各種有機(jī)溶劑的侵蝕。目前常用的樹脂有聚二甲基丙烯酸胺型和聚乙烯接枝聚苯乙烯型。除了樹脂之外，紙、棉線之類的纖維素也可用作合成的載體。13精選ppt九其他新開展的方法1：反義寡核苷酸〔Izant1984年〕是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的新途徑之一反義核苷酸能夠與DNA或mRNA發(fā)生特異性結(jié)合，分別阻斷核酸的轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)譯功能，那么會(huì)阻止與病理過(guò)程相關(guān)的核酸或蛋白質(zhì)的生物合成。這種能與DNA或mRNA結(jié)合的互補(bǔ)鏈稱作反義寡核苷酸。所以認(rèn)為這類藥物從根本上干預(yù)了遺傳信息的復(fù)制，轉(zhuǎn)錄或翻譯，理論上應(yīng)為治本藥物。

14精選ppt2計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)：當(dāng)獲得受體大分子的三維結(jié)構(gòu)以及藥物結(jié)合部位的信息后，可以采用計(jì)算機(jī)分子模擬技術(shù)，分子受體與藥物結(jié)合部位的性質(zhì)，如靜電場(chǎng)，疏水場(chǎng)，氫鍵作用等位點(diǎn)的分布，分析藥效團(tuán)的分布，運(yùn)用數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋與受體作用位點(diǎn)相匹配的分子，可發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物。15精選ppt3綜合技術(shù)平臺(tái)：最快速的方法。LCMS/MS作為化合物別離和分析的工具。與藥理學(xué)，組合化學(xué)的高通量篩選，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，分子生物學(xué)，受體學(xué)，及化學(xué)基因組學(xué)等學(xué)科結(jié)合起來(lái)，可迅速和大量地確定具有不同活性藥物的根本母核，作為先導(dǎo)化合物。目前，隨著人類基因組的研究，大量的疾病相關(guān)基因被發(fā)現(xiàn)，使得藥物作用的靶標(biāo)分子急劇增加，為藥物設(shè)計(jì)開辟了廣闊前景。16精選ppt第三節(jié)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化藥物設(shè)計(jì)的目的：設(shè)計(jì)活性高，選擇性強(qiáng)，毒副作用小的新藥。先導(dǎo)化合物：結(jié)構(gòu)修飾優(yōu)化后：具有更理想的理化性質(zhì)，或者具更良好的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，或者提高了生物利用度，或者選擇性更高而毒副作用減弱。17精選ppt一烷基鏈或環(huán)的結(jié)構(gòu)改造五環(huán)鎮(zhèn)痛藥嗎啡美沙酮四環(huán)嗎啡喃類三環(huán)苯嗎喃類4-苯基哌啶類18精選ppt1935年美國(guó)有機(jī)化學(xué)家Fuson插烯原理假設(shè)母體化合物A-E1=E2那么插烯后A-B1=B2-E1=E2根據(jù)共軛效應(yīng)的極性交替分布原理，在插烯前后，原子A總是與一個(gè)帶正電的原子相連，因此原子A的性質(zhì)和功能可以保持不變。減少雙鍵及插烯規(guī)那么后來(lái)被廣泛用在合成上，在藥物設(shè)計(jì)中，常用來(lái)優(yōu)化先導(dǎo)化合物。當(dāng)減少或插入一個(gè)及多個(gè)雙鍵后，藥物的構(gòu)型、分子形狀和性質(zhì)發(fā)生改變，可影響藥物與受體的作用，進(jìn)而對(duì)其生物活性產(chǎn)生影響。19精選ppt民間配方得到的抗癲癇的有效成分胡椒堿桂皮酰胺衍生物合成簡(jiǎn)單，而且增強(qiáng)了抗癲癇的活性。20精選ppt側(cè)鏈的同系化原理：增加或減少飽和碳原子數(shù)來(lái)改變分子大小利福平我國(guó)：利福噴丁活性比原藥強(qiáng)2-10倍21精選ppt二生物電子等排1．電子等排體〔1919Langmuir)在藥物結(jié)構(gòu)改造和構(gòu)效關(guān)系的研究中，把具有外層電子相同的原子和原子團(tuán)稱為電子等排體。N2和O21925年，Grimm理論廣義化---氫化物取代規(guī)律：具有相同價(jià)電子的原子和原子團(tuán)-CH3,-OH,-NH2,-CH2-,-O-,22精選ppt2．生物電子等排體〔1925年，F(xiàn)riedman)①定義：將凡具有相似的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似生物活性的基團(tuán)或分子都稱為生物電子等排體。23精選ppt②類型：⑴經(jīng)典生物電子等排體a．一價(jià)原子和基團(tuán)如F、Cl、OH、－NH2、－CH3等都有7個(gè)外層電子。b．二價(jià)原子和基團(tuán)如O、S、—NH—、—CH2—等都有6個(gè)外層電子。c．三價(jià)原子和基團(tuán)如—CH＝、—N＝等都有5個(gè)外層電子。d．四價(jià)基團(tuán)如＝C＝、＝N+＝、＝P+＝等都有四個(gè)外層電子。24精選ppt意義：這些電子等排體常以等價(jià)交換形式相互替換，作用相似。舉例：如普魯卡因中酯鍵上的氧以NH取代，替換成普魯卡因胺，二者都有局部麻醉作用和抗心律失常作用，但在作用的強(qiáng)弱和穩(wěn)定性方面有差異。舉例：如苯妥英乙琥胺普魯卡因普魯卡因胺25精選ppt⑵非經(jīng)典生物電子等排體：一些原子或原子團(tuán)盡管不符合電子等排體的定義，但在相互替換時(shí)同樣產(chǎn)生相似或拮抗的活行。a．常見可相互替代的非經(jīng)典生物電子等排體，如—CH＝、—S—、—O—、—NH—、—CH2—b．在藥物結(jié)構(gòu)中可以通過(guò)基團(tuán)的倒轉(zhuǎn)、極性相似基團(tuán)的替換、范德華半徑相似原子的替換、開鏈成環(huán)和分子相近似等進(jìn)行電子等排體的相互替換。26精選ppt3．生物電子等排原理利用藥物根本結(jié)構(gòu)的可變局部，以生物電子等排體的相互替換，對(duì)藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)的改造，以提高藥物的療效，降低藥物的毒副作用的理論稱為藥物的生物電子等排原理。27精選ppt組胺四種環(huán)為生物電子等排體28精選ppt用生物電子等排體替換后，產(chǎn)生拮抗作用：如抗腫瘤藥物氟尿嘧啶用生物電子等排體替換后，毒性可能會(huì)比原藥低鈣敏化類強(qiáng)心藥硫馬唑的毒性大伊索馬唑的毒性明顯下降29精選ppt用生物電子等排體替換后，還能改善原藥的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)頭孢西丁拉他頭孢氯碳頭孢增加了血藥濃度，還延長(zhǎng)了作用時(shí)間30精選ppt三、前藥原理(1959Harper)前藥原理提出根據(jù)：百浪多息1．藥物結(jié)構(gòu)修飾保持藥物的根本結(jié)構(gòu)，僅在結(jié)構(gòu)中的官能團(tuán)作一些修改，以克服藥物的缺點(diǎn)，這稱為藥物結(jié)構(gòu)修飾。2．前藥結(jié)構(gòu)修飾后的衍生物常失去原藥的生物活性，給藥后，可在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶的作用〔多為水解〕又轉(zhuǎn)化為原藥，使藥效更好的發(fā)揮。這種無(wú)活性的衍生物稱為前藥。3．前藥原理采用這種方法來(lái)改造藥物的結(jié)構(gòu)以獲得更好藥效的理論稱為前藥原理。31精選ppt4；前藥特征的三個(gè)方面：A：無(wú)活性或活性低于原藥B：原藥與載體一般以共價(jià)鍵連接，但在體內(nèi)可斷裂形成原藥，此過(guò)程是簡(jiǎn)單的酸，堿水解過(guò)程或酶促轉(zhuǎn)化過(guò)程C：一般希望前藥形成原藥的速率是快速的，以保障原藥在靶位有足夠的藥物濃度。但當(dāng)修飾原藥的目的是為了延長(zhǎng)作用時(shí)間，那么可設(shè)計(jì)代謝速度緩慢的原藥。32精選ppt4．前藥原理的意義①改善藥物在體內(nèi)的吸收舉例：如氨芐青霉素結(jié)構(gòu)中C6位側(cè)鏈局部含有堿性基團(tuán)，在胃液中可成鹽而極性增大，故口服不易吸收，如在其母核羧基上引入脂溶性大的基團(tuán)，如匹氨西林，可增加藥物的親脂性，改善口服吸收，可以提高生物利用度。氨芐青霉素匹氨西林33精選ppt②延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間舉例：如抗精神病藥物氟奮乃靜鹽酸鹽肌內(nèi)注射給藥，吸收代謝快，藥效只能維持一天；如氟奮乃靜庚酸酯和癸酸酯分別可保持藥效兩周和四周；34精選ppt③提高藥物的組織選擇性舉例：如抗腫瘤藥物中的環(huán)磷酰胺在體外無(wú)抗腫瘤作用，在體內(nèi)經(jīng)酶轉(zhuǎn)化后，產(chǎn)生磷酰胺氮芥，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為具有細(xì)胞毒化作用的乙烯亞銨離子而發(fā)揮抗腫瘤的作用。環(huán)磷酰胺35精選ppt④提高藥物的穩(wěn)定性舉例：如維生素C分子結(jié)構(gòu)中具有連二烯醇結(jié)構(gòu)，復(fù)原性強(qiáng)，不穩(wěn)定，但制成維生素C磷酸酯，穩(wěn)定性增加，進(jìn)入體內(nèi)后可釋放出原藥維生素C而發(fā)揮藥效。O=CC—OHC—OHHCHO—C—HCH2OHOO=CC=OC=OHCHO—C—HCH2OHO-2H+2H[復(fù)原型][氧化型]36精選ppt⑤改善藥物的溶解度舉例：如氯霉素在水中溶解度較小，制成氯霉素丁二酸單酯鈉鹽，那么易溶于水，可以制備成注射劑和眼藥水等劑型供臨床使用。37精選ppt⑥消除藥物的苦味

舉例：如氯霉素很苦，對(duì)其結(jié)構(gòu)中的羥基進(jìn)行酯化修飾，制成棕櫚氯霉素〔無(wú)味氯霉素〕后，苦味消除。

氯霉素〔chloramphenicol，chloromycetin〕是由委內(nèi)瑞拉鏈絲菌產(chǎn)生的抗生素。氯霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)含有對(duì)硝基苯基、丙二醇與二氯乙酰胺三個(gè)局部，分子中還含有氯。其抗菌活性主要與丙二醇有關(guān)。氯霉素類抗生素可作用于細(xì)菌核糖核蛋白體的50S亞基，而阻撓蛋白質(zhì)的合成，屬抑菌性廣譜抗生素。

38精選ppt四軟藥

本身有活性也就是有治療作用的新NCE，當(dāng)在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預(yù)料和可控的代謝途徑，轉(zhuǎn)變成無(wú)活性和無(wú)毒性的化合物。而且，這種代謝往往比較簡(jiǎn)單，這類藥物容易代謝失活。通常是為了降低藥物的毒副作用，在原藥分子中設(shè)計(jì)極易代謝失活的部位，稱為軟部位，在設(shè)計(jì)時(shí)要考慮藥物的代謝因素，使藥物在體內(nèi)產(chǎn)生活性后，迅速按預(yù)知的代謝方式〔如酶水解〕及可控的速率〔如通過(guò)改變分子結(jié)構(gòu)上的基團(tuán)〕，轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)毒無(wú)活性的代謝產(chǎn)物。軟藥縮短了藥物在體內(nèi)的過(guò)程，而且防止了有毒的代謝中間體的形成，使毒性和活性得以分開，減輕藥物的毒副作用，提高了治療指數(shù)。可以以無(wú)活性的代謝物為先導(dǎo)物，或用硬藥的軟性類似物，或用控釋內(nèi)源物質(zhì)來(lái)設(shè)計(jì)軟藥。軟藥設(shè)計(jì)需要研究藥物在體內(nèi)的代謝過(guò)程，以發(fā)現(xiàn)藥物代謝產(chǎn)生的既無(wú)毒又無(wú)活性的中間產(chǎn)物，將該產(chǎn)物用生物電子等排體替代。與其相應(yīng)的為硬藥，這類藥物不易被機(jī)體代謝失活。39精選ppt五硬藥硬藥與軟藥相反，是指在體內(nèi)不能被代謝，直接從膽汁或腎被排泄的藥物，需經(jīng)過(guò)多步氧化或其他反響而失活的藥物。20世紀(jì)70年代，Ariens提出硬藥機(jī)理，即設(shè)計(jì)一類在體內(nèi)不能代謝或極少代謝的藥物，防止生成有毒的代謝物，使其根本以原藥的形式排出。硬藥可以解決藥物代謝產(chǎn)生毒性產(chǎn)物的問(wèn)題，因此使用平安。但在實(shí)際的藥物開發(fā)中，由于體內(nèi)酶的作用很強(qiáng)，使得開發(fā)成功的硬藥數(shù)量非常有限。只有親水或疏水性極強(qiáng)的化合物，或由于功能基的位阻較大，不易代謝的化合物，才符合硬藥的定義。40精選ppt六孿藥(Twindrug)

兩個(gè)相同或不同的藥物通過(guò)共價(jià)鍵連結(jié)，成新的藥物，在體內(nèi)代謝生成以上兩種藥物而產(chǎn)生協(xié)同作用，增強(qiáng)活性或產(chǎn)生新的藥理活性，或者提高作用的選擇性。通過(guò)拼合原理設(shè)計(jì)的孿藥是一類特殊的前藥。另一類那么與共價(jià)鍵相連，兩個(gè)藥物作用于不同的位點(diǎn)，產(chǎn)生新的更強(qiáng)的藥物。41精選ppt七用定量構(gòu)效關(guān)系方法優(yōu)化先導(dǎo)化合物20世紀(jì)60年代開始，定量構(gòu)效關(guān)系研究作為藥物化學(xué)的新的分支開始開展起來(lái)，在藥物設(shè)計(jì)中的地位越來(lái)越重要，現(xiàn)已成為發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化先導(dǎo)化合物的常用手段。42精選ppt第四節(jié)藥物的結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系簡(jiǎn)稱構(gòu)效關(guān)系藥物從給藥到產(chǎn)生藥效：三個(gè)階段：藥劑相藥物動(dòng)力相藥效相藥物的結(jié)構(gòu)對(duì)每一相都產(chǎn)生重要的影響，理想的藥物應(yīng)具有平安性，有效性，可控性，這些由藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定。43精選ppt一藥物產(chǎn)生作用的主要因素分類：結(jié)構(gòu)非特異性藥物：藥理作用與結(jié)構(gòu)類型關(guān)系較少。藥理作用主要來(lái)源于簡(jiǎn)單的理化性質(zhì)。-與化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系不大，當(dāng)結(jié)構(gòu)有所改變時(shí)，活性并無(wú)大的變化。結(jié)構(gòu)特異性藥物：藥物小分子與生物大分子有效結(jié)合，在立體空間上互補(bǔ)，電荷分布上匹配，引起構(gòu)象改變，促發(fā)生化反響。作用靶點(diǎn)是不同的受體〔酶、蛋白〕，其活性除與藥物分子的理化性質(zhì)相關(guān)外，主要還與藥物分子與受體的相互作用和相互匹配有關(guān)，化學(xué)結(jié)構(gòu)稍加變化，會(huì)直接影響其藥效學(xué)性質(zhì)。44精選ppt早期研究發(fā)現(xiàn)，相同作用類型的藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)具有相同的局部，這局部結(jié)構(gòu)稱為“藥效團(tuán)〞，目前廣義的“藥效團(tuán)〞定義是指藥物與受體結(jié)合時(shí)，在三維空間上具有相同的疏水，電性和立體性質(zhì)，具有相似的構(gòu)象。例如：?jiǎn)岱葹橹参镏刑崛∥?，有?fù)雜五環(huán)結(jié)構(gòu)腦啡肽是內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)，是五肽結(jié)構(gòu)，兩者有相同的鎮(zhèn)痛活性，因?yàn)槿S結(jié)構(gòu)上相同的疏7K部位和立體性質(zhì)，一些相似基團(tuán)之間有相近的空間距離，并且存在相同的與受體作用的構(gòu)象，這些因素構(gòu)成了鎮(zhèn)痛的藥效團(tuán)。45精選ppt藥物在體內(nèi)的根本過(guò)程是給藥，吸收，轉(zhuǎn)運(yùn)，分布并到達(dá)作用部位，產(chǎn)生藥理作用和排泄。在這一系列過(guò)程中，每一步都有代謝的可能。分布到作用部位并且在作用部位到達(dá)有效的濃度是藥物產(chǎn)生活性的重要因素之一。藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程與其物理化學(xué)性質(zhì)有關(guān)，藥物在作用部位與受體的相互作用那么是產(chǎn)生藥效的另一個(gè)重要因素。藥物產(chǎn)生藥效的兩個(gè)主要的因素是藥物的理化性質(zhì)及藥物和受體的相互作用46精選ppt二藥物的理化性質(zhì)對(duì)活性的影響藥物產(chǎn)生藥效過(guò)程和理化性質(zhì)有關(guān)：在口服給藥時(shí)，藥物由腸胃道吸收，進(jìn)入血液。藥物在運(yùn)轉(zhuǎn)過(guò)程中，必須通過(guò)各種生物膜；才能到達(dá)作用部位或受體部位。例如：口服抗菌藥，須先通過(guò)胃腸道吸收，進(jìn)入血液，再穿透細(xì)菌的細(xì)胞膜.主要討論溶解度、分配系數(shù)和解離度對(duì)藥物的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)而對(duì)藥效的影響。47精選ppt藥物分布到作用部位并且在作用部位到達(dá)有效的濃度，是藥物與受體結(jié)合的根本條件。但能和受體良好結(jié)合的藥物并不一定具有適合轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程的最適宜理化參數(shù)，如有些酶抑制劑在體外試驗(yàn)具有很強(qiáng)活性，但因它的脂水分配系數(shù)過(guò)高或過(guò)低，不能在體內(nèi)生物膜的脂相—水相—脂相間的生物膜組織內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，無(wú)法到達(dá)酶所在的組織的部位，造成體內(nèi)實(shí)驗(yàn)幾乎無(wú)效。因此設(shè)計(jì)新藥時(shí)不能只考慮活性：必須充分考慮到化合物的理化性質(zhì)。48精選ppt藥物的藥代動(dòng)力學(xué)〔吸收，轉(zhuǎn)運(yùn)，分布，代謝，排泄〕會(huì)對(duì)藥物在受體部位的濃度產(chǎn)生直接影響，而藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)是由藥物理化性質(zhì)決定的。理化性包括藥物的溶解度〔solubility〕、分配系數(shù)〔partitioncoefficient〕、解離度(degreeofionization)、氧化復(fù)原勢(shì)〔oxidation-reductionpotentials〕、熱力學(xué)性質(zhì)和光譜性質(zhì)等。對(duì)藥效影響較大的主要是溶解度、分配系數(shù)和解離度。49精選ppt1.溶解度、分配系數(shù)對(duì)藥效的影響水是生物體的根本溶劑，體液、血液和細(xì)胞漿的主要組分是水。藥物要擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)至血液或體液，必需有一定的水溶性。

而在轉(zhuǎn)運(yùn)的時(shí)候，藥物必需跨越生物膜。過(guò)大或過(guò)小的水溶性或脂溶性都不利于藥物有效地發(fā)揮作用。以油水分配系數(shù)表征藥物極性的大小。

極性基團(tuán)的引入可以增大藥物的極性。50精選ppt藥物的水溶性和脂溶性相對(duì)大小，一般以脂水分配系數(shù)來(lái)表示。1．脂水分配系數(shù)定義脂水分配系數(shù)P是藥物在非水相中的平衡濃度C0和水相中的中性形式平衡濃度CW之比值。2．脂水分配系數(shù)表示方法P值LgP〔因P數(shù)值較大〕3．?dāng)?shù)學(xué)表達(dá)式為：4．意義P值表示藥物的脂溶性的大小。藥物分子結(jié)構(gòu)的改變對(duì)脂水分配系數(shù)發(fā)生顯著的影響；不同類型的藥物對(duì)脂水分配系數(shù)的要求不同，只有適合的脂水分配系數(shù)，才能充分發(fā)揮藥物的療效。51精選ppt舉例：如在藥物分子中引入烴基、鹵素原子、硫醚鍵等，可使藥物的脂溶性增高；引入羥基、羧基、脂氨基等?？墒顾幬锏闹苄越档汀Ｅe例：如作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需要通過(guò)血腦屏障，因此需要較大的脂水分配系數(shù)。舉例：如全身麻醉藥和鎮(zhèn)靜催眠藥的活性與lgP值有關(guān)，一般來(lái)說(shuō)，lgP值越大，藥理活性越強(qiáng)。舉例：如局部麻醉藥作用于神經(jīng)末梢，阻滯神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，與全麻藥不同，不需要透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織，因此，脂溶性的要求也不同。由于局部麻醉藥只作用于局部，在穿透局部的神經(jīng)組織細(xì)胞膜時(shí)，必須有一定的脂溶性才能穿透脂質(zhì)生物膜，使藥物在局部的濃度較高，并能維持一定的局部麻醉時(shí)間。但脂溶性又不能太大，否那么藥物易穿透血管壁而被血液帶走，減弱或失去局部麻醉的作用。因此，在局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)中，應(yīng)具有親脂性局部，也要具有親水局部，以保持適宜的脂水分配系數(shù)，產(chǎn)生較好的局麻作用。52精選ppt親脂性的物質(zhì)才能擴(kuò)散滲透細(xì)胞膜。在血液循環(huán)中的藥物進(jìn)入中樞神經(jīng)，也要通過(guò)高度親脂性的血腦屏障。去甲腎上腺素帶有個(gè)3個(gè)羥基與1個(gè)氨基，都是親水性基團(tuán)，因而這化合物水溶性較高，脂溶性較低，便不易透過(guò)血腦屏障而進(jìn)入中樞神經(jīng)。分中每增加一個(gè)CH2基，油水分配系數(shù)可增2～3倍。將羥基轉(zhuǎn)變?yōu)榧籽趸扇饲蚨緣A(mescaline)很易透入中樞神經(jīng)，產(chǎn)生致幻作用。

去甲腎上腺素仙人球毒堿53精選ppt諾氟沙星(Norfloxacin)又稱氟哌酸，是優(yōu)良的抗菌藥物，喹啉環(huán)上氮取代的是乙基。乙基如變換為環(huán)丙基，增加了一個(gè)CH2，增高了脂溶性，但基團(tuán)的體積并未增大，不致影響與受體靠近。這化合物為環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)，更易透過(guò)生物膜，抗感染作用也更強(qiáng)。諾氟沙星環(huán)丙沙星

54精選ppt2酸堿性和解離度對(duì)藥效的影響臨床常用的多數(shù)藥物為弱酸、弱堿或其鹽類，在體液中可發(fā)生解離，以離子型和分子型同時(shí)存在。藥物常以分子型通過(guò)生物膜，在膜內(nèi)的水介質(zhì)中解離成離子型，而產(chǎn)生藥效。因此藥物需要有適宜的解離度。55精選ppt藥物在體內(nèi)的離解度取決于藥物的pKa和周圍介質(zhì)的pH的大小。1．酸性藥物：隨介質(zhì)pH增大，解離度增大，體內(nèi)吸收率降低。舉例：如弱酸性藥物巴比妥類和水楊酸類，在酸性的胃液中幾乎不解離，呈分子型，易在胃中吸收。2．堿性藥物隨介質(zhì)pH增大，解離度減小，體內(nèi)吸收率升高。舉例：如弱堿性藥物喹寧和麻黃堿在胃液中幾乎全部解離，呈離子型，在胃中很難吸收，而在pH較高的腸內(nèi)那么易吸收。舉例：如堿性極弱的咖啡因和茶堿在胃內(nèi)離解很少，所以在胃內(nèi)易被吸收。完全離子化的季銨鹽和磺酸類藥物，脂溶性較小，消化道吸收少，更不易到達(dá)腦部。56精選ppt三藥物和受體間相互作用對(duì)藥效的影響根本結(jié)構(gòu)①定義在藥物結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系研究中，將具有相同藥理作用的藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中相同局部，稱為根本結(jié)構(gòu)。②舉例：如局部麻醉藥的根本結(jié)構(gòu)為：A磺胺類藥物的根本結(jié)構(gòu)為：B擬腎上腺素類藥物的根本結(jié)構(gòu)為：C57精選ppt③應(yīng)用根本結(jié)構(gòu)確實(shí)定有助于結(jié)構(gòu)改造和新藥的設(shè)計(jì)。④特點(diǎn)根本結(jié)構(gòu)可變局部的多少和可變性的大小各不相同，有其結(jié)構(gòu)的專屬性。舉例：如在局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)改造中，普魯卡因兼有抗心律失常的作用，但時(shí)效短，如果將普魯卡因結(jié)構(gòu)中的X局部用亞氨基取代其氧原子，合成了普魯卡因胺，該藥水解速度慢，作用時(shí)間持久，以用作于抗心律失常藥。58精選ppt舉例：如磺胺類藥物的N1以雜環(huán)取代，使分子適度解離而活性增強(qiáng)。在磺胺類藥物結(jié)構(gòu)改造中，創(chuàng)制了易滲入腦脊液，防治流行性腦膜炎的磺胺嘧啶及其他毒性小、療效高的磺胺類藥物。59精選ppt受體學(xué)說(shuō)認(rèn)為：藥物與受體形成復(fù)合物后才能產(chǎn)生藥理作用，結(jié)構(gòu)特異性藥物的活性主要與藥物和受體的相互作用有關(guān)，許多因素都能影響藥物與受體間的相互作用。如藥物受體的結(jié)合方式。藥物的各官能團(tuán)，藥物的電荷分布及立體因素等。60精選ppt1：鍵合特性對(duì)藥效的影響藥物與受體相互作用一般可以通過(guò)范德華力、氫鍵、疏水結(jié)合、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物、金屬螯合物和共價(jià)鍵等形式。可逆和不可逆61精選ppt〔一〕氫鍵形成對(duì)藥效的影響氫鍵對(duì)藥物的理化性質(zhì)也有重大影響。氫鍵是藥物與受體最普遍的結(jié)合方式。藥物分子中具有孤對(duì)電子的0、N、S、F、CI等原子與和C、N、0、F等共價(jià)結(jié)合的H可形成氫鍵，氫鍵的鍵能較弱。氫鍵對(duì)于藥物的理化性質(zhì)影響較大。如藥物與水形成氫鍵，可增加藥物在水中的解度：當(dāng)藥物分子內(nèi)或分子間形成氫鍵，那么可減少藥物在水中的溶解度，而增加在非極性溶劑中的溶解度。氫鍵是藥物分子和受體生物大分子之間較為普遍的一種鍵合方式，對(duì)于藥物的活性具有重要的影響。62精選ppt〔二〕電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物

電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物〔或稱電荷遷移配合物〕，縮寫符號(hào)為CTC，是由電子相對(duì)豐富的分子與電子相對(duì)缺乏的分子間通過(guò)電荷轉(zhuǎn)移而發(fā)生鍵合形成的復(fù)合物。形成復(fù)合物的鍵既不同于離子鍵，又不同于共價(jià)鍵。這種鍵的鍵能較低，復(fù)合物相比照較穩(wěn)定。電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物的形成往往可增加藥物的穩(wěn)定性以及溶解度，并有利于藥物與受體的結(jié)合。一些含多個(gè)雜原子的藥物分子的電子云密度分布不均勻，有些原子周圍的電子云密度較高，有些較低，所以這些分子既是電子給予體，又是電子接受體。電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物的形成可增加藥物的穩(wěn)定性和增加藥物的溶解度。63精選ppt〔三〕金屬離子配合物金屬離子配合物由電荷密度低的金屬離子和電荷密度高的配位體組成。一個(gè)金屬離子可以與兩個(gè)或兩個(gè)以上配位體，通過(guò)離子鍵、共價(jià)鍵或配位鍵等形成環(huán)狀螯合物，通常有四、五、六元環(huán)，一般五元環(huán)以上較穩(wěn)定。目前金屬螯合物在抗腫瘤藥物中非常重要，常見的為鉑配合物。其作用機(jī)理是：鉑金屬配合物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，生成非?；顫姷呐浜想x子，在體內(nèi)與DNA的兩個(gè)鳥嘌昤堿基N-7配合成一個(gè)閉合的五元螯合環(huán)，破壞核苷酸鏈上的鳥嘌呤和胞嘧啶之間的氫鍵，使DNA不能形成正常的雙螺旋結(jié)構(gòu)，腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制停止。金屬離子配合物作用的主要用途有：重金屬中毒的解救；滅菌消毒；某些疾病治療；新藥設(shè)計(jì)與開發(fā)等。二巰基丙醇的解毒作用64精選ppt2官能團(tuán)對(duì)藥效的影響諾氟沙星6種功能基，各功能基分別有不同的性質(zhì)，對(duì)其活性，毒性，藥代動(dòng)力學(xué)等可產(chǎn)生不同的影響65精選ppt2官能團(tuán)對(duì)藥效的影響1．烴基

藥物分子中引入烴基，可改變?nèi)芙舛取⒔怆x度、分配系數(shù)、增加位阻從而增加穩(wěn)定性。2．鹵素

藥物分子中引入鹵素，可影響分子間的電荷分布和脂溶性及藥物作用時(shí)間。3．羥基和巰基

①羥基取代在脂肪鏈上，常使活性和毒性下降；②羥基取代在芳環(huán)上，有利于和受體的堿性基團(tuán)結(jié)合，使活性和毒性均增強(qiáng)；③羥基?；甚セ驘N化成醚時(shí)，其活性一般降低。④巰基形成氫鍵的能力比羥基弱，引入巰基時(shí)，對(duì)水溶性的影響小，脂溶性比相應(yīng)的醇大，更易于吸收。66精選ppt4．醚和硫醚鍵①藥物分子中引入醚，易于通過(guò)生物膜。②藥物分子中引入硫醚，可氧化生成亞砜或砜，氧化后極性增加，同受體結(jié)合的能力以及作用強(qiáng)度因此有很大區(qū)別。5．磺酸、羧酸、酯①藥物分子中引入磺酸、磺酸基，使化合物的水溶性和解離度增加，不易通過(guò)生物膜，導(dǎo)致生物活性減弱，毒性降低。僅有磺酸基的藥物一般沒(méi)有生物活性。②藥物分子中引入羧酸，其水溶性和解離度均比磺酸小，羧酸成鹽后，可增加水溶性。解離度小的羧基可以與受體的堿性基團(tuán)結(jié)合，因而對(duì)增加藥物生物活性有利。③藥物分子中引入羧酸成酯，可增大脂溶性，易被抗體吸收。酯基易與受體的正電荷局部結(jié)合，其生物活性也較強(qiáng)。67精選ppt6．酰胺酰胺基存在于蛋白質(zhì)和多肽中，酰胺能與生物大分子形成氫鍵，易與受體結(jié)合，常顯示結(jié)構(gòu)特異性。7．胺類胺類藥物結(jié)構(gòu)中具有堿性基團(tuán)，易與核酸或蛋白質(zhì)的酸性基團(tuán)發(fā)生作用。其氮原子上的孤對(duì)電子又可以形成氫鍵，能與多種受體結(jié)合，表現(xiàn)出多樣的生物活性。且季銨＞伯胺＞仲胺＞叔胺。68精選ppt3藥物電荷分布對(duì)藥效的影響普魯卡因：延長(zhǎng)了作用時(shí)間硝基卡因：沒(méi)有麻醉活性69精選ppt4：立體因素對(duì)藥效的影響特異性藥物對(duì)生物大分子的作用部位有專一的親和力，親和力來(lái)自相互間結(jié)構(gòu)上的互補(bǔ)性?；パa(bǔ)性可隨藥物與受體復(fù)合物形成而增高。生物大分子對(duì)藥物分子立體選擇性的識(shí)別和在一定情況下受體發(fā)生結(jié)構(gòu)變化，以適合與藥物分子結(jié)合，往往起主導(dǎo)作用。藥物分子的特定原子間距離、手性中心以及取代基空間排列的改變，均能對(duì)互補(bǔ)性和復(fù)合物的形成起重要影響。70精選ppt舉例：如反式己烯雌酚的活性比順式異構(gòu)體約強(qiáng)14倍雌二醇反式己烯雌酚順式己烯雌酚例：抑制纖維蛋白溶解酶原激活因子的氨甲環(huán)酸的反式異構(gòu)體的止血作用比順式強(qiáng)?！?〕藥物的兩個(gè)特定原子之間的距離，恰好與這兩個(gè)距離相似或?yàn)槠浔稊?shù)，使其電子云密度分布可適合于蛋白質(zhì)局部的受體，形成復(fù)合物后而產(chǎn)生藥效。71精選ppt〔２〕幾何結(jié)構(gòu)對(duì)藥效的影響藥物分子的幾何結(jié)構(gòu)現(xiàn)象系由分子中的雙鍵、環(huán)狀結(jié)構(gòu)中所連接的不同原子或基團(tuán)在空間的不同排列引起的立體異構(gòu)，阻礙旋轉(zhuǎn)引起的異構(gòu)現(xiàn)象。幾何異構(gòu)體中的官能團(tuán)或與受體互補(bǔ)的藥效基團(tuán)的排列相差較大，其理化性質(zhì)和生物活性都有較大差異。72精選ppt〔３〕光學(xué)異構(gòu)體對(duì)藥效的影響具有手性的藥物可存在光學(xué)異構(gòu)體，可用右旋體和左旋體分別來(lái)表示。不同的光學(xué)異構(gòu)體在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄常有明顯的差異，某些異構(gòu)體的藥理活性有高度的專一性。73精選ppt〔４〕構(gòu)象異構(gòu)體對(duì)藥效的影響藥物分子內(nèi)原子和基團(tuán)的空間排列因單鍵旋轉(zhuǎn)而發(fā)生的立體異構(gòu)稱為構(gòu)象異構(gòu)。能量最低的構(gòu)象為優(yōu)勢(shì)構(gòu)象受體的特異性越大，對(duì)藥物的特異性構(gòu)象要求越大只有能為受體識(shí)別并與受體結(jié)構(gòu)互補(bǔ)的構(gòu)象，才能產(chǎn)生特定的藥理效應(yīng)，稱為藥效構(gòu)象。藥效構(gòu)象不一定是優(yōu)勢(shì)構(gòu)象74精選ppt第二種情況：一種結(jié)構(gòu)具有不同構(gòu)象，可作用于不同受體，產(chǎn)生不同性質(zhì)的活性組胺是自體活性物質(zhì)之一，在體內(nèi)由組氨酸脫羧基而成，組織中的組胺是以無(wú)活性的結(jié)合型存在于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的顆粒中，以皮膚、支氣管粘膜、腸粘膜和神經(jīng)系統(tǒng)中含量較多。當(dāng)機(jī)體受到理化刺激或發(fā)生過(guò)敏反響時(shí)，可引起這些細(xì)胞脫顆粒，導(dǎo)致組胺釋放，與組胺受體結(jié)合而產(chǎn)生生物效應(yīng)。北方的鯖花魚“過(guò)敏性食物中毒〞，沙丁魚，金槍魚抗組胺是拮抗組胺對(duì)人體的生物效應(yīng)，即應(yīng)用抗組胺藥物?？菇M胺受體就是拮抗組胺的H1和H2受體。由于此兩種受體在人體內(nèi)分布不同而產(chǎn)生不同的效應(yīng)，它是抗組胺藥應(yīng)用治療疾病的生理藥理根底。藥理藥動(dòng)

使平滑肌痙攣，毛細(xì)血管擴(kuò)張和通透性增加．對(duì)胃液分泌有高度選擇作用，小劑量即可促使其分泌。75精選ppt第三種情況：只有特異性的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象才產(chǎn)生最大活性多巴胺(Dopamine)(C6H3(OH)2-CH2-CH2-NH2)由腦內(nèi)分泌，可影響一個(gè)人的情緒。它正式的化學(xué)名稱為4-(2-乙胺基)苯-1,2-二醇，簡(jiǎn)稱「DA」。ArvidCarlsson確定多巴胺為腦內(nèi)信息傳遞者的角色使他贏得了2000年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。多巴胺是一種神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)，用來(lái)幫助細(xì)胞傳送脈沖的化學(xué)物質(zhì)。這種腦內(nèi)分泌主要負(fù)責(zé)大腦的情欲，感覺(jué)，將興奮及開心的信息傳遞，也與上癮有關(guān)。愛情其實(shí)就是腦里產(chǎn)生大量多巴胺作用的結(jié)果。所以，吸煙和吸毒都可以增加多巴胺的分泌，使上癮者感到開心及興奮。根據(jù)研究所得，多巴胺能夠治療抑郁癥；而多巴胺缺乏那么會(huì)令人失去控制肌肉的能力，嚴(yán)重會(huì)令病人的手腳不自主地震動(dòng)或?qū)е屡两鹕习Y。最近，有科學(xué)家研究出多巴胺可以有助進(jìn)一步醫(yī)治帕金森癥。治療方法在于恢復(fù)腦內(nèi)多巴胺的水準(zhǔn)及控制病情。76精選ppt第五節(jié)定量構(gòu)效關(guān)系方法簡(jiǎn)介從以上各節(jié)，可見藥理作用受到電荷分布、空間排列、油水分配因素影響。但是，前節(jié)表達(dá)都是定性的。試將各種因素用物理化學(xué)參數(shù)表示，并與藥理作用間關(guān)系用一定數(shù)學(xué)方程來(lái)表示，是近年構(gòu)效關(guān)系研究中十分活潑的課題，稱定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)。從一個(gè)母體化合物(或稱先導(dǎo)化合物)引進(jìn)各種取代基，回歸分析取代基的電子效應(yīng)、空間效應(yīng)，疏水效應(yīng)等對(duì)藥理作用的影響。77精選ppt定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)定義定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)是一種借助分子的理化性質(zhì)參數(shù)或結(jié)構(gòu)參數(shù)，以數(shù)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)手段定量研究有機(jī)小分子與生物大分子相互作用、有機(jī)小分子在生物體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄等生理相關(guān)性質(zhì)的方法。這種方法廣泛應(yīng)用于藥物、農(nóng)藥、化學(xué)毒劑等生物活性分子的合理設(shè)計(jì)，在早期的藥物設(shè)計(jì)中，定量構(gòu)效關(guān)系方法占據(jù)主導(dǎo)地位，1990年代以來(lái)隨著計(jì)算機(jī)計(jì)算能力的提高和眾多生物大分子三維結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確測(cè)定，基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)逐漸取代了定量構(gòu)效關(guān)系在藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域的主導(dǎo)地位，但是QSAR在藥學(xué)研究中仍然發(fā)揮著非常重要的作用。78精選ppt二維定量構(gòu)效關(guān)系---活性參數(shù)活性參數(shù)是構(gòu)成二維定量構(gòu)效關(guān)系的要素之一，人們根據(jù)研究的體系選擇不同的活性參數(shù)，常見的活性參數(shù)有：半數(shù)有效量、半數(shù)有效濃度、半數(shù)抑菌濃度、半數(shù)致死量、最小抑菌濃度等，所有活性參數(shù)均必須采用物質(zhì)的量作為計(jì)量單位，以便消除分子量的影響，從而真實(shí)地反響分子水平的生理活性。為了獲得較好的數(shù)學(xué)模型，活性參數(shù)在二維定量構(gòu)效關(guān)系中一般取負(fù)對(duì)數(shù)后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。79精選ppt結(jié)構(gòu)參數(shù)--1疏水參數(shù)：藥物在體內(nèi)吸收和分布的過(guò)程與其疏水性密切相關(guān)，因而疏水性是影響藥物生理活性的一個(gè)重要性質(zhì)，在二維定量構(gòu)效關(guān)系中采用的疏水參數(shù)最常見的是脂水分配系數(shù)，其定義為分子在正辛醇與水中分配的比例，對(duì)于分子母環(huán)上的取代基，脂水分配系數(shù)的對(duì)數(shù)值具有加和性，可以通過(guò)簡(jiǎn)單的代數(shù)計(jì)算獲得某一取代結(jié)構(gòu)的疏水參數(shù)。電性參數(shù)：二維定量構(gòu)效關(guān)系中的電性參數(shù)直接繼承了哈密頓公式和塔夫托公式中的電性參數(shù)的定義，用以表征取代基團(tuán)對(duì)分子整體電子分配的影響，其數(shù)值對(duì)于取代基也具有加和性。立體參數(shù)：立體參數(shù)可以表征分子內(nèi)部由于各個(gè)基團(tuán)相互作用對(duì)藥效構(gòu)象產(chǎn)生的影響以及對(duì)藥物和生物大分子結(jié)合模式產(chǎn)生的影響，常用的立體參數(shù)有塔夫托立體參數(shù)、摩爾折射率、范德華半徑等。幾何參數(shù)：幾何參數(shù)是與分子構(gòu)象相關(guān)的立體參數(shù)，因?yàn)檫@類參數(shù)常常在定量構(gòu)效關(guān)系中占據(jù)一定地位，故而將其與立體參數(shù)分割考慮，常見的幾何參數(shù)有分子外表積、溶劑可及化外表積、分子體積、多維立體參數(shù)等80精選ppt結(jié)構(gòu)參數(shù)--2拓?fù)鋮?shù)：在分子連接性方法中使用的結(jié)構(gòu)參數(shù)，拓?fù)鋮?shù)根據(jù)分子的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)將各個(gè)原子編碼，用形成的代碼來(lái)表征分子結(jié)構(gòu)。理化性質(zhì)參數(shù)：偶極矩、分子光譜數(shù)據(jù)、前線軌道能級(jí)、酸堿解離常數(shù)等理化性質(zhì)參數(shù)有時(shí)也用做結(jié)構(gòu)參數(shù)參予定量構(gòu)效關(guān)系研究純粹的結(jié)構(gòu)參數(shù)：在Free-Wilson方法中，使用純粹的結(jié)構(gòu)參數(shù)，這種參數(shù)以某一特定結(jié)構(gòu)的分子為