普樂可復與骨髓移植課件

普樂可復與骨髓移植

1內容簡要普樂可復產品簡介普樂可復與環(huán)孢素的區(qū)別普樂可復在骨髓移植的應用

2發(fā)展簡史和現狀名稱:FK506 研究名Tacrolimus

英語通用名他克莫司 中文通用名Prograf(PRG) 英語商品名普樂可復

中文商品名3發(fā)展簡史和現狀1982年于研究中心后方的小山丘土壤中篩選出數種鏈霉菌4

已上市（自社）26已上市（代理）

41已註冊申請中4

至2003年已在世界67個國家(地區(qū))上市至2003年累計計使用人數:165,000人全球有關普樂可復文獻累計超過14,000例5新移植患者普樂可復使用率普樂可復已成為世界公認的移植領域的標準治療藥物（％）OPEN/SRTR

2006年度報告：至2005年79％腎移植受者服用普樂可復治療6目前狀況肝移植： 首選胰腎聯合移植： 首選腎移植： 基礎、搶救心移植: 基礎、搶救其他： 搶救、基礎7普樂可復劑型服用途徑主成分劑量外型體積處方*口服1mg0.5mg白色硬膠囊

淡黃色硬膠囊#5#4固體分散劑固體分散劑靜脈注射5mg/ml玻璃安瓿2ml安瓿

中含1ml溶液非水性溶液

*賦形劑

:口服劑型：乳糖,Hydroxylpropylmethylcellulose,Mgstearate.,

croscarmelloseNa

靜脈注射

:聚乙烯氫化蓖麻油(HCO60),酒精8普樂可復的藥代動力學

◆

藥物吸收和生物利用度

◆藥物分布

◆藥物代謝

◆藥物清除和排泄9

普樂可復的理化性質分子式：C44H69NO12H2O分子量：822道爾頓結構：大環(huán)內酯類幾乎不溶于水，可溶于甲醇、乙醇、丙酮等有機溶劑10主要由小腸（空腸、十二指腸）吸收普樂可復的吸收不受膽汁影響生物利用度：個體差異大成人20%（6-43%）兒童25%（3-77%）進食影響吸收率和生物利用度（親脂性）達峰時間：成人1.5小時，兒童2小時Cmin與AUC呈顯著相關

普樂可復吸收特點11藥物吸收和生物利用度◆普樂可復的谷濃度是良好的監(jiān)測指標

C0min（谷濃度）與AUC有強烈相關性(r＝0.93)◆

環(huán)孢素類藥物：*C0min（谷濃度）與AUC相關性＜

50%

只能采納其他檢測，如2小時后藥物濃度(C2)*C2監(jiān)測不方便，存在許多缺陷12

普樂可復的分布1、全血：血漿＝20：1

在血液中與紅細胞緊密結合，其余在血漿中的藥物98％以上與血漿蛋白結合（在血漿中與α-酸性糖蛋白和白蛋白結合）

2、普樂可復與紅細胞或血漿蛋白質結合有重要臨床實用性。13普樂可復的代謝與排泄1、肝臟代謝通過細胞色素氧化酶P4503A4系統

2、普樂可復的90%以上通過糞消除以原型經尿液排出的藥物不足1％14普樂可復的清除低清除率藥物（6.7L/h）

清除率低及大量藥物進入血循環(huán)以外的組織，故在血藥濃度達到穩(wěn)定后的幾天應調整用藥量。成人、兒童有差別

兒童用藥量是成人的1.5-2倍大規(guī)模臨床試驗提示：*中度肝臟損傷不影響普樂可復排泄*

嚴重損傷（谷草>85，谷丙>850，膽紅素大于245）會明顯降低代謝清除，故要及時調整用藥。15

普樂可復與環(huán)孢素16作用機理及最新進展普樂可復是IL-2合成抑制劑:

CNI--鈣調素抑制劑它抑制鈣調神經蛋白酶,使T-輔助細胞不能合成和釋放IL-2，降低T細胞增生17作用機理及最新進展普樂可復與環(huán)孢素的區(qū)別：越來越多的證據表明普樂可復在分子水平上發(fā)揮的效應與環(huán)孢素并不相同，其效應與IL-2合成減少并沒有必然的相關性。原因：普樂可復與FKBP-12結合；而環(huán)孢素結合于環(huán)胞嗜素（Cyclophilin）這些獨特的蛋白質在細胞內可能也有其他的靶位，也有可能普樂可復和環(huán)孢素會與細胞內其他蛋白質結合。18普樂可復的臨床應用特點普樂可復與環(huán)孢素除共同作用于IL-2外，機理上尚存在以下區(qū)別：--抑制IL-10表達

－腎毒性小不促進轉化生長因子

（TGF-

）表達不影響P糖蛋白（轉運蛋白）的表達抗移植物抗體生成少類激素作用19普樂可復的臨床應用特點臨床試驗證明，與環(huán)孢素比較，普樂可復有以下幾個方面利益點：更少的急性排斥反應更少的糖皮質激素耐受的排斥反應較少的慢性排斥的趨勢改善患者和移植器官的整體生存的趨勢較少的心血管副作用較少的腎毒性較少的容貌改變20給藥劑量及途徑服藥時間：空腹(至少在餐前1小時）或餐后2-3小時

◆環(huán)孢素轉換為普樂可復口服

-環(huán)孢素停藥24小時后開始口服普樂可復，三天達穩(wěn)態(tài)后測血，依血藥濃度及臨床反應調整劑量

◆

靜脈注射轉為口服制劑

于靜脈注射停藥8-12小時后給予第一次口服，口服劑量可由

5倍于已知靜脈注射劑量開始，依血中濃度及臨床反應而調整21普樂可復預防GVHD

22相關研究

HSCT后普樂可復（FK506）作為免疫抑制劑預防GVHD安全有效MYanada1.BoneMarrowTransplantation(2004)34,331–33723

SIB-HSCTFK506預防aGVHD作用

與CsA相似MYanada1,NEmi1,etal.BoneMarrowTransplantation(2004)34,331–33724SIB-HSCTFK506預防cGVHD作用優(yōu)于CsAP=0.0220MYanada1,NEmi1,etal.BoneMarrowTransplantation(2004)34,331–33725unrelated-BMTFK506預防aGVHD作用優(yōu)于CsAP<0.0001MYanada1,NEmi1,etal.BoneMarrowTransplantation(2004)34,331–33726P=0.0073unrelated-BMT使用FK506總生存率優(yōu)于CsAMYanada1,NEmi1,etal.BoneMarrowTransplantation(2004)34,331–33727北大人民醫(yī)院臨床觀察觀察用普樂可復(FK506)替換環(huán)孢素A(CsA)治療和預防HSCT后急性移植物抗宿主病的有效性和安全性28方法病例選擇：移植后100天內將基礎免疫抑制劑環(huán)孢素A更換為普樂可復患者27例性別：男性22例，女性5例年齡：16歲-50歲，中位年齡31歲原發(fā)疾病：AML7例，ALL8例，CML-CP6例，CML-AP3例，MDS-RAEB1例，骨髓增殖性疾病1例，淋巴瘤白血病1例配型情況：同胞全合者9例，親緣單倍型半相合者17例，非血緣供者1例。

更換為普樂可復的時間：移植后+13天至+95天，平均為44天觀察時間：移植后半年至34個月，平均12個月29普樂可復用于急性GVHD的預防和治療安全有效

（有效率82.4％,存活率70.4%）需加強免疫抑制的患者可以應用

II-IV度GvHD患者

CsA濃度難以達標者在不能耐受CsA的患者中可以應用(100%改善)

肝臟損害/竇緩/癲癇/微血管病性溶血/近事遺忘等用普樂可復替換治療后半年,患者的膽固醇、甘油三酯較替換前明顯降低(P<0.05)副作用:高血糖結果30普樂可復替代環(huán)孢菌素Gerull200431普樂可復替代環(huán)孢菌素Gerull200432普樂可復替代環(huán)孢菌素Gerull200433普樂可復用于預防和治療GVHD是安全有效

結果34方法

2004.1.1-2006.7.31allo-HSCT

FK組(29例)：FK5060.03mg/kgivgtt-1d~CsA組(78例)：CsA2-3mg/kgivgtt-1d~

每組：MTX15mg/m2d1,10mg/m2d3,6,11MMF1.5mgd7~(URD-HSCT或不全相合親緣造血干細胞移植)隨訪期：32天－934天天津血研所臨床觀察35結果aGvHD發(fā)生率病例數病例數發(fā)生率中位時間FK組CsA組2978133844.8%48.7%P=0.72025(13-77)d27(6-85)dP=0.87936aGvHD累積發(fā)生率移植后天數(d)48.8%44.8%37病例數II-IV度aGvHDIII-IV度aGvHDFK組CsA組2978323P=0.04110P=0.282II-IV度aGvHD累積發(fā)生率III-IV度aGvHD累積發(fā)生率29.5%10.3%12.6%0.3%38小結中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院經驗:FK506或CsA聯合MP／MMF等作為一線藥物，能有效防治allo-HSCT后GvHD的發(fā)生與發(fā)展。與CsA相比，FK506更能控制II-IV度GvHD的發(fā)生。CsA治療無效的aGvHD病例，FK506可能有效。cGvHD：CsA?FK506?39藥物副作用FK組CsA組肝酶異常腎功能異常血糖升高血脂升高血壓升高消化道癥狀頭痛水鈉潴留血尿酸升高血藥濃度不穩(wěn)定過敏反應21411121241811111240普樂可復治療GVHD41普樂可復治療重度GVHD

——北京307醫(yī)院例號術后發(fā)生AGVHD時間(d)癥狀皮疹面積(%)膽紅素(

mol/L)腹瀉量(ml/d)例1例2例3例4例51730192030>70>30>50205039213913729>2000(伴腹痛)>2000(伴腹痛)>1200(伴腹痛)>2000(伴腹痛)2700《中華器官移植雜志》2000年21卷第5期42病例號起效時間(天)癥狀消失時間例1例2例3例4例51035371712151614普樂可復治療重度GVHD

——北京307醫(yī)院《中華器官移植雜志》2000年21卷第5期43普樂可復用于骨髓移植后的預防治療安全有效，尤其可以防治HSCT后II-IV度GvHD的發(fā)生與發(fā)展。普樂可復可以用于治療骨髓移植術后發(fā)生GvHD的患者。

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