復(fù)方制劑在高血壓治療中的地位

復(fù)方制劑在高血壓治療中的地位高血壓是導(dǎo)致心腦血管疾病、腎臟疾病發(fā)生和死亡的最重要的危險(xiǎn)因素，是最常見的慢性疾病。心腦血管死亡居于我國(guó)居民死亡原因的首位，而50％以上的心腦血管疾病的發(fā)生和死亡與高血壓有關(guān)，高血壓是排在第一位的死亡危險(xiǎn)因素。有研究預(yù)計(jì)2025年全球高血壓患者將超過15億，中國(guó)將達(dá)3億。目前我國(guó)高血壓控制情況并不理想。2002年全國(guó)營(yíng)養(yǎng)與健康調(diào)查顯示，18歲以上成人高血壓（血壓≥140/90mmHg)患病率為18.8％，知曉率為30.2％，治療率為24.7％，控制率為6.1％，知道患有高血壓者的治療率為81.8％，接受治療的高血壓患者控制率為24.4％。2009年最新公布的中國(guó)高血壓控制現(xiàn)狀調(diào)查（CHINASTATUS）顯示，即使是在三甲醫(yī)院，我國(guó)接受降壓治療的患者血壓達(dá)標(biāo)率也僅為30.6％。如何更加有效地控制血壓，實(shí)現(xiàn)降壓達(dá)標(biāo)已經(jīng)成為心腦血管醫(yī)生的首要任務(wù)。聯(lián)合降壓的必要性分析過去二十年我國(guó)高血壓控制情況無明顯改善的原因，既有疾病本身的變化，也有疾病管理方面的問題。疾病本身方面：高血壓的發(fā)病機(jī)制有多種因素的參與，包括腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)(RAAS)系統(tǒng)、鹽敏感-體液容量系統(tǒng)、交感神經(jīng)活性等多個(gè)方面，一種藥物往往只能針對(duì)其中一種機(jī)制進(jìn)行調(diào)整，因而單藥治療效果不佳；疾病管理方面：隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和人口的老齡化，高血壓患者伴有糖尿病、高血脂癥、肥胖等代謝性疾病的比例明顯升高，老年高血壓患者的比例明顯升高，這些因素使得高血壓的管理更加復(fù)雜和困難。指南推薦大量臨床試驗(yàn)證明：血壓控制達(dá)標(biāo)需2種或更多藥物聯(lián)合治療，起始聯(lián)合治療可以大幅度提高患者血壓控制率，主要心血管事件發(fā)生更少。相較單藥治療只能控制40%-50%病人的血壓，聯(lián)合治療可使80%以上的病人達(dá)標(biāo)；同時(shí)兩種互補(bǔ)的降壓藥低劑量聯(lián)合應(yīng)用，最大程度血壓控制，而不良反應(yīng)最少；不同峰效應(yīng)時(shí)間的藥物聯(lián)合還有可能延長(zhǎng)降壓作用時(shí)間，是降壓效果更平穩(wěn)。起始聯(lián)合治療是眾多權(quán)威指南的一致推薦（見表1）。指南地位描述JNC72003當(dāng)患者血壓超過目標(biāo)值20/10mmHg時(shí)，應(yīng)該起始聯(lián)合治療；單片復(fù)方制劑有利于降低費(fèi)用英國(guó)BHS2004當(dāng)單片復(fù)方制劑與理想的治療方案相同時(shí)，只要沒有增加費(fèi)用，那么采用單片復(fù)方制劑是合理的，可以改善依從性ESH/ESC20072-3級(jí)高血壓患者以及總心血管危險(xiǎn)因素為高?；驑O高危的患者應(yīng)該采用起始聯(lián)合治療，加拿大(CHEP)2009SBP/DBP高于目標(biāo)20/10mmHg時(shí)采用起始聯(lián)合治療日本(JSH)2014應(yīng)用固定復(fù)方制劑有助于簡(jiǎn)化治療方案，進(jìn)而提高治療依從性并改善血壓控制情況中國(guó)2005高血壓兩種藥物低劑量起始聯(lián)合是合理的表1各類高血壓指南對(duì)聯(lián)合降壓的地位描述2015中國(guó)高血壓合理用藥指南明確規(guī)定：聯(lián)合用藥可以增加降壓效果又不增加不良反應(yīng)，在低劑量單藥治療療效不滿意時(shí)，可以采用兩種或多種降壓藥物聯(lián)合治療。對(duì)血壓≥160/100mmHg或中危及以上患者，起始即可采用小劑量?jī)煞N藥聯(lián)合治療，或用固定復(fù)方制劑，如仍不能達(dá)到目標(biāo)水平，可在原藥基礎(chǔ)上加量或可能需要3種，甚至4種以上降壓藥物。指南還規(guī)定兩藥聯(lián)合時(shí)降壓作用機(jī)制應(yīng)具有互補(bǔ)性。2014美國(guó)成人高血壓管理指南（JNC8）關(guān)于起始聯(lián)合治療的推薦為：若基線收縮壓＞160mmHg或舒張壓＞100mmHg或患者血壓超過目標(biāo)血壓20/10mmHg，可直接啟動(dòng)兩種藥物聯(lián)合治療。聯(lián)合降壓的方案和種類聯(lián)合用藥的方法如下：兩藥聯(lián)合時(shí)，降壓作用機(jī)制應(yīng)具有互補(bǔ)性。因此，具有相加的降壓作用，并可互相抵消或減輕不良反應(yīng)。例如，在應(yīng)用ACEI或ARB基礎(chǔ)上加用小劑量噻嗪類利尿劑，降壓效果可以達(dá)到甚至超過將原有的ACEI或ARB劑量翻倍的降壓幅度。同樣加用二氫吡啶類CCB也有相似效果。常見的自由聯(lián)合治療方案見下表：優(yōu)先推薦一般推薦不常規(guī)推薦制發(fā)揮降壓作用，如：有效抑制腎遠(yuǎn)曲小管的鈉-氯轉(zhuǎn)運(yùn)并增加其排泌，減少血容量，同時(shí)部分開放血管平滑肌細(xì)胞的鉀通道，使細(xì)胞膜超極化,還具有部分阻滯電壓依賴性鈣通道以及下調(diào)血管緊張素Ⅱ受體的作用。因此，從作用機(jī)制上講，ARB與HCTZ降壓作用互補(bǔ)，特別是HCTZ可增加ARB的降壓幅度和速度。

降壓藥的不良反應(yīng)是影響降壓療效和治療依從性的另一個(gè)重要因素,而ARB與HCTZ的不良反應(yīng)恰恰可以相互抵消。例如,ARB類藥物最常見不良反應(yīng)之一是升高血鉀,而HCTZ可降低血鉀,因此ARB/HCTZ復(fù)方制劑一般對(duì)血鉀無顯著影響。利尿劑通過減少血容量發(fā)揮降壓作用,但同時(shí)可能會(huì)興奮交感神經(jīng)并進(jìn)一步激活腎素-血管緊張素系統(tǒng),對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響,但ARB可有效阻滯AT1受體,抑制血管緊張素活性。利尿劑可能干擾血糖和血脂代謝,但ARB類藥物可改善糖脂代謝。

由于ARB/HCTZ固定復(fù)方制劑具有良好的降壓作用和安全性,保證了該類藥物具有廣闊的應(yīng)用前景。根據(jù)現(xiàn)有臨床研究結(jié)果,對(duì)于無并發(fā)癥的輕中度(1級(jí)和2級(jí))高血壓患者,包括老年收縮期高血壓患者或者合并糖尿病或代謝綜合征的患者,推薦將ARB/HCTZ固定劑量聯(lián)合制劑作為初始和維持降壓治療的選擇藥物。新診斷的高血壓患者可使用ARB/HCTZ固定復(fù)方制劑初始治療;血壓已得到長(zhǎng)期控制的高血壓患者可使用ARB/HCTZ固定劑量復(fù)方制劑維持治療。傳統(tǒng)復(fù)方降壓制劑我國(guó)傳統(tǒng)復(fù)方制劑的研制始于上世紀(jì)60年代，這類藥物降壓效果明顯、價(jià)格低廉，曾在我國(guó)的高血壓防治過程中發(fā)揮重要作用。然而，大部分傳統(tǒng)復(fù)方制劑中均含有中樞性降壓藥物，如可樂定、利血平，并且傳統(tǒng)復(fù)方制劑成分多而復(fù)雜，很多成分都不具備靶器官保護(hù)功能。更重要的是，傳統(tǒng)復(fù)方制劑臨床應(yīng)用相關(guān)方面的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較少，因此，高血壓傳統(tǒng)復(fù)方制劑的應(yīng)用受到了質(zhì)疑，不能廣泛應(yīng)用。這就需要開展針對(duì)中國(guó)傳統(tǒng)降壓藥的大型臨床研究，來觀察其降壓療效以及患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。聯(lián)合用藥的注意事項(xiàng)1.同類降壓藥物的不同藥品不宜聯(lián)合應(yīng)用，因其療效無法互補(bǔ)，不良反應(yīng)反而增加。利尿劑則另當(dāng)別論，補(bǔ)鉀和排鉀利尿劑的聯(lián)合是合適的。2.有痛風(fēng)史的高血壓患者應(yīng)用噻嗪類利尿劑會(huì)誘發(fā)或加重痛風(fēng)；3.嚴(yán)重腎功能衰竭、高血鉀的高血壓患者應(yīng)用保鉀利尿劑、ACEI或ARB會(huì)加重高鉀血癥；4.雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄的高血壓患者應(yīng)用ACEI或ARB會(huì)導(dǎo)致腎功能急劇減退；5.妊娠高血壓患者應(yīng)用ACEI或ARB可能引起胎兒生長(zhǎng)遲緩，羊水過少或新生兒腎衰，亦可能引起胎兒畸形；6.妊娠高血壓患者應(yīng)用噻嗪類利尿劑可進(jìn)一步減少血容量，使胎兒缺氧加重，先兆子癇婦女血容量減少，除非存在少尿情況，否則不宜使用利尿劑；高血壓已經(jīng)成為21世紀(jì)重要的社會(huì)問題，血壓達(dá)標(biāo)刻不容緩。從過去強(qiáng)調(diào)降壓的長(zhǎng)效、平穩(wěn)；到注意降壓過程中的靶器官