FDA新藥申請程序課件

美國FDA藥物審批

主講人：李兆陽(ZhaoyangLi)

化學(xué)博士、律師

美國翰宇國際律師事務(wù)所

Squire,Sanders&DempseyLLP

zli@

001-415-393-98851精選2021版課件FDA藥物審批的基本法律

食品、藥物及美容物品法（Food,Drug,andCosmeticAct）第5章第505分章聯(lián)邦政府法規(guī)（CodeofFederalRegister)第21章第312、第314和第514分章2精選2021版課件FDA藥物申請的基本種類

研究性藥物申請(InvestigationalDrugApplication)新藥申請(NewDrugApplication)生物藥物許可申請DNA類藥物（virusplasmid,etc)血清制品毒素（toxin）和毒素抗體（antibody）飽含或少于40個氨基酸的合成多肽類藥物關(guān)鍵是臨床試驗(ClinicalTrials)試驗對象的風(fēng)險大3精選2021版課件臨床試驗

第一期臨床試驗(Phase1clinicaltrial)確定人體代謝機制和藥學(xué)行為(20-80個對象)，了解增加藥劑量的副作用，以及（如果可能）有效性為后面的臨床試驗作準備第二期臨床試驗(Phase2clinicaltrial)對照試驗(Controlledclinicaltrial)，以確定藥物對某項疾病的有效性，并確定該藥物的短期副作用及風(fēng)險，幾百個試驗對象第三期臨床試驗(Phase3clinicaltrial)擴大試驗，確定有效性及安全性數(shù)據(jù)，以進行效益/風(fēng)險評估4精選2021版課件臨床試驗

控制試驗的方法安慰劑對照試驗(placeboconcurrentcontrol)劑量對照試驗(dose-comparisonconcurrentcontrol)非治療對照試驗(no-treatmentconcurrentcontrol)積極治療對照實驗(active-treatmentconcurrentcontrol)病史對照試驗(historicalcontrol)5精選2021版課件FDA藥物申請的基本組織結(jié)構(gòu)

FDA內(nèi)部審查委員會(InstitutionalReviewBoard)(IRB)藥物申請方(Sponsor)藥物臨床試驗研究人員(Investigator)藥物臨床試驗對象(subject)需要保護的對象6精選2021版課件FDA藥物申請的基本組織結(jié)構(gòu)

IRB功能：確保臨床試驗的安全性與臨床試驗對象的權(quán)益利益必須基于臨床試驗對象本身的直接利益不能基于對社會的利益不能是遠期利益組成：至少5人，必須有一位非科學(xué)背景的成員（一般是律師或商業(yè)人員、必須有一位具科學(xué)訓(xùn)練的成員）職責(zé)：審批并持續(xù)審查每一項臨床試驗(功能與職責(zé)相當(dāng)于FDA，但立場必須獨立與專業(yè))利益沖突臨床試驗人員不能成為IRB成員7精選2021版課件FDA藥物申請的基本組織結(jié)構(gòu)

臨床試驗研究人員技術(shù)訓(xùn)練和背景簡歷要提交FDA利益沖突問題與臨床試驗相關(guān)的財務(wù)必須公開與申請方之間的財務(wù)安排與臨床試驗結(jié)果無關(guān)臨床試驗人員在申請方無相當(dāng)?shù)睦妫òü善钡刃∮?5,000元）保證臨床試驗結(jié)果公正可信8精選2021版課件FDA藥物申請的基本組織結(jié)構(gòu)

臨床試驗對象臨床試驗對象必須同意(Informedconsent)解釋藥效解釋風(fēng)險緊急情況下可以免除同意有立即死亡風(fēng)險同意無法獲得比如病人昏迷等9精選2021版課件臨床試驗申請

臨床試驗申請FormFDA-1571標明IRB會持續(xù)審查臨床試驗臨床試驗介紹及總體計劃藥物活性物質(zhì)前期人體經(jīng)歷總體試驗計劃–

包含藥理機制，可治療疾病，下一年度臨床試驗種類，總體試驗方法，所需試驗人數(shù)，基于動物試驗的各類風(fēng)險10精選2021版課件臨床試驗申請

試驗人員手冊（Investigator’sBrochure)(IB)藥物分子式、結(jié)構(gòu)動物和人體藥理、毒理效應(yīng)藥物動力學(xué)和生物排解如代謝機理等已知對人體的安全性和有效性根據(jù)現(xiàn)有有關(guān)該藥物或相關(guān)藥物的經(jīng)驗描述可能的危險性、副作用并提出相關(guān)的處理方法11精選2021版課件臨床試驗申請

臨床試驗藍本(Protocols)--每項臨床試驗必須有一個藍本，包含該臨床試驗的目的和目標每一個試驗人員及其資質(zhì)(含簡歷)，試驗場所及設(shè)施，IRB每一個成員的姓名地址試驗病人的選擇標準及大略人數(shù)臨床試驗研究設(shè)計，包括控制組設(shè)計以及對源于試驗對象、試驗人員、以及試驗分析人員的偏差的控制決定劑量的方法、最大劑量以及試驗對象的用藥期描述臨床試驗程序、實驗測試、以及其他該藥藥效及控制試驗危險的方式12精選2021版課件臨床試驗申請

藥物化學(xué)、制造程序以及藥物鑒定、質(zhì)量、純度的控制藥物描述，包含化學(xué)、物理、生物特性、分析方法以確認鑒定、質(zhì)量、純度，試驗過程中的穩(wěn)定性藥物產(chǎn)品，包含所有的組分，非活性物幾其可能的替代品藥物成分的含量及可能的變動藥物產(chǎn)品的制造、包裝廠的描述，藥量的可接受上下限，分析方法以確認鑒定、質(zhì)量、純度，試驗過程中的穩(wěn)定性有關(guān)安慰劑組成、制造以及控制的簡單描述標簽環(huán)境影響評估或者聲明環(huán)境影響甚微13精選2021版課件臨床試驗申請

藥理和毒理信息已有的經(jīng)歷其他信息藥物依賴性及可能的濫用孩童使用的有效性與安全性其他14精選2021版課件臨床試驗申請

FDA收到IND之后30天(或者更早)，IND生效可以進行臨床試驗可以將試驗藥物送交臨床試驗人員臨床試驗?zāi)甓葓蟾嬖囼灂和DA發(fā)出暫停令試驗對象受傷害的風(fēng)險太高試驗人員的資質(zhì)不夠試驗人員手冊有誤導(dǎo)性或錯誤，或者不完備試驗對象代表性不能保證試驗藍本不充分，無法實現(xiàn)既定目標(第2、3期試驗）修改臨床試驗藍本15精選2021版課件臨床試驗申請

FDA終止令試驗對象受傷害的風(fēng)險太高，IND誤導(dǎo)性或錯誤，或者不完備，試驗方法、設(shè)備及藥物制造設(shè)備等不能實驗對象的安全，試驗偏離IND，沒有及時報告負面試驗經(jīng)歷/結(jié)果，藥物被商業(yè)性買賣，IND在非活動狀態(tài)達五年以上，無令人信服的證據(jù)證明藥物安全……申請方必須在30天內(nèi)就上述缺失提出說明、解釋如果FDA不接受該說明，申請方可以在10天內(nèi)提出聽證要求IND非活動狀態(tài)試驗活動暫停一年或一年以上兩年沒有試驗對象進行臨床試驗16精選2021版課件臨床試驗申請

FDA/申請方的第二期臨床試驗結(jié)束會議討論第三期臨床實驗藥物上市前期會議(Pre-NDAMeeting)討論臨床試驗未解決的問題確定有關(guān)藥物有效性的研究確定還需要進行的研究以確定該藥物對孩童的有效性討論藥物上市申請17精選2021版課件新藥申請

新藥申請(NewDrugApplication)(NDA)總述(Summary)：NDA各種數(shù)據(jù)(有效性、安全性、藥理、毒理、代謝數(shù)據(jù)等等)及信息標簽，包括用藥指南藥理類別，包括藥理、用途和藥物的醫(yī)療作用國外上市的歷史該藥物的制造化學(xué)、制造方法、及分析控制手段(稱CMC)該藥物的非臨床試驗藥理及毒理試驗該藥物的人體藥理動力學(xué)和生效性(bioavailability)如果是抗感染類藥物，總述相關(guān)微生物信息臨床試驗數(shù)據(jù)及分析結(jié)論，包含benefit/risk，及提出附加試驗和上市后監(jiān)測手段18精選2021版課件新藥申請

技術(shù)部分該藥物的制造化學(xué)、制造方法、及分析控制手段藥物的化學(xué)、物理、生物特性，制造商及制造過程，分析質(zhì)控及生效性控制方法，藥物的化學(xué)、物理、生物特性，制造商及制造過程，分析質(zhì)控及生效性控制方法包含用來試驗生效性和生體等同性的batchrecord及總制造記錄環(huán)境影響分析非臨床試驗藥理及毒理試驗結(jié)果該藥物的人體藥理動力學(xué)和生效性(bioavailability)如果是抗感染類藥物，總述相關(guān)微生物信息臨床試驗數(shù)據(jù)及分析兒童使用試驗19精選2021版課件新藥申請

樣品及標簽四份下列各樣品：藥物，藥品，試驗空白樣品藥品包裝存檔用副本必須包括三份在藥物的制造化學(xué)、制造方法、及分析控制手段部分的分析方法和分析對樣品的描述12份藥品標簽或4份標簽草案病例報告包含第二期、第三期臨床試驗的每一個病人的病例報告每一個已死亡和因不良反應(yīng)退出臨床試驗對象的病例報告20精選2021版課件新藥申請

其他RightofReferenceorUse：引述或使用已經(jīng)提交FDA的信息的權(quán)利，如果該信息不是新藥申請人所提交的，必須獲得書面授權(quán)專利信息所有包涵藥物、藥物形態(tài)、藥品組成、以及藥物使用的專利信息專利報告要求(FDAForms3542和3542a)：新藥申請?zhí)?、申請方、商品名、活性成分、藥性強度、劑型、美國專利號、批準日和過期日、專利擁有人的聯(lián)系信息等等在新藥申請批準后30天內(nèi)必須提出專利報告新的相關(guān)專利必須在批準后30天之內(nèi)報告FDA21精選2021版課件新藥申請

專利證言(PatentCertification)藥物專利、藥品專利、藥物使用專利專利信息未提交FDA(ParagraphICertification)專利已過期(ParagraphIICertification)專利將在某日過期(ParagraphIIICertification)該專利無效、不可執(zhí)行、或者不會被本新藥申請的新藥制造、銷售和使用行為侵權(quán)(ParagraphIVCertification)無相關(guān)專利未按時提交的專利信息對后敘generic新藥申請的影響如果專利信息在專利頒布后30天后提交FDA，之前提交的generic新藥申請可以不修正它自己的專利信息，之后提交的generic新藥申請必須按上述規(guī)定提交有關(guān)該專利的專利信息22精選2021版課件新藥申請

市場獨占要求對新化合物(NCE,newchemicalentity)新藥，自新藥申請批準后3年內(nèi)，F(xiàn)DA不接受就該藥物提出的generic新藥申請(505(b)(2)申請或者簡捷新藥申請(abbreviatednewdrugapplication--ANDA)，如果一項ANDA新藥申請含ParagraphIVCertification專利證言，則4年內(nèi)不得提出該ANDA如果一個新藥申請含有新的人體試驗，則自該新藥申請批準后3年內(nèi)，F(xiàn)DA不接受就該藥物提出的ANDA新藥申請公布財務(wù)安排(臨床試驗人員，IRB與申請方的財務(wù)關(guān)系)23精選2021版課件新藥申請

FDA審批程序FDA收到新藥申請后60天內(nèi)決定該申請是否入檔(filinganapplication)FDA將新藥申請入檔標明該申請基本完整FDA將新藥申請入檔180天內(nèi)需批復(fù)(審批期)：批準(approvalletter)在…條件下可批準(approvableletter)提供申請方聽證機會不可批準新藥申請(notapprovableletter)提供申請方聽證機會24精選2021版課件新藥申請

FDA不批準新藥申請申請人在FDA寄出approvable或者notapprovable信之后10天內(nèi)對新藥物申請?zhí)岢鲂拚蛘咄ㄖ狥DA將修正新藥申請(此舉被視同延長審批期，最多180天)，或者在10天內(nèi)要求FDA給予聽證的機會，該聽證會在60天內(nèi)舉行申請人如果在10天內(nèi)不作發(fā)應(yīng)，該新藥申請視同撤消25精選2021版課件新藥申請

FDA拒絕新藥申請的理由(21CFR125(b)藥物的制造及質(zhì)量控制無法確保藥物的認定、強度、質(zhì)量、純度、生效性該申請有關(guān)確保藥物在所述的用藥條件下的安全性的信息不足試驗證明藥物不安全或無法保證其安全性有關(guān)該藥物安全性的信息不充分該藥物的有效性證據(jù)不足藥品的標簽有誤導(dǎo)性新藥申請有不實內(nèi)容新藥申請無生效性或者生體等價性數(shù)據(jù)其他：制造設(shè)施沒經(jīng)過注冊、申請人沒讓DHHS員工巡視制造設(shè)施、制造方法及指控不是GMP、申請人省略了該藥物的相關(guān)信息但未提出說明、標簽不合規(guī)定、臨床試驗對象的安全與權(quán)益沒受到充分保護、生效性和生體等價性試驗設(shè)施沒經(jīng)過DHHS巡視26精選2021版課件ANDA新藥申請

1984Hatch-WaxmanAmendments505(j)申請復(fù)制一個標列藥物“l(fā)isteddrug”(FDA黃頁)505(b)(2)申請部分試驗數(shù)據(jù)依賴文獻或者FDA對某個藥物的安全性與有效性認定如果ANDA申請人要更改一個標列藥物的用藥方式、劑型或者劑量強度，或者將所列藥物的一個活性成份用其他種類活性成分取代，首先必須向FDA提出改型或替換申請申請人必須提出證據(jù)說明自己的ANDA中活性物與標列藥物的活性物藥理、藥性、和治療效果等價收到申請90天內(nèi)，F(xiàn)DA會批準或拒絕該申請。拒絕申請的理由所提交的信息無法確定該替代藥品的有效和安全性替代成分與原藥的活性成分不屬于同樣的藥理或藥物類別需進行人體試驗以確定安全和有效性27精選2021版課件ANDA新藥申請

ANDA新藥申請的基礎(chǔ)一般是一個已標列的藥物(ListedDrug，俗稱FDA黃頁)所標列藥的相關(guān)信息，包括藥名、劑型、劑量，如果ANDA申請的基礎(chǔ)是一個已經(jīng)批準的更改申請，ANDA申請和更改或替換申請的藥名必須一至指出該標列藥物是否有市場獨有權(quán)如果該ANDA是基于已批準的更換申請，指出更換申請的號碼及批準信醫(yī)療用途指出該標列藥物標簽上所列的醫(yī)療用途已被批準以ANDA新藥申請所提出的帶說明的標簽及已批準的該標列藥物標簽佐證28精選2021版課件ANDA新藥申請

活性成分對單方藥品，指出該藥的活性成分與標列藥物的活性成分等同活性成分與標列藥物的活性成分相同以ANDA新藥申請所提出的帶說明的標簽及已批準的該標列藥物標簽佐證對復(fù)方藥品，指出除已批準的更換申請中活性成分外，其他活性成分與該標列藥物一致指出ANDA新藥的活性成分與標列藥物的活性成分相同，如果ANDA基于已批準的更換申請，指出除被更換成分外，其他活性成分一致以ANDA新藥申請所提出的帶說明的標簽及已批準的該標列藥物標簽佐證29精選2021版課件ANDA新藥申請

用藥途徑、劑型、劑量指出信息說明除已批準的更換申請中的變化之外用藥途徑、劑型、劑量與該標列藥物一致以ANDA新藥申請所提出的帶說明的標簽及已批準的該標列藥物標簽佐證如果用藥途徑、劑型、劑量與該標列藥物不同，提供相關(guān)信息(與已批的更換申請一致)30精選2021版課件ANDA新藥申請

生體等價性(bioequivalence)提出信息說明ANDA新藥與該標列藥物生體等價如果ANDA基于已批準的更換申請，提出生效性與生體等價性試驗數(shù)據(jù)或其他數(shù)據(jù)說明替換的有效成分與標列藥物的有效成分有相同的藥理和治療類別并預(yù)期有相同的醫(yī)療效果有足夠的科學(xué)根據(jù)以確定替換的活性物不會負面影響據(jù)此形成的藥品的安全性和有效性ANDA中未替換的活性成分與標列藥品的相關(guān)成分生體等價所替換的活性成分與標列藥品相應(yīng)的活性成分，就ANDA的治療用途徑而言，生體等價，并且不夠成需要臨床試驗的新藥就每一個生體等價試驗提出其分析方法與統(tǒng)計方法的描述31精選2021版課件ANDA新藥申請

標簽1份標列藥物的標簽，用藥指南12份ANDA新藥標簽、用藥指南，或者4份標簽草圖聲明ANDA新藥標簽與標列藥物標簽或用藥指南一致，除了ANDA申請要求的不同處之外(見下面討論)對比標列藥物標簽與ANDA新藥標簽或用藥指南，除了以批準的更換申請所要求反映的不同點外，其他方面一致藥物的化學(xué)、制造方法、及分析控制手段包含上述討論的新藥申請中相應(yīng)的信息標定ANDA新藥中的非活性成分，并指出這些活性成分不影響ANDA新要的安全性和有效性提出非活性成分因用藥途徑(針劑用、眼用、皮膚用)改變的相應(yīng)變更，并提出信息說明這些變更不改變ANDA藥的安全與效力32精選2021版課件ANDA新藥申請

有關(guān)標列藥物的專利證言與上述NDA新藥申請相同如果標列藥物的專利沒有在頒發(fā)后30天內(nèi)提交FDA，ANDA申請人按當(dāng)時的標列藥物專利信息所作的專利證言可以不修該180天市場壟斷權(quán)如果ANDA是第一個ParagraphIV申請(專利無效、不能執(zhí)行、或者不會侵權(quán))，有180天的市場壟斷權(quán)FDA收到ANDA新藥申請后，如果認定可以接收該申請，將以書面通知ANDA新藥申請人，如果已經(jīng)批準的標列藥申請人不進行專利侵權(quán)訴說或者ANDA申請人在侵權(quán)訴訟獲勝，將有180天generic藥的壟斷權(quán)其他：例如ANDA申請方與試驗人員的財務(wù)關(guān)系33精選2021版課件ANDA新藥申請

專利無效證言通知ParagraphIVANDA新藥申請人收到FDA