青蒿素與瘧疾

青蒿素

瘧疾治療的新發(fā)現(xiàn)生物0901劉馨遙9月23日，中國中醫(yī)科學院終身研究員屠呦呦在美國紐約舉行的拉斯克獎頒獎儀式上領(lǐng)獎。當日，有諾貝爾獎“風向標〞之稱的國際醫(yī)學大獎——美國拉斯克獎將其2011年臨床研究獎授予81歲的屠呦呦，以表彰她“發(fā)現(xiàn)了青蒿素——一種治療瘧疾的藥物，在全球挽救了數(shù)百萬人的生命〞。這是中國科學家首次獲得拉斯克獎，也是迄今為止中國生物醫(yī)學界獲得的世界級最高大獎。什么是瘧疾瘧疾在熱帶和亞熱帶地區(qū)是常見病，中國就是一個飽受瘧疾侵擾的國家。人患瘧疾后會產(chǎn)生周期性高燒和寒戰(zhàn)的病癥。1880年，在阿爾及利亞工作的法國醫(yī)生夏爾·拉韋朗在瘧疾病人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一種單細胞寄生蟲，并確定它是導致瘧疾的直接原因，這種致病原便是瘧原蟲。瘧原蟲的生活史瘧原蟲致病機理瘧原蟲是跨宿主成長的病原蟲。它在脊椎動物體內(nèi)進行無性繁殖，再到蚊子體內(nèi)發(fā)育到性成熟階段，進行有性生殖。迄今人們發(fā)現(xiàn)了4種瘧原蟲，其中最常見最有代表性的是惡性瘧原蟲〔Plasmodium

vivax和P.falciparum〕。瘧疾由稱為按蚊的雌蚊傳播，公蚊以植物汁液為生，與瘧疾沒有關(guān)系。瘧原蟲致病機理人被按蚊的雌蚊叮咬之后5到10分鐘，瘧原蟲孢子就會到達人體肝臟，既可躲過人體免疫系統(tǒng)的攻擊，又可利用肝細胞的營養(yǎng)來大量分裂繁殖。約一星期之后，瘧原蟲孢子脹破肝細胞逸出，把數(shù)以百萬計的新孢子釋放入血液。它們以血紅蛋白為食，繼續(xù)繁殖，大概兩天后破壞紅細胞，產(chǎn)生更多的孢子入侵其他紅細胞。如此往復(fù)，不久患者2/3的紅細胞被瘧原蟲占領(lǐng)。而瘧原蟲在血液里的這種周期性的繁殖過程便導致病人反復(fù)地發(fā)高燒、打寒戰(zhàn)。

此外，一些孢子在紅細胞里發(fā)育成大小不同的雌雄細胞，蚊子叮咬患者時，雌雄細胞就進入蚊子體內(nèi)，在蚊子的消化道里生存，發(fā)育成熟、彼此結(jié)合，進行有性繁殖。兩個星期之后，新產(chǎn)生的孢子進入蚊子的唾液腺，在蚊子叮咬其他人時，把瘧原蟲孢子傳播給他人。這就形成了瘧疾傳播的傳染鏈。人和蚊子是瘧原蟲在生命不同階段兩個必不可少的宿主奎寧及氯喹的作用機理奎寧對各種瘧原蟲的紅細胞內(nèi)期滋養(yǎng)體有殺滅作用，因而能控制臨床病癥。應(yīng)用氯喹后，瘧原蟲溶酶體內(nèi)藥物的含量高出宿主溶酶體千倍以上，由此認為瘧原蟲有濃集氯喹的特異機制。而且，氯喹可插入瘧原蟲DNA雙螺旋鏈之間，影響其DNA復(fù)制和RNA轉(zhuǎn)錄，并使RNA斷裂，從而抑制瘧原蟲的分裂繁殖。此外，氯喹為弱堿性藥物，大量進入瘧原蟲體內(nèi)，可使其細胞液的PH值增大，形成對蛋白質(zhì)分解酶不利的環(huán)境，使瘧原蟲分解和利用血紅蛋白的能力降低，導致必需氨基酸缺乏，從而干擾瘧原蟲的繁殖。

青蒿素從中藥黃花蒿(Artemisaannua)中提取的一種抗瘧有效成分，具有抗白血病和免疫調(diào)節(jié)功能。主要用于間日瘧、惡性瘧的病癥控制，以及耐氯喹蟲株的治療，也可用以治療兇險型惡性瘧，如腦型、黃疸型等。亦可用以治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡與盤狀紅斑狼瘡。青蒿素對瘧疾的作用青蒿素的特點在于快速抑制原蟲成熟。體外實驗說明，青蒿素可明顯抑制惡性瘧原蟲無性體的生長,有直接殺傷作用。而且，青蒿素的作用相當于氯喹的1.13～1.16倍。對源自青蒿素的一些藥物進行研究發(fā)現(xiàn)，在青蒿素、蒿甲醚及青蒿酯鈉的抗瘧效應(yīng)中，青蒿酯鈉效果最好,為氯喹的16倍,為青蒿素的14.3倍,青蒿素和蒿甲醚的抗瘧效果與氯喹相近。

青蒿素主要作用于瘧原蟲的膜系結(jié)構(gòu)。它首先作用于瘧原蟲的食物泡、表膜、線粒體，然后是核膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核內(nèi)染色物質(zhì)等。由于能干擾瘧原蟲表膜和線粒體的功能，就能阻止瘧原蟲的消化酶分解宿主的血紅蛋白成為氨基酸，后者也就是瘧原蟲的食糧。瘧原蟲無法得到食糧，很快就產(chǎn)生氨基酸饑餓，迅速形成自噬泡，并不斷排出蟲體外，使瘧原蟲損失大量胞漿。結(jié)果導致蟲體瓦解并死亡。

青蒿素的局限盡管青蒿素有強大的抗瘧功能，但也有其局限性。例如，青蒿素對瘧原蟲紅細胞內(nèi)期有殺滅作用,但對紅細胞外期和紅細胞前期無效。青蒿素亦可誘發(fā)瘧原蟲的抗藥性，但比氯喹慢得多。瘧原蟲對氯喹耐藥性的發(fā)生，可能與其從體內(nèi)排出藥物增多和代謝加速有關(guān)。而耐乙胺嘧啶的瘧原蟲的二氫葉酸復(fù)原酶大量增加，使乙胺嘧啶對瘧原蟲