乳腺X 線攝影及其延伸技術(shù)評(píng)估乳腺癌新輔助治療效果

摘要

規(guī)范的影像學(xué)評(píng)估貫穿乳腺癌新輔助治療實(shí)施的全過程，包括治療前基線影像明確病變范圍、治療中療效評(píng)估及治療后殘存病灶評(píng)估等。目前新輔助治療最常用的影像評(píng)估方法包括超聲、乳腺X線攝影及乳腺M(fèi)RI。本文主要對(duì)乳腺X線攝影及其延伸技術(shù)在乳腺癌新輔助治療療效評(píng)估中的應(yīng)用進(jìn)行介紹。乳腺癌新輔助化療（neoadjuvantchemotherapy，NAC）是指初始未發(fā)現(xiàn)乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，在手術(shù)治療和（或）放療等局部治療前進(jìn)行的全身系統(tǒng)性治療。新輔助治療（neoadjuvanttherapy，NAT）是局部晚期乳腺癌的重要治療手段，目前處于不斷發(fā)展階段，其治療模式也從既往的單一化療轉(zhuǎn)變?yōu)槟壳盎诓煌橄侔┓肿觼喰偷腘AC、新輔助靶向治療（人類表皮生長因子2陽性乳腺癌）聯(lián)合化療、新輔助內(nèi)分泌治療等。NAT的主要目的是降低臨床分期，使不可手術(shù)的乳腺癌患者獲得手術(shù)機(jī)會(huì)、使不可保乳的乳腺癌降期為可保乳治療，提高保乳率；同時(shí)還可以獲得體內(nèi)藥物敏感性的相關(guān)信息，從而為后續(xù)治療提供指導(dǎo)。NAT的理想目標(biāo)是達(dá)到病理學(xué)完全緩解（pathologiccomplete

response，pCR），也就是在NAT后手術(shù)切除的標(biāo)本中無浸潤性癌組織存留。研究證明NAT后達(dá)到pCR的患者無病生存期和總生存期能得到顯著延長，pCR是乳腺癌NAT最為客觀、高效的療效評(píng)價(jià)及預(yù)后指標(biāo)。然而不同患者對(duì)NAT的療效和反應(yīng)不同，NAT后對(duì)殘存腫瘤范圍的精確評(píng)估是制定手術(shù)方案的重要依據(jù)，同時(shí)準(zhǔn)確評(píng)估NAT后是否達(dá)到pCR有助于避免治療不足或過度治療，為患者提供個(gè)體化治療方案。規(guī)范的影像學(xué)評(píng)估對(duì)NAT的實(shí)施有重要的指導(dǎo)價(jià)值。影像學(xué)評(píng)估貫穿NAT實(shí)施的全過程，包括治療前基線影像明確病變范圍、治療中療效評(píng)估及治療后殘存病灶評(píng)估等。目前NAT最常用的影像評(píng)估方法包括乳腺X線攝影、超聲及乳腺M(fèi)RI，F(xiàn)DGPET/CT在NAT療效評(píng)價(jià)中亦有一定價(jià)值。NAT后對(duì)病灶大小及治療反應(yīng)的評(píng)估依賴于影像方法的選擇，不同分子亞型的乳腺病變對(duì)治療反應(yīng)可有很多表現(xiàn)，如表現(xiàn)為向心性縮小或“碎片樣”縮小等。目前實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（responseevaluationcriteriainsolidtumors，RECIST）1.1仍是臨床最常用的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。RECIST標(biāo)準(zhǔn)以瘤體大小變化來評(píng)估療效，并根據(jù)病灶縮減的百分比將臨床療效分為完全緩解（completeremission，CR）、部分緩解（partialremission，PR）、病變穩(wěn)定（stabledisease，SD）和病變進(jìn)展（progressivedisease，PD）?！吨袊橄侔┬螺o助治療專家共識(shí)（2019年版）》建議在NAT治療前后進(jìn)行超聲、乳腺X線攝影及乳腺M(fèi)RI。結(jié)合中國的實(shí)際情況，對(duì)于乳腺癌原發(fā)灶的評(píng)估，建議至少行超聲和乳腺X線攝影兩種檢查，對(duì)于需降期行保乳手術(shù)的患者，應(yīng)常規(guī)推薦行乳腺M(fèi)RI。目前乳腺M(fèi)RI是評(píng)估NAC療效靈敏度、準(zhǔn)確度最高的檢查方法。本文主要對(duì)乳腺X線攝影及其延伸技術(shù)在乳腺癌NAT療效評(píng)估中的應(yīng)用進(jìn)行介紹。一、乳腺X線攝影乳腺X線攝影是常用的乳腺癌篩查和診斷方法，其對(duì)乳腺癌的微小鈣化檢出敏感，但對(duì)致密型乳腺中不伴鈣化的癌灶檢出存在一定的局限性。中國女性致密型乳腺占50%以上。乳腺病灶可能被腺體遮擋從而限制了乳腺X線攝影對(duì)病灶范圍的準(zhǔn)確評(píng)估，故單獨(dú)應(yīng)用乳腺X線攝影評(píng)估乳腺癌NAT療效的準(zhǔn)確度較低，常推薦與其他影像學(xué)方法聯(lián)合應(yīng)用。超聲對(duì)致密型乳腺癌灶的檢出靈敏度高于乳腺X線攝影，但對(duì)鈣化不敏感，二者對(duì)乳腺癌的診斷具有明顯的優(yōu)勢互補(bǔ)。在NAT療效評(píng)估中乳腺X線攝影和超聲兩種方法均主要依靠病灶大小或形態(tài)特征的改變來評(píng)估腫瘤反應(yīng)，一般建議二者聯(lián)合應(yīng)用，可提高評(píng)估療效的效能。根據(jù)美國放射學(xué)會(huì)的推薦，NAT前對(duì)腫瘤大小和范圍評(píng)估的基線影像檢查包括乳腺X線攝影、超聲和MRI，推薦級(jí)別均為最高級(jí)別9級(jí)；治療中和治療后MRI的推薦級(jí)別仍為9級(jí)，而超聲和乳腺X線攝影則分別降為8級(jí)和7級(jí)。如果乳腺X線攝影和超聲在治療前基線檢查中顯示乳腺腫瘤灶界限清楚、范圍明確，可考慮在治療中和治療后應(yīng)用乳腺X線攝影和超聲進(jìn)行療效評(píng)估。乳腺X線攝影對(duì)NAT療效的評(píng)估主要依靠腫塊的大小和密度的變化（圖1~4）。NAT后乳腺原發(fā)腫瘤的變化多樣，可以發(fā)生纖維化、壞死，呈“碎片樣”改變，或者表現(xiàn)為密度的改變，這均影響對(duì)殘存腫瘤病灶的評(píng)估。乳腺X線攝影難以區(qū)分纖維化與腫瘤灶，從而常對(duì)殘存腫瘤的評(píng)估存在一定的高估。乳腺X線攝影對(duì)NAT后腫瘤殘存大小的評(píng)估與病理一致性較低，約為40%，而對(duì)非致密型乳腺的殘余病灶范圍評(píng)估準(zhǔn)確度較高，與術(shù)后病理一致者可達(dá)88.6%，明顯高于致密型腺體者（圖5~10）。1項(xiàng)乳腺X線攝影與超聲預(yù)測NAC療效的比較研究顯示，當(dāng)NAC后殘存腫瘤灶小于1.0cm時(shí)，乳腺X線攝影僅可對(duì)31.7%的病灶大小進(jìn)行測量，而超聲為59.6%；乳腺X線攝影預(yù)測pCR的靈敏度、特異度分別為54.2%、86.3%，超聲分別為45.8%、93.8%，但如果治療結(jié)束后乳腺X線攝影和超聲均顯示為陰性，則提示pCR的可能性較高，可達(dá)80%。研究證實(shí)，如果基線乳腺X線攝影顯示腫瘤有超過50%的邊界顯示清楚，則乳腺X線攝影對(duì)NAT后殘存腫瘤大小的評(píng)估與病理的一致性較高。乳腺癌NAC后殘余病灶的有無、大小的準(zhǔn)確測量及對(duì)pCR的準(zhǔn)確預(yù)測等直接影響臨床實(shí)踐中治療方案的調(diào)整及手術(shù)方式的選擇。ACRIN6657試驗(yàn)對(duì)比了X線、MRI以及臨床觸診3種方式預(yù)測pCR的準(zhǔn)確度，結(jié)果顯示MRI測量的最大徑對(duì)所有類型腫瘤灶及非腫塊增強(qiáng)病灶的pCR預(yù)測準(zhǔn)確度最高，并且與非pCR患者的最終病理學(xué)大小也有較高的相關(guān)性。因此，在僅考慮新輔助治療后療效評(píng)估的情況下，MRI測量的最大徑仍是目前NAT常用影像學(xué)評(píng)估中最準(zhǔn)確的方法。與其他影像方法相比，乳腺X線攝影可以檢出伴鈣化的惡性病變，并可以顯示NAT前后鈣化的范圍、數(shù)量等的變化。NAT后可能會(huì)出現(xiàn)新的鈣化灶，或者原有鈣化可能增加、減少或消失。目前多數(shù)研究顯示NAT后鈣化的變化與療效、pCR之間無明顯的相關(guān)性。殘存鈣化的范圍并不是NAC治療反應(yīng)的可靠指標(biāo)，并非所有的鈣化均代表存活的腫瘤。NAC后乳腺X線攝影發(fā)現(xiàn)殘存鈣化與殘存腫瘤范圍的相關(guān)性低于MRI，有40%對(duì)腫瘤殘存病灶存在高估。盡管MRI對(duì)NAT后病灶殘存范圍的評(píng)估最準(zhǔn)確，但當(dāng)乳腺X線攝影上顯示有殘存可疑惡性鈣化灶時(shí)，無論增強(qiáng)MRI是否有強(qiáng)化，仍建議進(jìn)行手術(shù)切除。二、乳腺斷層融合成像（digitalbreasttomosynthesis，DBT）DBT是一種可以消除組織重疊效應(yīng)的3D成像技術(shù)，較傳統(tǒng)乳腺X線攝影對(duì)致密型非鈣化腫塊的檢出及診斷均具有更大優(yōu)勢，DBT評(píng)估乳腺癌病灶大小的能力亦優(yōu)于乳腺X線攝影。DBT用于NAT療效評(píng)價(jià)的研究報(bào)道較少，部分研究顯示其在預(yù)測NAT后pCR以及評(píng)估殘留病灶范圍的能力優(yōu)于乳腺X線攝影和超聲，但不如乳腺M(fèi)RI。與乳腺X線攝影相似，DBT對(duì)殘余病灶的評(píng)估能力亦主要受化療后病灶纖維化、壞死等變化的影響，因此，美國放射學(xué)會(huì)在NAT療效評(píng)估的應(yīng)用推薦中與乳腺X線攝影相同。DBT在NAT評(píng)估中的價(jià)值還需要在臨床實(shí)踐中進(jìn)一步研究。三、對(duì)比增強(qiáng)乳腺X線攝影（contrastenhanced

mammography，CEM）CEM是利用碘的K邊緣效應(yīng)，通過靜脈注射對(duì)比劑后快速進(jìn)行高、低能雙能曝光，并經(jīng)后處理后獲得低能圖和減影圖的一種新興的乳腺成像技術(shù)。CEM不僅在低能圖上提供了與傳統(tǒng)乳腺X線攝影類似的病灶形態(tài)學(xué)信息并能顯示鈣化細(xì)節(jié)，同時(shí)也可以在減影圖上消除乳腺腺體的重疊效應(yīng)，突出顯示了腫瘤新生血管區(qū)域。目前，在NAT療效評(píng)估中，乳腺M(fèi)RI是最優(yōu)選檢查方法。最近的研究表明，CEM在NAC療效評(píng)估中也具有較大的應(yīng)用價(jià)值。CEM可用于評(píng)估NAC后乳腺殘余腫瘤大小，且與病理比較一致性好。在Iotti等的一項(xiàng)前瞻性研究中，46例患者在NAC前、中、后均進(jìn)行CEM和MRI檢查，并比較兩者對(duì)病灶大小的評(píng)估情況，結(jié)果顯示一致性良好，且兩者均低估殘余腫瘤的大小。在另一項(xiàng)回顧性研究中，Patel等以手術(shù)病理結(jié)果為參考標(biāo)準(zhǔn)，比較65例NAC患者在CEM與MRI上所測得的平均殘余腫瘤大小，兩者一致性好，且與病理差值范圍僅為-1~1cm。同樣，研究也證明，CEM可用于評(píng)估NAC后殘余腫瘤大小，且與病理結(jié)果具有良好的相關(guān)性和一致性（圖11~18）。圖1~4

左側(cè)乳腺浸潤性癌非特殊型X線攝影圖。圖1，2為新輔助治療前左乳X線攝影頭足位（CC，圖1）及內(nèi)外側(cè)斜位（MLO，圖2)，顯示左側(cè)乳腺外上象限不規(guī)則腫物，內(nèi)見細(xì)小多形性鈣化；MLO位顯示腫塊旁小結(jié)節(jié)，提示多灶，同時(shí)部分顯示腋窩淋巴結(jié)腫大。圖3，4為新輔助化療結(jié)束后、手術(shù)前CC位（圖3）、MLO位（圖4）圖像。顯示左乳腫塊明顯縮小，其內(nèi)鈣化較前減少，仍有殘存；左側(cè)腋窩淋巴結(jié)亦縮小

圖5~10

右側(cè)乳腺浸潤性癌非特殊型影像圖。圖5，6為新輔助化療前右乳X線攝影CC位（圖5）、MLO位（圖6）X線攝影圖，圖7為MRI軸面T1脂肪抑制增強(qiáng)圖像，顯示左側(cè)乳腺正上方不規(guī)則、稍高密度腫塊，MRI顯示不均勻強(qiáng)化腫塊；圖8，9為新輔助治療結(jié)束后、手術(shù)前CC（圖8）、MLO（圖9）乳腺X線攝影顯示腫塊縮小、密度減低，提示病變部分緩解，但對(duì)是否存在腫瘤殘存以及殘存腫瘤范圍顯示不清，圖10為增強(qiáng)MRI顯示仍有強(qiáng)化的腫瘤殘存

圖11~18

右乳浸潤性癌（Ⅱ級(jí)）伴大汗腺分化，HER2過表達(dá)型的對(duì)比增強(qiáng)乳腺X線攝影圖。圖11~14為新輔助化療（NAC）前右乳CC位低能圖（圖11）、減影圖（圖12）及右乳MLO位低能圖（圖13）、減影圖（圖14），低能圖顯示右乳密度彌漫增高，減影圖顯示右乳可見彌漫分布非腫塊強(qiáng)化病變，右乳暈區(qū)皮膚增厚凹陷，乳頭凹陷，右側(cè)腋下淋巴結(jié)腫大；圖15~18為NAC結(jié)束后、手術(shù)前右乳CC位低能圖（圖15）、減影圖（圖16）及右乳MLO位低能圖（圖17）、減影圖（圖18），低能圖顯示右乳密度較前減低，減影圖顯示右乳非腫塊強(qiáng)化較前減輕，皮膚增厚凹陷較前好轉(zhuǎn)，腋下淋巴結(jié)較前縮小CEM在預(yù)測NAC后pCR以及對(duì)NAC不敏感腫瘤上可行性好。在Xing等研究中，回顧性分析111例患者的CEM增強(qiáng)強(qiáng)度，通過計(jì)算灰度值減少百分比（calculationofgreyvaluereductionpercentages，ΔCGV）來定量分析CEM的增強(qiáng)強(qiáng)度，并比較得出pCR組和非pCR組的ΔCGV差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明基于CEM圖像獲得的ΔCGV可作為早期預(yù)測NAC后pCR的定量指標(biāo)。最近，開發(fā)了一種基于CEM的放射組學(xué)模型，可以在治療前預(yù)測對(duì)NAC不敏感的腫瘤，模型包含最終篩選出的11個(gè)基于CEM圖像提取的放射組學(xué)特征及3個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，包括Ki67指數(shù)、背景實(shí)質(zhì)增強(qiáng)及人表皮生長因子受體的狀態(tài)，計(jì)算得到模型曲線下面積為0.877（訓(xùn)練集）和0.81（驗(yàn)證集）。此外，CEM的低能圖在微小鈣化的可視化方面與全視野數(shù)字化乳腺X線攝影（fullfielddigitalmammography，F(xiàn)FDM）相似，在微小鈣化的顯示及評(píng)估上較MRI有優(yōu)勢，且CEM延遲顯像有助于部分缺乏新生血管的腫瘤（如導(dǎo)管原位癌）的可見性。與MRI相比，CEM在檢查費(fèi)用及檢查時(shí)間上有一定的優(yōu)勢，并適用于部分有MRI禁忌證患者（如裝起搏器、幽閉恐懼癥等）。當(dāng)然，CEM也存在一些局限性：（1）CEM的輻射劑量較FFDM高出20%~80%，但