中樞神經(jīng)系統(tǒng)概述以及鎮(zhèn)靜催眠藥＿培訓(xùn)課件

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理概述2/23/20242/23/2024中樞神經(jīng)系統(tǒng)在機(jī)體的生理活動(dòng)中起主導(dǎo)、協(xié)調(diào)作用，功能復(fù)雜。其基本的功能單位是神經(jīng)元。各種神經(jīng)元之間聯(lián)系廣泛，并通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)傳遞信息。作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物主要是通過(guò)影響中樞不同部位的遞質(zhì)和受體發(fā)揮作用。2/23/2024

1．乙酰膽堿

ACh在中樞分布廣泛，中樞發(fā)出的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)、腦干網(wǎng)狀上行激動(dòng)系統(tǒng)、紋

狀體、邊緣系統(tǒng)和大腦皮層等均有分布。

其功能與運(yùn)動(dòng)、學(xué)習(xí)記憶、警覺(jué)及內(nèi)臟活動(dòng)有關(guān)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中M受體主要是M1型，ACh興奮M1受體，造成神經(jīng)元的慢興奮現(xiàn)象。少數(shù)部位有M2型受體分布。N受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要功能是在突觸前易化其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。2/23/20242．去甲腎上腺素

NA在中樞內(nèi)主要分布在下丘腦、第四腦室極后區(qū)及邊緣系統(tǒng)、海馬等。藍(lán)斑核、延髓及中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中去甲腎上腺素能神經(jīng)元較多。去甲腎上腺素可使藍(lán)斑核神經(jīng)元上的α2受體激活，致K+電導(dǎo)增加形成超極化。而在中樞的大多區(qū)域，可激活α1，β受體，阻斷K+通道，增強(qiáng)傳人興奮的強(qiáng)度。2/23/20242/23/20242/23/20245．γ一氨基丁酸

GABA主要存在于腦內(nèi)，分布廣泛但不均勻，在大腦皮質(zhì)的淺層含量較高，是中樞抑制性遞質(zhì)。

其受體主要有兩種GABAA和GABAB，前者為配體門(mén)控Cl一通道，興奮時(shí)Cl一內(nèi)流增加；后者為G一蛋白偶聯(lián)受體，興奮時(shí)K+通道電導(dǎo)增加，抑制腺苷酸環(huán)化酶和減少Ca2+內(nèi)流。多種藥物可以直接或間接影響GABA功能而發(fā)揮作用。2/23/20246．谷氨酸

谷氨酸在腦和脊髓內(nèi)分布極為廣泛，但在大腦皮質(zhì)和脊髓背側(cè)部分含量相對(duì)較高。谷氨酸是中樞的興奮性遞質(zhì)，作用于皮質(zhì)神經(jīng)元和脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，可引起突觸后膜出現(xiàn)類(lèi)似興奮性突觸后電位(EPSP)，并導(dǎo)致神經(jīng)元放電。

受體有兩種類(lèi)型：促代謝型和促離子型。2/23/20247．內(nèi)阿片肽

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)與阿片生物堿作用相似的肽類(lèi)20多種，統(tǒng)稱(chēng)內(nèi)源性阿片樣肽或內(nèi)阿片肽。已確定的阿片受體包括μσκ三種受體，每種受體又有不同的亞型。

在丘腦內(nèi)側(cè)、脊髓膠質(zhì)區(qū)、腦室及導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)、邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核、孤束核、腦干極后區(qū)及迷走神經(jīng)背核等阿片受體分布密度較高，與疼痛刺激傳人、痛覺(jué)的整合、情緒及精神活動(dòng)、呼吸及胃腸活動(dòng)調(diào)節(jié)等有關(guān)。2/23/20242/23/2024作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物鎮(zhèn)靜、催眠藥抗癲癇藥和抗驚厥藥治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥抗精神失常藥鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥2/23/2024鎮(zhèn)靜催眠藥（sedativeshypnotics） 2/23/2024鎮(zhèn)靜催眠藥sedative-hypnotic鎮(zhèn)靜催眠藥是一類(lèi)通過(guò)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)而達(dá)到緩解過(guò)度興奮和引起近似生理性睡眠的藥物。小劑量引起安靜或嗜睡的鎮(zhèn)靜狀態(tài)，大劑量依次出現(xiàn)催眠、抗驚厥和麻醉作用。2/23/2024正常生理性睡眠non-rapid-eyemovemetsleep;NREMS123

4rapid-eyemovemetsleep;REMSslowwavesleep;SWS

夢(mèng)境夜驚、夜游2/23/2024入睡開(kāi)始，先進(jìn)入“正相睡眠”，此時(shí)腦電活動(dòng)呈現(xiàn)同步化慢波，分1、2、3、4級(jí)，其中3、4級(jí)亦稱(chēng)“慢波睡眠”（Slowwavesleep，SWS）。此時(shí)呼吸平穩(wěn)，心率↓，BP↓，代謝↓，全身肌肉松弛，但仍能維持一定姿勢(shì)，由于此時(shí)眼球不作轉(zhuǎn)動(dòng)，所以稱(chēng)非快動(dòng)眼睡眠（non-rapid-eyemovementsleep,NREMS），隨著睡眠加深，腦電圖慢波逐漸增多，全期歷程70～100分鐘；2/23/2024然后轉(zhuǎn)入所謂“異相睡眠”。此時(shí)睡眠很深，但腦電活動(dòng)卻與覺(jué)醒相仿，呈現(xiàn)“去同步化快波”，故稱(chēng)“異相”或“反常相”，“亦稱(chēng)”快波睡眠（FWS）。其主要表現(xiàn)：呼吸淺快，心率↑，BP↑，腦血流倍增，臉及四肢常有抽動(dòng)，夢(mèng)魘增多，男性有舉陽(yáng)，特別眼球有急劇動(dòng)作，伴以全身肌肉完全松馳，所以“異相”也稱(chēng)“快動(dòng)眼睡眠（rapideyemovementsleep,REMS）。2/23/2024

生理睡眠

非快動(dòng)眼睡眠相快動(dòng)眼睡眠相

（NREM）（REM）

時(shí)間80～120分/次20～30分/次

（4～5次/晚）（4～5次/晚）

眼活動(dòng)非快動(dòng)眼快動(dòng)眼

夢(mèng)少、片斷 多、完整、生動(dòng)

夜驚夜游多發(fā)生于第3、4相2/23/20242/23/2024

睡眠的意義

▽充足的睡眠：心情舒暢、疲勞消除、精力充沛。

▽有利于生長(zhǎng)和良好的記憶。2/23/2024失眠的危害

我國(guó)失眠發(fā)生率高達(dá)45.4%；

與45%的車(chē)禍有關(guān)；50%工傷事故有關(guān)；經(jīng)濟(jì)損失1千億/年（美國(guó)）；

疲勞、焦慮、易怒、食欲減退、工作效率降低；

易患其他疾病如：感冒、抑郁、糖尿病、肥胖、中風(fēng)、腫瘤等2/23/2024

1.苯二氮卓類(lèi)：如地西泮2.巴比妥類(lèi)：如苯巴比妥3.其他：如水合氯醛二.藥物分類(lèi)

2/23/2024第一苯二氮卓類(lèi)（benzodiazepines，BZ）結(jié)構(gòu)：1,4－苯并二氮卓的衍生物2/23/20242/23/20241.抗焦慮作用→2.鎮(zhèn)靜催眠3.抗驚厥抗癲癇4.中樞性肌松作用小量，改善患者緊張、焦慮不安，失眠。作用于邊緣系統(tǒng)縮短入睡時(shí)間，延長(zhǎng)睡眠持續(xù)時(shí)間，減少覺(jué)醒次數(shù)用于：破傷風(fēng)、藥物中毒、小兒高熱－驚厥；尤對(duì)癲癇持續(xù)狀態(tài)為首選藥。中樞或局部病變引起的肌張力增強(qiáng)和肌肉僵直，焦慮癥*[藥理作用及臨床應(yīng)用]2/23/2024

BZs對(duì)睡眠的影響

縮短入睡潛伏期，減少睡眠中覺(jué)醒次數(shù)，延長(zhǎng)潛睡眠的時(shí)間并增加總的睡眠時(shí)間；

BZs主要延長(zhǎng)SWS中2期睡眠，而縮短SWS中3和4期睡眠；對(duì)REM睡眠影響小，無(wú)明顯的停藥反跳現(xiàn)象；2/23/2024（1）iv（靜脈注射）能產(chǎn)生暫時(shí)性記憶缺失，緩解患者麻醉前的恐懼情緒

iv:麻醉前給藥、心臟電擊復(fù)律或內(nèi)鏡檢查前給藥（2）縮短入睡時(shí)間、延長(zhǎng)睡眠時(shí)間（主要延長(zhǎng)NREM第2期），輕度縮短REM,反跳輕（3）TI高，安全范圍大，對(duì)呼吸、循環(huán)抑制輕。不引起麻醉*特點(diǎn)：2/23/2024[作用機(jī)制]（1）↑GABA能神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應(yīng)，延長(zhǎng)氯離子通道開(kāi)放的頻率（2）↑GABA與GABA-R結(jié)合2/23/2024

GABAA受體：配體門(mén)控Cl-通道分布：大腦皮層、邊緣系統(tǒng)、中腦、腦干和脊髓巴比妥Cl-地西泮BDZ受體GABA受體氯離子通道Cl-GABA+++2/23/20242/23/2024〔作用機(jī)制〕與BZ受體（GABAA受體）結(jié)合→使GABA（r

-氨基丁酸）與GABAA受體親合力增強(qiáng)，增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的神經(jīng)抑制作用。CNS中神經(jīng)遞質(zhì)GABA→GABAA受體→Cl-通道→促進(jìn)Cl-進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)→引起超極化→抑制效果。

因此，BZs的中樞抑制作用是通過(guò)增強(qiáng)GABA的作用而間接產(chǎn)生的。2/23/2024[體內(nèi)過(guò)程]特點(diǎn)：1.Po（口服）吸收完全。Im(肌肉注射)吸收慢而不規(guī)則2.血漿蛋白結(jié)合率高。脂溶性高3.主要經(jīng)肝代謝。作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)

存在肝腸循環(huán)注意藥物及其活性代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積。2/23/20242/23/2024*[不良反應(yīng)]1.中樞神經(jīng)反應(yīng)駕駛員禁用2.呼吸及循環(huán)抑制3.耐受性與依賴(lài)性4.致畸孕婦和哺乳婦女忌用5.急性中毒:可用BZ受體拮抗藥氟馬西尼（flumazemil）解救2/23/2024*[不良反應(yīng)]解救：氟馬西尼（flumazemil）初次iv0.3mg，在60秒內(nèi)未達(dá)到要求的清醒程度，可重復(fù)注射，直至患者清醒或總量已達(dá)2mg。如又出現(xiàn)倦睡，可靜滴0.1～0.4mg/小時(shí)2/23/2024第二巴比妥類(lèi)（barbiturates）巴比妥酸的衍生物2/23/2024長(zhǎng)效：苯巴比妥(phenobarbital）作用維持6-8h中效：異戊巴比妥（amobarbital）3-6h短效：司可巴比妥（secobarbital)2-3h超短效：硫噴妥（thiopental）0.5h

2/23/20242/23/2024*[藥理作用]鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、麻醉作用:隨藥物用量増加表現(xiàn)鎮(zhèn)靜、催眠（主要延長(zhǎng)淺睡眠縮短REM及深睡眠）、抗驚厥、麻醉作用（如phenobarbital15-30mg,60-100mg,100-200mg）。

2/23/2024作用機(jī)制:選擇性抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng).低劑量與GABAA受體特殊結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，主要延長(zhǎng)Cl-通道開(kāi)放時(shí)間，麻醉濃度抑制Na+通道。2/23/2024不良反應(yīng)1.后遺效應(yīng)亦稱(chēng)宿醉反應(yīng)（hangover）2.耐受性N組織對(duì)藥物產(chǎn)生適應(yīng)性誘導(dǎo)肝藥酶加速自身代謝有關(guān)3.依賴(lài)性精神依賴(lài)性－－習(xí)慣性成癮→戒斷癥狀：激動(dòng)、失眠、驚厥2/23/2024巴比妥類(lèi)中毒一次攝入10倍以上催眠量時(shí)可引起嚴(yán)重中毒。中毒癥狀：昏睡、昏迷、呼吸抑制、血壓下降等。巴比妥類(lèi)中毒解救原則清除毒物，維持呼吸和循環(huán)本類(lèi)