無菌注射劑生產(chǎn)線清潔驗(yàn)證方案

方案起草起草人職位簽名日期方案審核審核人職位簽名日期方案批準(zhǔn)批準(zhǔn)人職位簽名日期目錄TOC\o"1-2"\h\u1.驗(yàn)證目的 12.驗(yàn)證范圍 13.驗(yàn)證小組成員及職責(zé) 14.縮略語 25.法規(guī)和指南 26.CIP/SIP描述 27.文件管理標(biāo)準(zhǔn) 38.設(shè)備驗(yàn)證工程的選擇 49.風(fēng)險(xiǎn)評估 410.驗(yàn)證方案 711.驗(yàn)證描述 712.可接受標(biāo)準(zhǔn) 1013.取樣操作說明 1014.再驗(yàn)證周期 1315.驗(yàn)證內(nèi)容 1316.變更與偏差確認(rèn) 1517.驗(yàn)證附件 1518.總結(jié)和審核 1619.附表目錄 16驗(yàn)證目的本清潔驗(yàn)證研究的目的是為了確認(rèn)和記錄與產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備、系統(tǒng)或設(shè)施的標(biāo)準(zhǔn)清潔程序能夠保證活性成分和上一批產(chǎn)品可能的殘留物，或潛在的微生物污染在預(yù)先所定義的可接受范圍內(nèi)，以防止出現(xiàn)對下一批次生產(chǎn)產(chǎn)品的平安性和質(zhì)量帶來不利影響的污染〔與產(chǎn)品或清潔工藝相關(guān)的〕，同時(shí)對產(chǎn)品殘留物限度的選擇、微生物污染程度進(jìn)行確定，設(shè)定的限度是切合實(shí)際和可檢查的。清潔驗(yàn)證中檢測殘留物或污染物的分析方法，應(yīng)該得到驗(yàn)證。驗(yàn)證的結(jié)果，通過評估設(shè)備外表和清洗水的主要活性殘留物的量而得。驗(yàn)證范圍本方案適用于小容量注射劑〔規(guī)格：4ml:40mg〕的生產(chǎn)清潔驗(yàn)證。驗(yàn)證小組成員及職責(zé)部門姓名職責(zé)質(zhì)量部帶著驗(yàn)證小組，按照驗(yàn)證方案，組織本次驗(yàn)證活動(dòng)的發(fā)動(dòng)和實(shí)施；負(fù)責(zé)對驗(yàn)證方案和報(bào)告的批準(zhǔn)。生產(chǎn)部負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案和報(bào)告的審核；負(fù)責(zé)安排和協(xié)調(diào)具體的驗(yàn)證時(shí)間；負(fù)責(zé)為驗(yàn)證等驗(yàn)證活動(dòng)提供技術(shù)支持。工程部負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案和報(bào)告的審核；負(fù)責(zé)確保驗(yàn)證所需的公共系統(tǒng)已完成確認(rèn)工作；負(fù)責(zé)公用系統(tǒng)的正常運(yùn)行及維護(hù)保養(yǎng)；負(fù)責(zé)儀器儀表的校準(zhǔn)或檢定。QC負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案和報(bào)告的審核；負(fù)責(zé)組織人員按照驗(yàn)證的檢測方法進(jìn)行檢驗(yàn)，如實(shí)、及時(shí)記錄檢驗(yàn)結(jié)果，對及對檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行審核與偏差分析。負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案和報(bào)告的審核；負(fù)責(zé)生產(chǎn)操作人員的組織協(xié)調(diào)；負(fù)責(zé)按照驗(yàn)證方案進(jìn)行實(shí)施，并配合QA進(jìn)行取樣，以及偏差分析等。QA負(fù)責(zé)驗(yàn)證實(shí)施過程的監(jiān)控；負(fù)責(zé)驗(yàn)證過程中的取樣。QA負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案和報(bào)告的審核；負(fù)責(zé)對驗(yàn)證過程中發(fā)生的偏差、變更進(jìn)行調(diào)查。QA負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的起草與協(xié)調(diào)，組織驗(yàn)證的相關(guān)培訓(xùn)；負(fù)責(zé)收集各項(xiàng)驗(yàn)證、檢驗(yàn)記錄并歸入驗(yàn)證文件中；負(fù)責(zé)驗(yàn)證報(bào)告的編制和總結(jié)?？s略語縮略語定義IQ安裝確認(rèn)OQ運(yùn)行確認(rèn)PQ性能確認(rèn)GMP藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)SOP標(biāo)準(zhǔn)操作程序CV清洗驗(yàn)證CIP在線清洗SIP在線滅菌法規(guī)和指南《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)》〔2010年修訂〕及其附錄《中華人民共和國藥典》〔2020年版〕《藥品GMP指南》〔2011年版〕《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南》〔2003年版〕CIP/SIP描述本車間配液灌裝系統(tǒng)CIP共包括三局部，第一局部為濃配罐系統(tǒng)，包括濃配罐及管路；第二局部為稀配系統(tǒng)：由濃配至稀配藥液管路、稀配罐組成；第三局部為灌裝系統(tǒng)：由稀配到灌裝管路、高位灌。過濾器、分配器、灌裝針頭、陶瓷泵及連接管路等設(shè)備需離線清潔。生產(chǎn)結(jié)束后，執(zhí)行車間清潔操作規(guī)程對設(shè)備進(jìn)行清潔。清洗后存放時(shí)間：暫定24小時(shí)SIP系統(tǒng)共包括三局部：第一局部為濃配罐系統(tǒng)，包括濃配罐及管路；第二局部為稀配系統(tǒng)：由濃配至稀配藥液管路、稀配罐組成；第三局部為灌裝系統(tǒng)：由稀配到灌裝管路、高位灌。灌裝機(jī)的陶瓷泵、分配器、灌裝針頭及連接管路采用離線純蒸汽的方式滅菌，滅菌條件為121℃、30分鐘。滅菌頻次：每次生產(chǎn)前、日常生產(chǎn)一批后就需進(jìn)行滅菌。消毒有效期：暫定24小時(shí)。文件管理標(biāo)準(zhǔn)記錄用筆使用不消退的墨水筆和記號筆。簽名被授權(quán)的人員才能簽署文件；應(yīng)簽全名，除非文件另有規(guī)定；簽名應(yīng)該是可識別的；簽名應(yīng)始終一致。填寫欄目所有欄目必須填寫；填寫內(nèi)容與上面欄目相同應(yīng)重新填寫；假設(shè)有單個(gè)欄目不需要填入內(nèi)容，那么在空白處填寫英文字母“不適用”的簡寫“N/A”，以表示無此項(xiàng)內(nèi)容；填寫記錄時(shí)，假設(shè)有多個(gè)欄目不需要填入內(nèi)容，應(yīng)用斜線劃掉，斜線上方填寫“N/A，下方簽名和注明日期，簽名及日期應(yīng)盡量沿斜線同側(cè)填寫。N/A簽名日期更改錯(cuò)誤文件剛完成，立即更改的；在錯(cuò)誤處劃線，填入正確的，簽名和注明更改日期，確保原先信息仍清晰可識別；如：20簽名，日期；事后更改的，除非立即更改的要求外，還應(yīng)注明更改的原因，檢查和注釋可能的影響。記錄日期年用4位數(shù)表示，月和日用2位表示；如：。使用縮略語在術(shù)語全稱后的括號內(nèi)注明縮寫，然后才可以使用縮寫。書面語及名稱使用標(biāo)準(zhǔn)的書面語及名稱；文件前后名稱要一致。設(shè)備驗(yàn)證工程的選擇小容量注射劑生產(chǎn)線目前僅生產(chǎn)，所有設(shè)備均為專用設(shè)備，需考察微生物殘留和化學(xué)殘留、pH、電導(dǎo)率、內(nèi)毒素、不溶性微粒、可見異物，共需驗(yàn)證三次。風(fēng)險(xiǎn)評估設(shè)備清潔最大的風(fēng)險(xiǎn)在于更換品種時(shí)與藥品直接接觸設(shè)備的外表污染和交叉污染，因此，清潔徹底與否直接關(guān)系設(shè)備外表化學(xué)殘留物限度、微生物限度等指標(biāo)是否符合限度標(biāo)準(zhǔn)。清潔驗(yàn)證的關(guān)鍵參數(shù)及取樣部位都必須經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評估確認(rèn)，確認(rèn)后再實(shí)施。風(fēng)險(xiǎn)評估方法根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制管理規(guī)程，采用FMEA模式對小容量注射劑生產(chǎn)線清潔驗(yàn)證進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，風(fēng)險(xiǎn)評估主要考慮三個(gè)因素：嚴(yán)重性、可能性、可檢測性。風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先度RPN值計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先度RPN〔風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)〕=嚴(yán)重性S*可能性P*可檢測性D，風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)數(shù)值越高說明該風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)先度越高。注：RPN行動(dòng)限取值依據(jù)：依據(jù)二八法那么，RPN最大值為：嚴(yán)重性S*可能性P*可檢測性D=5×5×5=125，RPN行動(dòng)限應(yīng)＜125×20%=25，標(biāo)準(zhǔn)取值24。測量范圍1-125RPN風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)量等級判定風(fēng)險(xiǎn)措施嚴(yán)重性S*可能性P*可檢測性DRPN≤11低此風(fēng)險(xiǎn)水平為可接受，無需采用額外的控制措施。12≤RPN≤23中此風(fēng)險(xiǎn)要求采用控制措施，通過提高可檢測性及/或降低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的可能性來降低最低風(fēng)險(xiǎn)水平，所采用的措施可以是規(guī)程或技術(shù)措施，但均應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。RPN≥24高此風(fēng)險(xiǎn)為不可接受風(fēng)險(xiǎn)。必須盡快采取相應(yīng)措施，通過提高可檢測性/或降低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的可能性來降低最低風(fēng)險(xiǎn)水平。驗(yàn)證應(yīng)首先集中于確認(rèn)已采用的控制措施且持續(xù)執(zhí)行。嚴(yán)重性、可能性、可檢測性嚴(yán)重性(S)：類別分?jǐn)?shù)標(biāo)準(zhǔn)無關(guān)緊要1預(yù)期所導(dǎo)致可預(yù)期的危害非常微小，對產(chǎn)品質(zhì)量幾乎無影響。微小2預(yù)期對產(chǎn)品有較小影響，可能會(huì)引起該批某一局部的損失或者小的返工。中等3預(yù)期對產(chǎn)品有中等影響，可能會(huì)引起當(dāng)前批整批損失，但不影響其他批次。嚴(yán)重4預(yù)期對產(chǎn)品有嚴(yán)重的影響，會(huì)影響到整個(gè)連續(xù)生產(chǎn)的所有后續(xù)批數(shù)，需較高的本錢才能消除該影響。消滅性5預(yù)期將具有非常顯著的負(fù)面影響。可預(yù)期的影響具有顯著的長期影響和/或可能是災(zāi)難性的短期影響?？赡苄?P)：類別分?jǐn)?shù)標(biāo)準(zhǔn)罕見1產(chǎn)品生命周期內(nèi)不可能會(huì)發(fā)生。不太可能2產(chǎn)品生命周期內(nèi)不太可能會(huì)發(fā)生，偶有發(fā)生但可預(yù)見?？赡?產(chǎn)品生命周期內(nèi)可能會(huì)發(fā)生。事件幾年可能發(fā)生一次。很可能4產(chǎn)品生命周期內(nèi)很可能會(huì)發(fā)生。事件一年發(fā)生一次或幾次，人們都不會(huì)感到意外。經(jīng)常發(fā)生5產(chǎn)品生命周期內(nèi)將會(huì)發(fā)生屢次，事件幾乎每月都有發(fā)生?？蓹z測性(D)：類別分?jǐn)?shù)標(biāo)準(zhǔn)容易發(fā)現(xiàn)1缺陷狀況的檢測被認(rèn)定為是高度可能的(每次發(fā)生均可檢測〕。較容易發(fā)現(xiàn)2缺陷狀況的檢測被認(rèn)定為是合理可能的(例如，每發(fā)生2次檢測到1次)?？砂l(fā)現(xiàn)3缺陷狀況的檢測被認(rèn)定為是可能的(例如，每發(fā)生3次檢測到1次以下)。較難發(fā)現(xiàn)4缺陷狀況的檢測被認(rèn)定為是不太可能的(例如，每發(fā)生10次檢測到1次以下)。難發(fā)現(xiàn)5缺陷狀況的檢測被認(rèn)定為是不可能的，完全沒有有效的方法可以檢測出失敗模式。驗(yàn)證工程風(fēng)險(xiǎn)評估根據(jù)質(zhì)量管理程序，對驗(yàn)證工程從人、機(jī)、料、法、環(huán)、測6個(gè)方面進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識別和評估分析，具體內(nèi)容見下表：序號風(fēng)險(xiǎn)編號風(fēng)險(xiǎn)工程影響原因/工藝失敗現(xiàn)有控制措施SPDRPN風(fēng)險(xiǎn)級別是否可接受風(fēng)險(xiǎn)控制措施或驗(yàn)證活動(dòng)SPDRPN風(fēng)險(xiǎn)級別是否可接受1009-1人員操作導(dǎo)致系統(tǒng)未能按規(guī)定程序運(yùn)行未按規(guī)定進(jìn)行操作，操作者資質(zhì)不能滿足要求對人員進(jìn)行培訓(xùn)42216中否對人員進(jìn)行培訓(xùn)，并對考核結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)且需復(fù)核4114低是2009-2殘留限度影響下一批產(chǎn)品的用藥平安性計(jì)算錯(cuò)誤/53345高否通過對該生產(chǎn)線擬生產(chǎn)品種進(jìn)行綜合比照分析5115低是3009-3取樣位置及取樣方法所取樣品不具代表性①取樣位置不能代表實(shí)際最難清潔部位②取樣方法不能真是反應(yīng)取樣可行性/53345高否①分析確認(rèn)系統(tǒng)最難清潔部位，作為驗(yàn)證取樣部位②進(jìn)行取樣方法回收率試驗(yàn)確認(rèn)取樣方法的可行性5115低是4009-4清洗方法清洗方法不適宜采用不適宜的清潔用具、清洗劑導(dǎo)致清洗不干凈/53345高否制定適宜的清潔方法，并進(jìn)行驗(yàn)證5115低是5009-5交叉污染清潔不到位略溶于睡，較易清洗，整個(gè)生產(chǎn)線整體風(fēng)險(xiǎn)偏中/54120中否就清潔方法對操作人員進(jìn)行培訓(xùn)5115低是6009-6檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)方法不適宜檢驗(yàn)方法不適宜不能檢出殘留物質(zhì)/53345高否制定適宜的檢驗(yàn)方法，并進(jìn)行驗(yàn)證5115低是驗(yàn)證方案本次驗(yàn)證方案與工藝驗(yàn)證同步進(jìn)行，一批一驗(yàn)證，批號為、、、每批每個(gè)生產(chǎn)步驟結(jié)束后臟滯留4小時(shí)，按清潔SOP進(jìn)行清潔，請驗(yàn)證清潔效果。清潔完成后按取樣位置的只是取化學(xué)檢測樣和微生物檢測樣。應(yīng)先取微生物檢測樣，后在臨近位置取化學(xué)檢測樣。驗(yàn)證時(shí)間：年月日至年月日。驗(yàn)證描述為了保證結(jié)果的重新性和準(zhǔn)確性，此方案必須連續(xù)進(jìn)行3次成功的驗(yàn)證?？紤]到最差條件，如果可能，可以安排不同的操作人員進(jìn)行驗(yàn)證，而這些人員是以后要進(jìn)行實(shí)際操作的。取樣位置選擇依據(jù)通過對設(shè)備各個(gè)部件進(jìn)行現(xiàn)場考察，根據(jù)設(shè)備清洗SOP進(jìn)行評估，取樣時(shí)要選擇設(shè)備各部件最難清洗的位置，以便確定最差條件，挑戰(zhàn)清洗SOP的適用性。濃配罐及稀配罐人孔突出于罐體本身，不易接觸到清潔劑，為較難清潔部位；濃配罐及稀配罐的噴淋球連接處、罐頂、攪拌葉底部等較難接觸到清潔劑，為較難清潔部位；清潔劑在罐壁外表容易形成層流，為較難清潔部位，以上確定的設(shè)備較難清潔部位需要進(jìn)行棉簽擦拭取樣。藥液輸送管道較難進(jìn)行棉簽擦拭取樣，本次驗(yàn)證中進(jìn)行淋洗水取樣。灌裝系統(tǒng)的陶瓷泵、分配器、灌裝針等設(shè)備需離線清潔，本次驗(yàn)證中進(jìn)行淋洗水取樣。設(shè)備取樣點(diǎn)位置取樣點(diǎn)取樣類型化學(xué)項(xiàng)微生物內(nèi)毒素電導(dǎo)率pH可見異物不溶性微粒濃配罐人孔棉簽樣—√—————罐頂棉簽樣—√—————罐壁棉簽樣—√—————清洗球連接處棉簽樣—√—————濃配排放取樣點(diǎn)〔罐〕沖淋樣√√√√√√√濃配排放取樣點(diǎn)〔管路〕沖淋樣√√√√√√√稀配罐人孔棉簽樣√√—————罐頂棉簽樣√√—————罐壁棉簽樣√√—————清洗球連接處棉簽樣√√—————稀配排放取樣點(diǎn)〔罐〕沖淋樣√√√√√√√稀配排放取樣點(diǎn)〔管路〕沖淋樣√√√√√√√稀配初端濾芯過濾器過濾器殼棉簽樣√√—————高位灌罐頂棉簽樣√√—————罐壁棉簽樣√√—————罐底棉簽樣√√—————清洗球連接處棉簽樣√√—————灌裝機(jī)排放取樣點(diǎn)〔管路+過濾器+罐〕沖淋樣√√√√√√√灌裝機(jī)分配器、針頭、陶瓷泵、軟管清潔取樣點(diǎn)沖淋樣√√√√√√√與活性成分直接接觸的設(shè)備面積清單設(shè)備名稱接觸面積〔cm2〕100L濃配罐濃配罐-稀配管路1000L稀配罐1000L稀配罐稀配罐-高位罐管路5L高沖罐過濾器1過濾器2過濾器3分配器陶瓷泵罐針軟管合計(jì)生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)參數(shù)產(chǎn)品產(chǎn)品批量kg平均每瓶裝量/ml單位劑量WA/mg每日給藥最小劑量/mg每日給藥最大劑量/mg主要活性成分LDSD/mgMTDD/mg計(jì)算方法方法一：日劑量的0.001的計(jì)算方式Ld=〔0.001×D×BSS×R〕/SSAD=MTDD/LDSD×1/10-6D：后續(xù)產(chǎn)品每千克中含待清潔產(chǎn)品活性成分的毫克數(shù)MTDD：待清潔產(chǎn)品的最低日治療量〔mg/天〕；LDSD：后續(xù)產(chǎn)品的最大日劑量〔mg/天〕；BSS：后續(xù)產(chǎn)品產(chǎn)品批量〔kg〕；R：擦拭回收率〔按70%計(jì)算〕；SSA：共用設(shè)備的內(nèi)外表積〔cm2〕；SA：棉簽擦拭面積25cm2；L：沖洗水量。結(jié)果計(jì)算：D=40/20000×1/10-6=2000mg/kgLd=〔0.001×2000mg/kg×8kg×70%〕/136829.86=0.082μg/cm2淋洗水允許殘留量μg/ml=0.082μg/cm2×136829.86cm2/200000ml=0.0561μg/ml棉簽擦拭允許殘留量μg/25cm2=0.082μg/cm2×25cm2=2.05μg/25cm2方法二：10ppm的計(jì)算方式Ld=10×BSS×R/SSA×SFBSS：后續(xù)產(chǎn)品產(chǎn)品批量〔kg〕；R：擦拭回收率〔按70%計(jì)算〕；SSA：共用設(shè)備的內(nèi)外表積〔cm2〕；SA：棉簽擦拭面積25cm2；SF：平安因子，本次驗(yàn)證取10；L：沖洗水量。結(jié)果計(jì)算：Ld：=10×BSS×R/SSA×SF=10×8×70%/(136829.86x10)=0.041〔μg/cm2)淋洗水樣允許殘留量μg/ml=0.041(μg/cm2)×136829.86cm2/200000ml=0.028μg/ml棉簽擦拭允許殘留量ug/25cm2=0.041(μg/cm2)×25cm2=1.025μg/25cm2綜上所述：取最小值清潔限度值為沖淋樣0.028μg/ml；棉簽樣1.025μg/25cm2本車間不使用清洗劑，僅用水進(jìn)行清洗，故不考察清洗劑殘留?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)目視檢查可接受標(biāo)準(zhǔn)：設(shè)備外表目視無殘留。檢查過程中，可用燈照輔助檢查。最終淋洗水檢驗(yàn)檢測工程限度濃度pH電導(dǎo)率可見異物供試品中不得檢出金屬屑、玻璃屑、長度超過2mm的纖維、最大粒徑超過2mm的塊狀物以及靜置一定時(shí)間后輕輕旋轉(zhuǎn)時(shí)肉眼可見的煙霧狀微粒沉積物、無法計(jì)數(shù)的微粒群或搖不散的沉淀，以及在規(guī)定時(shí)間內(nèi)較難計(jì)數(shù)的蛋白質(zhì)絮狀物等明顯可見異物不溶性微粒含10μm及10μm以上的微粒不得過6000粒，含25μm及25μm以上的微粒不得過600粒。細(xì)菌內(nèi)毒素＜0.25EU/ml微生物限度<10CFU/100ml化學(xué)殘留限度可接受標(biāo)準(zhǔn)：擦拭化學(xué)殘留量：1.025μg/25cm2微生物限度可接受標(biāo)準(zhǔn)：擦拭微生物限度需氧菌總數(shù)≤1CFU/25cm2取樣操作說明取樣工具無菌藥用脫脂棉簽〔擦拭化學(xué)、微生物采樣〕具塞試管〔擦拭化學(xué)采樣〕具塞無菌試管〔擦拭微生物采樣〕1000ml具塞瓶〔淋洗水化學(xué)采樣〕4ml無菌無熱源具塞試管〔淋洗水細(xì)菌內(nèi)毒素采樣〕250m1無菌具塞瓶〔淋洗水微生物采樣〕內(nèi)徑為5cm×5cm空框PVC硬板取樣溶劑注射用水〔化學(xué)采樣〕、pH7.0無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液〔微生物采樣〕檢測儀器高效液相色譜儀取樣方法目視檢查、棉簽取樣和淋洗取樣三者組合將用于設(shè)備清洗后的取樣，對于取樣方法必須有詳細(xì)的SOP，每個(gè)取樣操作人必須通過SOP培訓(xùn)，培訓(xùn)合格前方可執(zhí)行清潔驗(yàn)證。目視檢測目視檢查是對于檢查清洗有效性最根本的方法，如果目視檢查沒有通過，說明設(shè)備的清洗SOP不能夠有效的對設(shè)備進(jìn)行清洗。目視檢查過程中，可以配備有效的照明工具進(jìn)行操作。淋洗水采樣化學(xué)采樣用潔凈1000ml具塞瓶，接取最后一次清洗的注射用水不少于800ml，用于化學(xué)殘留、pH、電導(dǎo)率、不溶性微粒、可見異物的檢測。細(xì)菌內(nèi)毒素采樣用4ml無菌無熱原試管，接取最后一次清洗的注射用水3ml，用于細(xì)菌內(nèi)毒素檢測。微生物采樣用250ml無菌具塞錐形瓶，接取最后一次清洗的注射用水200ml，用于微生物檢測。擦拭法采樣棉簽取樣用于檢測微生物限度及設(shè)備外表產(chǎn)品殘留量。對于棉簽取樣法，必須進(jìn)行回收率的方法驗(yàn)證，對于不同材質(zhì)都要進(jìn)行回收率的方法驗(yàn)證，為了降低污染的風(fēng)險(xiǎn)，采用回收率進(jìn)行最后結(jié)果的計(jì)算?；瘜W(xué)采樣所有設(shè)備按照清潔操作規(guī)程清潔完畢后，用蘸有適當(dāng)注射用水的棉簽在取樣部位選取一塊25cm2面積的設(shè)備外表擦拭采樣，擦拭后立即將棉簽投入裝有5ml注射用水的10ml具塞試管中，并在試管口處折斷，以供測試。微生物采樣準(zhǔn)備：裝有pH7.0無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液10ml具塞無菌試管數(shù)只；裝有pH7.0無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液、無菌棉簽數(shù)只的試管一只，經(jīng)消毒滅菌內(nèi)徑為5cm×5cm空框PVC硬板一塊。將滅菌的PVC硬板放在被檢點(diǎn)外表，用浸有pH7.0無菌氯化-蛋白胨緩沖液的棉簽在PVC硬板空框內(nèi)擦拭機(jī)體外表后，將棉簽放入裝有pH7.0無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液試管中，并在試管口處折斷，以供測試。擦拭取樣操作計(jì)算所要擦拭外表的面積：化學(xué)采樣25cm2，微生物采樣25cm2。分別用注射用水〔化學(xué)采樣〕、pH7.0氯化鈉-蛋白胨緩沖液〔微生物采樣〕潤濕棉簽，并將其靠在溶劑瓶上擠壓以除多余的溶劑。將棉簽頭按在取樣外表，用力使其彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣外表，下為棉簽取樣方法圖，首先橫向擦拭，然后翻轉(zhuǎn)棉簽再縱向擦拭，注意在擦拭時(shí)棉簽一定沿一個(gè)方向擦拭，不可來回擦拭，擦拭過程要使用模板進(jìn)行擦拭，模板在使用前要確認(rèn)其不能影響測試結(jié)果。樣品編號原那么對于設(shè)備部件的各項(xiàng)檢測樣品，編號按照正常工藝流程，對設(shè)備各個(gè)取樣點(diǎn)進(jìn)行編排，編號如下：檢測樣品編號化學(xué)擦拭樣品HC-流水號化學(xué)淋洗樣品〔化學(xué)殘留、電導(dǎo)率、pH、不溶性微粒、可見異物〕HL-流水號微生物擦拭樣品WC-流水號微生物淋洗樣品WL-流水號內(nèi)毒素淋洗樣品NL-流水號取樣原那么棉簽擦拭取化學(xué)和微生物樣品時(shí)，應(yīng)先取微生物樣品，再取化學(xué)樣品，以防止微生物的污染。取完樣后填寫“清潔驗(yàn)證請驗(yàn)單”送至QC檢測。其他說明分析方法驗(yàn)證用于檢測殘留和污染的分析方法在清洗驗(yàn)證前必須進(jìn)行驗(yàn)證，分析方法的檢測限度要足夠靈敏，可以檢測已經(jīng)建立的殘留和污染物的水平，用于驗(yàn)證清洗的分析方法至少要進(jìn)行回收率和檢測限的驗(yàn)證?；厥章士紤]不同人員操作的差異性，取樣操作應(yīng)經(jīng)過嚴(yán)格培訓(xùn)并能嚴(yán)格遵守規(guī)程的人員進(jìn)行。棉簽使用前用取樣溶劑〔水〕預(yù)先清洗，以防止纖維殘留在取樣外表?；厥章蕦?shí)驗(yàn)在此方案進(jìn)行前必須完成，回收率應(yīng)大于或等于70％，RSD應(yīng)不大于10%，再驗(yàn)證周期在發(fā)生以下情形之一時(shí)，須進(jìn)行清潔規(guī)程的再驗(yàn)證：清潔劑改變或清潔程序變更；增加生產(chǎn)相對更難清潔的產(chǎn)品；設(shè)備有重大變更；正常情況下每五年進(jìn)行一次再驗(yàn)證。驗(yàn)證內(nèi)容人員培訓(xùn)確認(rèn)目的：確認(rèn)所有執(zhí)行本方案的人員的資格，所有進(jìn)行清潔驗(yàn)證的物料及人員條件已經(jīng)得到滿足，參與此方案的人員都已經(jīng)過培訓(xùn)，熟悉此方案的內(nèi)容。方法：列出和確認(rèn)所有在執(zhí)行本方案的人員，該清潔驗(yàn)證方案已經(jīng)得到批準(zhǔn)，所有參與該方案的人員均經(jīng)過培訓(xùn)，且培訓(xùn)合格。合格標(biāo)準(zhǔn)：所有在執(zhí)行本方案的人員均已培訓(xùn)，且培訓(xùn)效果合格。報(bào)告填寫：見“人員培訓(xùn)確認(rèn)表”。SOP確認(rèn)目的：確認(rèn)清潔驗(yàn)證所需的清潔SOP已得到批準(zhǔn)，確認(rèn)所有SOP的適用性和準(zhǔn)確性方法：核實(shí)所有的清潔驗(yàn)證中已經(jīng)確認(rèn)的相關(guān)SOP在相應(yīng)位置，按照SOP中的流程確認(rèn)整個(gè)流程是否適用且已經(jīng)過審批。合格標(biāo)準(zhǔn)：所有列出的SOP已經(jīng)過審核，并按要求更新，以保證準(zhǔn)確性。報(bào)告填寫：見“SOP確認(rèn)表”。儀器儀表確認(rèn)目的：確認(rèn)所有測試用儀器儀表和系統(tǒng)的關(guān)鍵儀表均經(jīng)過校驗(yàn)，且在有效期內(nèi)方法：在下表中列出所有的測試用儀器儀表和測試儀器，并附上儀器校驗(yàn)證書。合格標(biāo)準(zhǔn)：所有測試用儀器儀表和系統(tǒng)的關(guān)鍵儀器儀表均具有校驗(yàn)報(bào)告，且在有效期內(nèi)報(bào)告填寫：見“儀器儀表確認(rèn)表”。配液灌裝系統(tǒng)清潔效果驗(yàn)證目的：確認(rèn)配液系統(tǒng)及灌裝系統(tǒng)清洗SOP的清潔效果。方法：自灌裝結(jié)束后，將濃配罐、濃配到稀配管路、稀配罐、稀配至高位罐、高位罐、灌裝機(jī)分配器、陶瓷泵、灌裝針、軟管等設(shè)備及部件放置4h。先將過濾器進(jìn)行拆卸，按照清洗SOP對過濾器進(jìn)行清潔，目視檢查濾殼內(nèi)部、濾芯外表是否有物料殘留，目視檢查合格后對其濾殼進(jìn)行棉簽擦拭，確認(rèn)內(nèi)部是否清洗干凈。灌裝機(jī)分配器、陶瓷泵、灌裝針、軟管等器具按照清洗SOP進(jìn)行清洗，清洗后進(jìn)行淋洗樣品取樣。按照清潔SOP對配液系統(tǒng)進(jìn)行清洗，清洗后首先在各取樣點(diǎn)進(jìn)行淋洗樣品取樣，所有淋洗樣品收集完成后，對稀配罐、高位罐進(jìn)行棉簽擦拭取樣。在白色光源下，檢查所有的內(nèi)外表。檢查罐頂，側(cè)壁，罐底，確認(rèn)他們是干凈的；檢查投料口及其周圍，確認(rèn)是否有任何工藝物料的殘留物。檢查攪拌槳，確認(rèn)是否有任何工藝物料的殘留物，特別是攪拌葉下面。檢查底部排放位置是否有任何工藝物料的殘留物。檢查任何磨損和損壞的跡象。如果任何工藝物料殘留被發(fā)現(xiàn)，應(yīng)由現(xiàn)場QA確認(rèn)。確保檢查完畢，沒有物品遺漏在罐內(nèi)。為防止對樣品造成影響，在取微生物及內(nèi)毒素樣品時(shí)，操作人員要戴無菌手套進(jìn)行操作。如果發(fā)生任何與預(yù)期結(jié)果不符合的工程，請?jiān)诮Y(jié)論/備注中說明?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)：1、目視無殘留2、化學(xué)殘留限度：沖淋樣限度為不超過0.028μg/ml；棉簽樣限度為不超過1.025μg/25cm2。3、電導(dǎo)率限度：25℃時(shí)，電導(dǎo)率不大于1.0us/cm。4、pH值接受標(biāo)準(zhǔn)：5.0～7.0。5、微生物限度：沖淋液：不超過10CFU/100ml，棉簽樣：不超過1CFU/25cm2。6、內(nèi)毒素限度：小于0.25EU/ml。報(bào)告填寫：見“配液灌裝系統(tǒng)清潔效果確認(rèn)表”。配液罐裝系統(tǒng)清潔后放置時(shí)間確認(rèn)目的：確認(rèn)配液罐裝系統(tǒng)清潔后放置時(shí)間。方法：待配液系統(tǒng)及灌裝機(jī)清潔效果取樣結(jié)束后，對車間配液系統(tǒng)和罐裝器具重新進(jìn)行清潔，于清潔后26h，分別對各系統(tǒng)進(jìn)行淋洗水取樣，檢測微生物限度及細(xì)菌內(nèi)毒素?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)：1、微生物限度：淋洗水不超過10CFU/100ml。2、內(nèi)毒素限度：小于0.25EU/ml。報(bào)告填寫：見“配制罐裝系統(tǒng)清潔后放置時(shí)間確認(rèn)表”。滅菌后存放時(shí)間確認(rèn)目的：確認(rèn)SIP系統(tǒng)滅菌后保持時(shí)間。方法：在完成滅菌后，開始計(jì)時(shí)，26小時(shí)后，再進(jìn)行淋洗水微生物、內(nèi)毒素取樣?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)：1、微生物限度：淋洗水不超過10CFU/100ml。2、內(nèi)毒素限度：小于0.25EU/ml。報(bào)告填寫：見“消毒后存放時(shí)間確認(rèn)表”。變更與偏差確認(rèn)驗(yàn)證過程中發(fā)生的任何偏差，需按照《變更管理規(guī)程》〔SMP-QA-P039〕和《偏差管理規(guī)程》〔SMP-QA-P037〕處理，并將明細(xì)列入“變更與偏差列表”中。驗(yàn)證附件驗(yàn)證過程中涉及的附件全部記錄在“附件清單”中，并將其附在驗(yàn)證報(bào)告中。總結(jié)和審核對驗(yàn)證過程進(jìn)行總結(jié)并對報(bào)告進(jìn)行審批，填寫“總結(jié)報(bào)告”。附表目錄附表序號描述1人員培訓(xùn)確認(rèn)2SOP確認(rèn)表3儀器儀表確認(rèn)表4配液灌裝系統(tǒng)清潔效果確認(rèn)表5配液罐裝系統(tǒng)清潔后放置時(shí)間確認(rèn)表6滅菌后存放時(shí)間確認(rèn)表7清潔驗(yàn)證請驗(yàn)單8變更與偏差列表9附件清單10總結(jié)報(bào)告培訓(xùn)主題該方案的具體實(shí)施方法培訓(xùn)日期年月日培訓(xùn)對象所有參與驗(yàn)證人員主講人部門姓名簽名考核方式是否達(dá)標(biāo)QA口試現(xiàn)場考核是否QC口試現(xiàn)場考核是否QC口試現(xiàn)場考核是否QC口試現(xiàn)場考核是否QC口試現(xiàn)場考核是否QC口試現(xiàn)場考核是否QC口試現(xiàn)場考核是否QC口試現(xiàn)場考核是否QC口試現(xiàn)場考核是否QC口試現(xiàn)場考核是否QC口試現(xiàn)場考核是否QC口試現(xiàn)場考核是否QC口試現(xiàn)場考核是否QC口試現(xiàn)場考核是否QC口試現(xiàn)場考核是否QC口試現(xiàn)場考核是否QC口試現(xiàn)場考核是否QC口試現(xiàn)場考核是否QC口試現(xiàn)場考核是否QC口試現(xiàn)場考核是否生技部口試現(xiàn)場考核是否生技部口試現(xiàn)場考核是否工程設(shè)備部口試現(xiàn)場考核是否部門姓名簽名考核方式是否達(dá)標(biāo)口試現(xiàn)場考核是否口試現(xiàn)場考核是否口試現(xiàn)場考核是否口試現(xiàn)場考核是否口試現(xiàn)場考核是否口試現(xiàn)場考核是否口試現(xiàn)場考核是否口試現(xiàn)場考核是否口試現(xiàn)場考核是否應(yīng)到人數(shù)實(shí)到人數(shù)合格標(biāo)準(zhǔn)所有執(zhí)行本驗(yàn)證方案的人員均經(jīng)過培訓(xùn)且通過考核結(jié)論：確認(rèn)人年月日復(fù)核人年月日文件名稱文件編號生效日期是否符合□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否測試結(jié)論備注：在偏差報(bào)告中記錄偏差測試符合性□是□否偏差編號_____檢查人日期復(fù)核人日期序號名稱編號檢定日期有效日期是否在有效期內(nèi)是否是否是否是否是否是否是否是否是否是否是否是否是否是否是否是否是否合格標(biāo)準(zhǔn)所有的儀表均已校驗(yàn)合格，并有檢驗(yàn)報(bào)告〔復(fù)印件附后〕結(jié)論：確認(rèn)人日期年月日復(fù)核人日期年月日設(shè)備名稱產(chǎn)品批號清潔目標(biāo)品種清潔目標(biāo)成分打料結(jié)束時(shí)間配液系統(tǒng)清潔開始時(shí)間灌裝結(jié)束時(shí)間灌裝器具清洗開始時(shí)間配液系統(tǒng)臟滯留時(shí)間灌裝器具臟滯留時(shí)間目視檢查結(jié)果檢查工程目視是否合格檢查人/日期罐內(nèi)是否目視清潔〔檢查所有內(nèi)外表〕是否投料口周圍是否有任何殘留物是否攪拌槳是否目視干凈〔檢查頂部和槳葉以下〕是否檢查底部排放位置是否有殘留物是否檢查任何磨損和損壞的跡象是否檢查管路內(nèi)部是否有任何殘留是否檢查過濾器殼及濾芯是否有任何殘留是否檢查灌裝器具外表是否有任何殘留是否淋洗樣品檢測結(jié)果測試工程取樣位置取樣編號檢測結(jié)果匯總?cè)藚R總?cè)掌谖⑸锪芟慈訚馀渑欧湃狱c(diǎn)〔罐〕稀配排放取樣點(diǎn)〔管路〕稀配排放取樣點(diǎn)〔罐〕稀配排放取樣點(diǎn)〔管路〕灌裝機(jī)排放取樣點(diǎn)〔管路+過濾器+罐〕灌裝機(jī)分配器、針頭、陶瓷泵、軟管清潔取樣點(diǎn)內(nèi)毒素淋洗取樣濃配排放取樣點(diǎn)〔罐〕稀配排放取樣點(diǎn)〔管路〕稀配排放取樣點(diǎn)〔罐〕稀配排放取樣點(diǎn)〔管路〕灌裝機(jī)排放取樣點(diǎn)〔管路+過濾器+罐〕灌裝機(jī)分配器、針頭、陶瓷泵、軟管清潔取樣點(diǎn)測試工程取樣位置取樣編號檢測結(jié)果匯總?cè)藚R總?cè)掌诨瘜W(xué)項(xiàng)淋洗取樣濃配排放取樣點(diǎn)〔罐〕稀配排放取樣點(diǎn)〔管路〕稀配排放取樣點(diǎn)〔罐〕稀配排放取樣點(diǎn)〔管路〕灌裝機(jī)排放取樣點(diǎn)〔管路+過濾器+罐〕灌裝機(jī)分配器、針頭、陶瓷泵、軟管清潔取樣點(diǎn)棉簽取樣檢測結(jié)果測試工程取樣位置取樣編號檢測結(jié)果匯總?cè)藚R總?cè)掌诨瘜W(xué)殘留棉簽取樣稀配罐高位罐微生物棉簽取樣濃配罐稀配罐高位罐測試結(jié)論是否通過測試□是□否備注：“√”代表合格，“╳”代表不合格在偏差報(bào)告中記錄偏差確認(rèn)人日期復(fù)核人日期配液系統(tǒng)放置開始時(shí)間取樣時(shí)間放置時(shí)間灌裝器具放置開始時(shí)間取樣時(shí)間放置時(shí)間目視檢查結(jié)果檢查工程目視是否合格檢查人/日期罐內(nèi)是否目視清潔〔檢查所有內(nèi)外表〕是否投料口周圍是否有任何殘留物是否攪拌槳是否目視干凈〔檢查頂部和槳葉以下〕是否檢查底部排放位置是否有殘留物是否檢查任何磨損和損壞的跡象是否檢查管路內(nèi)部是否有任何殘留是否檢查過濾器殼及濾芯是否有任何殘留是否檢查灌裝器具外表是否有任何殘留是否淋洗樣品檢測結(jié)果測試工程取樣位置取樣編號檢測結(jié)果匯總?cè)藚R總?cè)掌谖⑸锪芟慈訚馀渑欧湃狱c(diǎn)〔罐〕稀配排放取樣點(diǎn)〔管路〕稀配排放取樣點(diǎn)〔罐〕稀配排放取樣點(diǎn)〔管路〕灌裝機(jī)排放取樣點(diǎn)〔管路+過濾器+罐〕灌裝機(jī)分配器、針頭、陶瓷泵、軟管清潔取樣點(diǎn)內(nèi)毒素淋洗取樣濃配排放取樣點(diǎn)〔罐〕稀配排放取樣點(diǎn)〔管路〕稀配排放取樣點(diǎn)〔罐〕稀配排放取樣點(diǎn)〔管路〕灌裝機(jī)排放取樣點(diǎn)〔管路+過濾器+罐〕灌裝機(jī)分配器、針頭、陶瓷泵、軟管清潔取樣點(diǎn)測試結(jié)論是否通過測試□是□否備注：“√”代表合格，“╳”代表不合格在偏差報(bào)告中記錄偏差確認(rèn)人日期復(fù)核人日期配液系統(tǒng)滅菌時(shí)間取樣時(shí)間存放時(shí)間灌裝器具滅菌時(shí)間取樣時(shí)間存放時(shí)間淋洗樣品檢測結(jié)果測試工程取樣位置取樣編號檢測結(jié)果匯總?cè)藚R總?cè)掌谖⑸锪芟慈訚馀渑欧湃狱c(diǎn)〔罐〕稀配排放取樣點(diǎn)〔管路〕稀配排放取樣點(diǎn)〔罐〕稀配排放取樣點(diǎn)〔管路〕灌裝機(jī)排放取樣點(diǎn)〔管路+過濾器+罐〕灌裝機(jī)分配器、針頭、陶瓷泵、軟管清潔取樣點(diǎn)內(nèi)毒素淋洗取樣濃配排放取樣點(diǎn)〔罐〕稀配排放取樣點(diǎn)〔管路〕稀配排放取樣點(diǎn)〔罐〕稀配排放取樣點(diǎn)〔管路〕灌裝機(jī)排放取樣點(diǎn)〔管路+過濾器+罐〕灌裝機(jī)分配器、針頭、陶瓷泵、軟管清潔取樣點(diǎn)測試結(jié)論是否通過測試□是□否備注：“√”代表合格，“╳”代表不合格在偏差報(bào)告中記錄偏差確認(rèn)人日期復(fù)核人日期在本方案實(shí)施過程中所發(fā)生的偏差或變更，已給定偏差或變更編號并已作好記錄。序號發(fā)生日期偏差/變更內(nèi)容描述處理措施QA/日期結(jié)論：確認(rèn)人日期年月日復(fù)核人日期年月日附件號附件名稱附件描述結(jié)論及偏差說明：確認(rèn)人日期年月日復(fù)核人日期年月日本次驗(yàn)證工作簡要描述：