免疫學全套課件

概論歷史上因微生物引起的疾病曾對人類造成極大的危害，如鼠疫、天花。人類在與疾病的長期斗爭過程中，不斷發(fā)現(xiàn)各種致病微生物，不斷地尋找防治的方法，如人痘苗接種。免疫學是人類與傳染病的長期斗爭實踐中，不斷總結(jié)經(jīng)驗而發(fā)展形成的一門學科。ProgressionofSmallpoxDay7Day3Day5天花病毒Poxvirus

霍亂弧菌(×15,575)

傷寒桿菌(×20,800)

淋球菌(×40,000)

腦膜炎球菌結(jié)核桿菌(×40,000)白喉桿菌天花病毒

Poxvirus脊髓灰質(zhì)炎病毒

poliovirus伯氏疏螺旋體(引起萊姆病)Spirochetebacteria第一節(jié)免疫接種與傳統(tǒng)免疫免疫：免患瘟疫，免除疫病“疫”：民皆病謂之疫=流行性傳染病“瘟疫”：烈性/急性的流行性傳染病immune/immunity：來自拉丁語immunisimmunis:exceptfromcharges/duties傳統(tǒng)的“免疫”概念：對傳染病的再感染或再發(fā)病有抵抗力一、人痘苗及其應(yīng)用—經(jīng)驗免疫學時期在古代人類，傳染病經(jīng)常大流行，病死率很高。古代人們就發(fā)現(xiàn)，得過某種傳染病痊愈后，即獲得抵抗這種傳染病的能力，這就是免疫。中國古代發(fā)明了人痘苗接種的方法預(yù)防天花，被世界公認為免疫學研究的開端，是免疫學發(fā)展史上的第一個里程碑。中國發(fā)明人痘苗接種預(yù)防天花中國從宋朝開始用人痘接種預(yù)防天花古代中醫(yī)書籍上的小兒出天花圖人痘接種方法從中國傳到歐洲英國駐土耳其大使夫人MaryWortleMontagu將人痘接種技術(shù)傳到英國等國家二、牛痘苗的發(fā)明1791年，英國鄉(xiāng)村醫(yī)生琴納(EdwardJenner)用牛痘痂接種預(yù)防天花，發(fā)明了牛痘苗。

愛德華.琴納EdwardJenner1749-1822三、減毒活疫苗--實驗免疫學時期1890年，巴斯德用長期培養(yǎng)后減毒的雞霍亂弧菌制備成活菌苗，預(yù)防雞霍亂，此后又制備成功炭疽桿菌死菌苗和狂犬病毒減毒活疫苗。(人工主動免疫方法)LouisPasteur1822-1895,Fatherofimmunology,attenuatedbacteriaandvirusesasvaccineagainstanthrax確定病原微生物的“郭霍法則”Late1800’s:Koch郭霍創(chuàng)立固體培養(yǎng)基培養(yǎng)法，并提出了著名的確定病原微生物的“郭霍法則”InfectiousdiseasecausedbymicroorganismsSpecificpathogenscausespecificdiseaseRobertKoch1843-1910,NobelPrizein1905forhisworkontuberculosis,Anthrax,Cholera,TuberculebacillusElieMetchnikoff1883-PhagocytosisBloodSmear

ElieMetchnikoff與吞噬細胞

1890:vonBehringandKitasato-ANTIBODIESintheserumofvaccinatedindividualbindtopathogensEmilvonBehring1854-1917,NobelPrizein1901fordemonstratingthatcirculatingantitoxinsagainstdiphtheriaandtetanustoxinsconferredimmunity.1890年，培林(vonBehring)和北里(Kitasato)，在Koch實驗室制造抗白喉桿菌外毒

素血清治療白喉。

（人工被動免疫方法）PaulEhrlich

,NobelPrizein1908fordemonstratingproductionofantibody1898:PaulEhrlichProc.RoyalSocANTIBODIESproductionPaulEhrlich與抗體第二節(jié)免疫的新概念

及對免疫功能的認識不同個體間輸血或異體組織器官移植，都可能發(fā)生嚴重的反應(yīng)?；ǚ?、動物血清等進入機體后，也會引起不同的反應(yīng)。這些物質(zhì)都不是病原微生物，為什么也會刺激機體發(fā)生嚴重反應(yīng)？一、對傳統(tǒng)免疫的新認識研究發(fā)現(xiàn)，凡異物進入機體均可引起排斥反應(yīng)。在對異物的排斥反應(yīng)中，并不總是對機體有利。輸血反應(yīng)、器官移植排斥反應(yīng)、花粉和動物血清引起的變態(tài)反應(yīng)等，都是機體免疫系統(tǒng)對“異物”產(chǎn)生免疫應(yīng)答的結(jié)果，說明免疫的作用不僅僅是抵抗微生物感染。免疫是機體的一種生理反應(yīng)，當外來異物（抗原）進入機體后，機體能識別“自己”或“非己”，對非己物質(zhì)發(fā)生特異性的免疫應(yīng)答，排除抗原性的非己物質(zhì)；免疫過程并不總是有利于機體，有時也可引起機體損害。二、“免疫”的現(xiàn)代概念“免疫”是機體識別自身成分和排除抗原性異物，以維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的功能。免疫反應(yīng)通常對機體有利，但有時也可能損害機體。三、免疫的功能與表現(xiàn)

功能正常表現(xiàn)異常表現(xiàn)

免疫防御清除病原微生物,中和毒素超敏反應(yīng)

(抗感染免疫）免疫缺陷病（慢性感染）

免疫自穩(wěn)對自身組織成分耐受自身免疫性疾?。ㄇ宄龘p傷或衰老細胞）

免疫監(jiān)視清除突變或癌變細胞腫瘤發(fā)生（抗腫瘤免疫）病毒持續(xù)感染

第三節(jié)非特異性免疫與特異性免疫一、非特異性免疫非特異性免疫(non-specificimmunity)是種系在長期進化過程中形成的天然防御功能。又稱為固有性免疫（innateimmunity）、先天性免疫或天然免疫。特點：①作用廣泛，無特異性；②先天具有；③初次與抗原接觸即發(fā)揮作用，無記憶性；④可穩(wěn)定遺傳；⑤同一種屬的個體差異不大。1、屏障結(jié)構(gòu)物理屏障——完整的皮膚、粘膜屏障解剖學屏障——血腦屏障、胎盤屏障生物性屏障——皮膚粘膜表面的正常菌群非特異性免疫的組成3、體液中的殺菌和抑菌成分補體系統(tǒng)——裂解靶細胞溶菌酶，干擾素等2、非特異性免疫細胞吞噬細胞——M、Mφ和NNK細胞——非特異性地殺傷靶細胞

DC——遞呈抗原二、特異性免疫特異性免疫(specificimmunity)

機體與抗原物質(zhì)接觸后獲得的具有針對性的免疫應(yīng)答，主要由T、B淋巴細胞完成。又稱為適應(yīng)性免疫(adaptiveimmunity)或獲得性免疫（acquiredimmunity）。免疫應(yīng)答

:T、B淋巴細胞受到特異性抗原刺激后，發(fā)生活化、增殖及分化，產(chǎn)生抗體或其它效應(yīng)分子發(fā)揮免疫效應(yīng)的過程，稱為免疫應(yīng)答。免疫應(yīng)答（immuneresponse)T細胞(細胞免疫)B細胞(體液免疫)異物性抗原吞噬細胞淋巴細胞特異性免疫的特點特異性獲得性記憶性可傳遞自限性特異性免疫的類型根據(jù)參與免疫應(yīng)答的細胞和產(chǎn)生的效應(yīng)，可分為兩大類：體液免疫（humoralimmunity）—由B淋巴細胞介導，產(chǎn)生的效應(yīng)分子為抗體。B細胞受特異性抗原刺激后，發(fā)生活化、增殖，分化為漿細胞產(chǎn)生抗體，發(fā)揮免疫效應(yīng)作用。細胞免疫（cellularimmunity）—由T淋巴細胞介導，產(chǎn)生的效應(yīng)細胞和分子是致敏T淋巴細胞與淋巴因子。第四節(jié)免疫系統(tǒng)免疫系統(tǒng)由免疫器官、免疫細胞和免疫分子組成。免疫器官：中樞免疫器官,外周免疫器官免疫細胞：免疫活性細胞—T和B細胞

APC—

樹突狀細胞，巨噬細胞其它免疫細胞—NK細胞,肥大細胞，嗜堿性粒細胞等免疫分子：分泌性分子—

抗體，補體，細胞因子膜分子—TCR，BCR，MHC分子，CD分子，粘附分子免疫器官免疫細胞免疫分子

中樞外周胸腺脾臟骨髓淋巴結(jié)法氏囊粘膜相關(guān)淋巴組織皮膚相關(guān)淋巴組織干細胞系淋巴細胞單核吞噬細胞其他APC(樹突狀細胞/內(nèi)皮細胞等)其他免疫細胞(粒細胞/肥大細胞/血小板/紅細胞等)Ig補體細胞因子CD分子粘附分子免疫系統(tǒng)的組成一、免疫器官(一)、中樞免疫器官淋巴細胞發(fā)育、分化、成熟的場所胸腺（thymus）骨髓（bonemarrow）法氏囊（腔上囊）1、胸腺（Thymus）胸腺是T細胞分化、成熟的中樞免疫器官胸腺微環(huán)境(胸腺素;神經(jīng)介質(zhì)等)促進T細胞發(fā)育成熟。分為皮質(zhì)和髓質(zhì)兩部分：皮質(zhì)：其中的T細胞主要是發(fā)育早期的不成熟T細胞。髓質(zhì)：髓質(zhì)中的T細胞多數(shù)是成熟T細胞。胸腺功能：分泌多種激素，促進T細胞分化成熟。年齡變化：新生兒胸腺相對較大，至青春期達30-40克，此后胸腺開始萎縮。2、骨髓（BoneMarrow）免疫細胞生成場所B細胞成熟場所3、法氏囊（BursaofFabricius）（二）、外周免疫器官淋巴細胞定居和發(fā)生免疫應(yīng)答的場所

脾（spleen）淋巴結(jié)（lymphoidnodes）粘膜相關(guān)淋巴組織（MALT）

1、淋巴結(jié)

淋巴結(jié)分布于全身，是T、B細胞定居和發(fā)生免疫應(yīng)答的重要場所。

結(jié)構(gòu)與細胞組成基本結(jié)構(gòu)被膜實質(zhì)皮質(zhì)髓質(zhì)淺皮質(zhì)區(qū)(B細胞區(qū))：含有淋巴濾泡，濾泡內(nèi)有大量B細胞，受抗原刺激后形成生發(fā)中心。深皮質(zhì)區(qū)(T細胞區(qū))：主要含有T細胞，稱為胸腺依賴區(qū)。

主要功能

1）過濾淋巴液

2）T、B細胞定居和增殖、分化、生產(chǎn)免疫應(yīng)答的場所

3）淋巴細胞再循環(huán)淋巴結(jié)的基本結(jié)構(gòu)髓質(zhì)淋巴竇皮質(zhì)淋巴竇

毛細血管

小梁

輸入淋巴管輸出淋巴管靜脈動脈髓索生發(fā)中心髓質(zhì)被膜生發(fā)中心的顯微結(jié)構(gòu)2、脾臟

是人體最大的免疫器官，也是T、B細胞定居和發(fā)生免疫應(yīng)答的重要場所。結(jié)構(gòu)與細胞組成基本結(jié)構(gòu)被膜實質(zhì)白髓紅髓：由髓索和髓竇組成，主要含B細胞淋巴濾泡(B細胞區(qū))：主要含B細胞

主要功能

1）造血

2）濾血、貯血

3）T、B細胞定居和增殖、分化、產(chǎn)生免疫應(yīng)答的場所淋巴鞘(T細胞區(qū))：主要含T細胞3、皮膚、粘膜相關(guān)淋巴組織包括扁桃體、腸系膜淋巴結(jié)、闌尾以及呼吸道、消化道、泌尿生殖道粘膜下的淋巴小結(jié)和淋巴組織。二、免疫細胞免疫細胞：指參與免疫應(yīng)答以及與免疫應(yīng)答有關(guān)的所有細胞，包括造血干細胞、淋巴細胞、吞噬細胞、粒細胞、紅細胞、肥大細胞等。免疫細胞可分為三類：1.免疫活性細胞：即T、B淋巴細胞，可通過TCR、BCR特異性識別抗原，又稱為抗原特異性淋巴細胞。2.抗原遞呈細胞：能捕獲、加工和遞呈抗原肽的細胞，包括樹突狀細胞(DC)和Mφ等。3.其他參與免疫的細胞：包括NK、肥大細胞、嗜堿性粒細胞等。淋巴細胞的一般特點未活化淋巴細胞直徑6～7微米，漿/核比例很?。ㄆ胀ü忡R）透射電鏡顯示未活化淋巴細胞胞核致密，胞漿中細胞器很少。CLPNKBTThCTLPCT細胞B細胞淋巴樣干細胞輔助性T細胞細胞毒T細胞漿細胞活化B細胞和吞噬細胞殺傷病毒感染的細胞和腫瘤細胞產(chǎn)生抗體淋巴細胞分群

HumanT-lymphocyte

(SEMx12,080)

人T淋巴細胞攻擊母細胞瘤細胞單核吞噬細胞普通光鏡顯示單核細胞體積較大，蹄狀核透射電鏡顯示其高爾基體發(fā)達、線粒體豐富、胞漿顆粒明顯掃描電鏡顯示腹腔巨噬細胞粘附于玻璃表面單核巨噬細胞肺部巨噬細胞吞噬大腸桿菌郎格漢斯細胞(Langerhan’scells)上皮組織中的LC，捕捉外來抗原后即進入引流淋巴結(jié)的T細胞區(qū)，成為IDC。并指狀樹突細胞(IDC)IDC表達高水平的MHC-II類分子和協(xié)同刺激分子B7，具有激活T細胞的能力。淋巴細胞再循環(huán)淋巴細胞經(jīng)淋巴循環(huán)及血液循環(huán)，運行并再分布于全身各處淋巴器官及淋巴組織中，稱為淋巴細胞再循環(huán)。淋巴細胞在各淋巴組織和淋巴器官中的定位有一定的區(qū)域分布，取決于淋巴細胞表面粘附分子種類及高內(nèi)皮細胞小靜脈（HEV）表達的相應(yīng)粘附分子受體。淋巴細胞再循環(huán)的作用使淋巴細胞能在體內(nèi)各淋巴組織及器官處合理分布，能動員淋巴細胞至病原體入侵處，并將抗原活化的淋巴細胞引流入局部淋巴組織及器官，在各組織發(fā)揮免疫應(yīng)答效應(yīng)。三、免疫分子免疫分子包括：抗體（Ig）補體（C）細胞因子各種受體MHC分子CD分子細胞粘附分子等第五節(jié)克隆選擇學說

(ClonalSelectionTheory)細胞克隆即細胞系,一個克隆內(nèi)的各個細胞的基因和表型均一致?？寺∵x擇學說的要點有四個方面。克隆選擇學說要點1.體內(nèi)存在多種針對各種抗原的免疫細胞克隆，其表面有識別抗原的受體(一個克隆針對一種抗原)。2.抗原進入機體內(nèi)選擇相應(yīng)細胞克隆，使其活化，增殖，分化成抗體產(chǎn)生細胞或免疫效應(yīng)細胞?？寺∵x擇學說要點3.胚胎期某一免疫細胞克隆接觸相應(yīng)的抗原,如自身成分，則被排除或處于抑制狀態(tài)，稱為禁忌克隆,不能對自身抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答而形成自生身耐受。4.某些情況下，禁忌細胞株可以活化，對自身抗原發(fā)生免疫應(yīng)答而形成自身免疫或自身免疫性疾病。第六節(jié)現(xiàn)代免疫學的研究內(nèi)容免疫學——研究各種生物免疫系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能以及對抗原性異物的免疫應(yīng)答機理，免疫應(yīng)答產(chǎn)物與抗原發(fā)生反應(yīng)的理論和技術(shù)的生命科學。醫(yī)學免疫學研究范圍：

研究人體免疫系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能以及免疫應(yīng)答規(guī)律和機理，應(yīng)用免疫學的理論和技術(shù)診斷和防治疾病。免疫學的分類及研究發(fā)展

免疫學是一門新興學科，容易與其他學科專業(yè)形成新的交叉學科或邊緣學科。分類

基礎(chǔ)免疫學，臨床免疫學，應(yīng)用免疫學免疫生物學，免疫遺傳學，免疫藥理學免疫病理學，腫瘤免疫學，移植免疫學免疫學研究的發(fā)展近況

細胞因子，粘附分子，免疫耐受細胞活化和凋亡的信號傳導蛋白/抗體工程，轉(zhuǎn)基因/基因敲除技術(shù)免疫學在醫(yī)學上的意義免疫學已形成一門獨立學科，是當前生命科學領(lǐng)域中三個帶頭學科之一。諾貝爾醫(yī)學獎中20%以上與免疫學的研究成果有關(guān)。臨床工作中，免疫學原理和技術(shù)應(yīng)用非常廣泛。探討某些疾病的發(fā)病機理診斷疾病防治疾病分子生物學(MolecularBiology)免疫學（Immunology）細胞生物學（CellBiology）推動現(xiàn)代生命科學前進的三架馬車基本概念抗原(Antigen,Ag)：能刺激機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答，并能與相應(yīng)的免疫應(yīng)答產(chǎn)物（抗體或致敏淋巴細胞）在體內(nèi)或體外發(fā)生特異性結(jié)合的物質(zhì)，稱為抗原。

抗原(Ag):與T細胞結(jié)合，激活T細胞記憶T細胞活化的T殺傷細胞與B細胞結(jié)合，激活B細胞產(chǎn)生抗體記憶B細胞活化的B細胞抗體抗原的兩種基本特性抗原分子具有兩種特性：免疫原性(immunogenicity)—

抗原分子能刺激機體產(chǎn)生免疫應(yīng)答的特性。免疫反應(yīng)性(immunoreactivity)—

抗原分子能與免疫應(yīng)答產(chǎn)物(抗體或效應(yīng)T細胞)在體內(nèi)或體外發(fā)生特異性反應(yīng)的特性，又稱為抗原性或反應(yīng)原性。1、免疫原性（immunogenicity)Immunogenicityistheabilitytoinduceahumoraland/orcellmediatedimmuneresponse,includinginduceproductionofantibodyandeffectorlymphocytes.夠刺激機體產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答(誘導產(chǎn)生抗體或效應(yīng)T淋巴細胞)的特性?；罨腂細胞抗體效應(yīng)T淋巴細胞2、免疫反應(yīng)性(immunoreactivity)

又稱抗原性(antigenicity)Antigenicityistheabilitytocombinespecificallywiththefinalproductsoftheaboveresponses(i.e.,antibodyand/orcell-surfacereceptors).能與抗體或效應(yīng)T淋巴細胞特異性結(jié)合的能力?？贵w效應(yīng)T淋巴細胞半抗原與載體半抗原(Hapten)：只有免疫反應(yīng)性而無免疫原性的物質(zhì)，稱為半抗原(不能誘導免疫應(yīng)答，但可與特異性免疫反應(yīng)的產(chǎn)物發(fā)生結(jié)合)。載體(carrier)：能與半抗原結(jié)合使半抗原獲得免疫原性（可誘導免疫應(yīng)答）的物質(zhì)，稱為載體。完全抗原(immunogen,免疫原)：既有免疫原性又有免疫反應(yīng)性的物質(zhì)，稱為完全抗原或免疫原。半抗原(Hapten)

半抗原：只有抗原性，沒有免疫原性的小分子物質(zhì)。小分子免疫應(yīng)答（immuneresponse）+載體carrier完全抗原載體：賦予半抗原免疫原性的大分子物質(zhì)。半抗原+載體=完全抗原第一節(jié)影響抗原免疫原性的因素抗原免疫原性的強弱，由抗原和機體兩方面的因素決定。一、抗原因素（一）異物性異種物質(zhì)，同種異體物質(zhì)，自身抗原。（二）理化性質(zhì)分子量大小，化學組成和結(jié)構(gòu)，分子構(gòu)象和易接近性，物理性狀。（一）、異物性異物性：指抗原物質(zhì)與機體正常組織成分之間的差異。異物性是決定抗原免疫原性的首要條件?？乖c機體之間的親緣關(guān)系越遠，組織結(jié)構(gòu)的差異越大，免疫原性越強。具有異物性的抗原物質(zhì)可分三大類：①異種物質(zhì)：各種病原微生物、動物血清、植物蛋白質(zhì)等②同種異體物質(zhì)：ABO血型、Rh血型、HLA抗原等③自身抗原：外傷、感染、藥物等因素導致自身組織成分的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變；隱蔽性抗原(在胚胎期未與免疫活性細胞接觸過的物質(zhì)如精子、眼晶狀體等)釋放入血。1、大分子量>10kD>100kD<10kD免疫原強免疫原弱免疫原分子量大

抗原表位多抗原分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜不易被降解持續(xù)刺激免疫細胞強免疫反應(yīng)（二）理化性質(zhì)2、復(fù)雜的化學組成與結(jié)構(gòu)明膠分子（分子量>100kD）直鏈氨基酸加苯環(huán)氨基酸（2%酪氨酸）免疫原性很弱免疫原性大大增強3、分子構(gòu)象的易接近性免疫原性+++

酪氨酸多聚丙氨酸谷氨酸多聚賴氨酸++4、物理性狀免疫原性大小：環(huán)狀或支鏈分子＞直鏈分子聚合物＞單體顆粒狀物質(zhì)＞可溶性物質(zhì)蛋白質(zhì)、多糖、糖蛋白、脂蛋白、脂多糖、核蛋白等都具有很好的免疫原性。二、機體因素1.遺傳因素控制機體免疫應(yīng)答的基因是MHC，不同種屬和不同個體對同一抗原的免疫應(yīng)答有明顯差異。2.年齡、性別、健康狀態(tài)1、遺傳因素機體對抗原的應(yīng)答是受免疫應(yīng)答基因（主要是MHC）控制的。因個體遺傳基因的不同，人群中對同一抗原可有高、中、低不同程度的應(yīng)答。2、年齡、性別、健康狀態(tài)青壯年強于幼年和老年雌性比雄性動物抗體生成高感染、免疫抑制劑的應(yīng)用第二節(jié)抗原的特異性與交叉反應(yīng)一、抗原的特異性特異性(specificity)：是指物質(zhì)之間的相互吻合性和專一性?？乖奶禺愋?Specificity)：抗原只與相應(yīng)的抗體或致敏淋巴細胞反應(yīng)的特性，稱為抗原的特異性。特異性包括二個方面：①免疫原性具有特異性，即一種抗原只能激活具有相應(yīng)受體的淋巴細胞發(fā)生免疫應(yīng)答。②免疫反應(yīng)性具有特異性，即一種抗原只與相應(yīng)的抗體或致敏淋巴細胞反應(yīng)?？乖奶禺愋裕?一)、抗原決定基

(antigenicdeterminant)抗原分子中與抗體特異性結(jié)合或被淋巴細胞抗原受體識別的特殊化學基團，稱為抗原決定基，又稱表位(epitope)?？乖瓫Q定基是抗原分子與相應(yīng)抗體或致敏淋巴細胞結(jié)合的基本單位。表位的性質(zhì)決定抗原的特異性?？乖慕Y(jié)合價抗原的結(jié)合價（antigenicvalence）是指能和抗體分子結(jié)合的抗原決定基的總數(shù)。半抗原為一價，而天然抗原一般是大分子，由多種、多個抗原決定基組成，是多價抗原，可以和多個抗體分子交互結(jié)合。+位于抗原分子表面的表位天然抗原一般為多價抗原（含多種、多個抗原決定簇）位于抗原分子內(nèi)部的表位抗原的結(jié)合價指抗原分子中能與抗體結(jié)合的各種抗原表位的總數(shù)。多價抗原：表面有許多不同的抗原決定簇多價抗原抗原決定基的種類根據(jù)抗原決定基的結(jié)構(gòu)或被識別的特點，可將決定基分為三類：1.構(gòu)象決定基和順序決定基2.T細胞決定基和B細胞決定基3.載體決定基和半抗原決定基半抗原決定簇與載體決定簇在人工抗原中，半抗原為簡單的有機化學分子，半抗原與蛋白質(zhì)載體偶聯(lián)后，可誘導出抗半抗原抗體。半抗原Hapten

+載體carrier完全抗原OVAAb2Ab2Ab1DNPOVA半抗原多為分子量較小的有機物，如二硝基苯甲酸(DNP)DNP與卵白蛋白（ovalbumin,OVA）或牛血清白蛋白（bovineserumalbumin,BSA）偶聯(lián)后，免疫小鼠可得到針對DNP的抗體，而且能夠區(qū)別對位和間位的DNP。NH2NH2-RNH2R-R鄰間對OVA半抗原-載體效應(yīng)初次免疫再次免疫抗DNP抗體DNPDNP－OA-DNPBSA-DNP－OA-DNPOA-DNP＋＋＋＋BSA-DNPOA-DNP－BSA-DNPBSA-DNP＋＋＋＋半抗原決定簇：與抗體結(jié)合載體決定簇：與Th細胞結(jié)合結(jié)論：載體蛋白所誘導的Th細胞應(yīng)答對半抗原特異性抗體的產(chǎn)生具有重要的作用細胞免疫體液免疫半抗原-載體效應(yīng)的重要意義半抗原-載體效應(yīng)解釋了許多小分子化學物質(zhì)能與體內(nèi)組織蛋白結(jié)合形成完全抗原，從而誘發(fā)超敏反應(yīng)的機理。

藥物半抗原(如青霉素)+組織蛋白完全抗原超敏反應(yīng)（二）抗原-抗體反應(yīng)的特異性免疫血清Anti-serum位置position反應(yīng)response基團組成composition間氨基苯甲酸抗體鄰氨基苯甲酸抗體NH2NH2-RNH2R-R鄰位間位對位R=COOHR=COOHR=COOH＋－———－－對氨基苯甲酸抗體＋＋共同抗原與交叉反應(yīng)天然抗原表面常存在有多種表位，每一種B細胞表位都可刺激機體產(chǎn)生一種特異性抗體，因此多價抗原能使機體產(chǎn)生多種抗體。存在于兩種不同抗原之間的相同或相似的抗原表位，稱為共同抗原(commonantigen)。抗原A抗原B抗體對具有相同或相似表位的不同抗原的反應(yīng)，稱為交叉反應(yīng)（cross-reaction）抗原A抗原B牛痘疫苗VACCINE天花病毒Bm細胞第三節(jié)抗原的種類一、根據(jù)抗原的性能分類

1.完全抗原

2.不完全抗原（半抗原）二、根據(jù)產(chǎn)生抗體時是否需Th細胞輔助分類

1.胸腺依賴抗原（thymusdependentantigen,TD-Ag）

2.胸腺非依賴抗原

（thymusindependentantigen,TI-Ag）TD抗原和TI抗原均是完全抗原胸腺依賴抗原(TD-Ag)的特點TD-Ag含有T細胞抗原決定簇，必須在Th細胞的輔助下才能刺激B細胞產(chǎn)生抗體。這些抗原的特征為有許多不同的抗原決定簇，蛋白質(zhì)抗原都屬于TD抗原。胸腺非依賴抗原(TI-Ag)的特點胸腺非依賴抗原能直接刺激B細胞產(chǎn)生抗體，無需T細胞的輔助。這些抗原的特征多聚體樣結(jié)構(gòu)，含有許多相同的抗原決定簇，如細菌的脂多糖、莢膜多糖都是TI抗原。TI抗原與TD抗原12CD40/CD40LB細胞B細胞Th細胞TI抗原TD抗原CD412三、根據(jù)抗原的來源分類1、異種抗原來自另一物種的抗原稱為異種抗原。2、異嗜性抗原在動植物、微生物與人類之間共有的、抗原決定基相同的一類抗原，稱為異嗜性抗原，又稱為Forssman抗原。3、同種異型抗原同一種屬不同個體的抗原。4、自身抗原異種抗原（xenoantigen）各種微生物治療用動物免疫血清：馬血清抗毒素植物花粉馬血清抗毒素的兩重性：特異性抗體--可中和毒素的毒性異種抗原---可刺激機體產(chǎn)生抗馬血清的抗體，引起超敏反應(yīng)。類毒素毒素馬血清抗毒素超敏反應(yīng)抗體抗原同種異型抗原（alloantigen）人類同種異型抗原：ABO血型抗原Rh血型抗原組織相容性抗原(HLA抗原)RBCRBCRBCRBCA型A抗原B型抗A抗體ABO血型抗原引起的溶血反應(yīng)激活補體溶血反應(yīng)＋自身抗原（autoantigen）在感染、服用某些藥物等影響下，使自身組織的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，或外傷使隱蔽性抗原釋放，可誘發(fā)對自身抗原的免疫應(yīng)答。RBC自身免疫性溶血性貧血藥物RBC自身抗體

RBC抗原抗體復(fù)合物激活補體紅細胞膜C9C8C5b67第四節(jié)醫(yī)學上重要的抗原物質(zhì)一、病原微生物及其代謝產(chǎn)物菌體抗原(O)，鞭毛抗原(H)，菌毛抗原表面抗原(莢膜抗原、Vi抗原、K抗原)細菌代謝產(chǎn)物：外毒素外毒素甲醛脫毒類毒素二、動物免疫血清破傷風抗毒素、白喉抗毒素三、同種異型抗原ABO血型抗原Rh血型抗原HLA抗原四、異嗜性抗原(又稱為Forssam)抗原：是一類與種屬無關(guān)的存在于人、動物、植物和微生物之間的共同抗原。乙型溶血性C抗原鏈球菌細胞壁M抗原鏈球菌感染急性腎小球腎炎大腸桿菌O14型脂多糖結(jié)腸粘膜潰瘍性結(jié)腸炎心瓣膜的糖蛋白心肌成分風濕熱A族鏈球菌腎小球基底膜五、自身抗原隱蔽的自身抗原，修飾的自身抗原六、腫瘤抗原腫瘤特異性抗原(TSA)：腫瘤細胞特有的或只存在于某種腫瘤細胞而不存在于正常細胞的新抗原。腫瘤相關(guān)抗原(TAA)：非腫瘤細胞所特有的、正常細胞和其他組織上也存在的抗原，只是其含量在細胞癌變時明顯增高。胚胎抗原：是指在胚胎發(fā)育階段由胚胎組織產(chǎn)生的正常成分，出生后逐漸消失或僅存留極微量，當細胞癌變時，此類抗原又重新合成。七、超抗原(superantigen,SAg)超抗原：是一類不需經(jīng)過抗原遞呈細胞的加工與遞呈，只需極低濃度就能直接激活多數(shù)T細胞，產(chǎn)生很強免疫應(yīng)答效應(yīng)的抗原。免疫系統(tǒng)在對TD抗原反應(yīng)時，大多數(shù)的抗原只能被少數(shù)T細胞克隆(1/104-105)識別并激活免疫反應(yīng)。但有一些抗原可多克隆的激活T細胞(25%)，這類抗原稱為超抗原。超抗原

TCRVb抗原肽MHC-IIaT細胞APC超抗原（SAg）能同時與MHC分子及TCR多肽結(jié)合，從而激活多克隆T細胞的蛋白質(zhì)大分子。超抗原能與MHC-II分子及TCRb鏈結(jié)合，從而造成T細胞的非特異性活化。-S-S-VaCaVbCb

TCR-ab胞膜胞漿糖基MHC-IIcontainstwonon-covalentlyassociatedpolypeptidechains超抗原能與MHC-Ⅱ分子的a1和TCRVb鏈結(jié)構(gòu)域結(jié)合，從而直接激活某些TCRVb亞型的T細胞。外來抗原進入體內(nèi)后可能產(chǎn)生的結(jié)果1.無應(yīng)答抗原濃度太低或者宿主已經(jīng)處于耐受狀態(tài)2.抗原特異性體液和細胞免疫應(yīng)答（正應(yīng)答）宿主此后的一段時間里對該抗原處于免疫狀態(tài)3.超敏反應(yīng)抗原特異性免疫應(yīng)答伴有較強的炎癥反應(yīng)或損傷4.誘導免疫耐受（負應(yīng)答）宿主在此后的一段時間里對該抗原處于無反應(yīng)狀態(tài)細胞因子(cytokine,CK)定義：細胞因子是由活化的免疫細胞或非免疫細胞合成和分泌的一類小分子多肽，具有非特異調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和介導炎癥反應(yīng)、刺激造血、參與組織修復(fù)等多種功能。細胞因子研究歷史1957年，發(fā)現(xiàn)干擾素（IFN）1969年，提出淋巴因子(lymphokine)的概念

1974年，定名細胞因子（cytokine）形成細胞因子學（cytokinology）成立專門學會，如國際細胞因子學會創(chuàng)辦專門雜志，如《Cytokine》等已發(fā)現(xiàn)幾十種細胞因子許多國家開辦了細胞因子的研制公司第一節(jié)細胞因子概述產(chǎn)生細胞因子的細胞主要有三類：1.活化的免疫細胞T、B細胞，NK細胞，單核/巨噬細胞。2.基質(zhì)細胞骨髓和胸腺基質(zhì)細胞，血管內(nèi)皮細胞，成纖維細胞,上皮細胞等。3.某些腫瘤細胞白血病，淋巴瘤，骨髓瘤細胞等。一、細胞因子的來源

現(xiàn)在可應(yīng)用基因工程技術(shù)從工程細胞如大腸桿菌、酵母菌等產(chǎn)生重組細胞因子。大腸桿菌細胞因子的基因大腸桿菌表達純化細胞因子（產(chǎn)品）二、細胞因子的共同特性1.理化性質(zhì)大多數(shù)CK是低分子量糖蛋白，單體形式。2.作用局限性通過自分泌和旁分泌方式在局部發(fā)揮作用。作用于分泌細胞自身自分泌autocrine作用于相鄰細胞旁分泌paracrine血液循環(huán)遠距離作用內(nèi)分泌endocrine3.分泌具有自限性無刺激信號，合成立即終止。4.產(chǎn)生具有多源性同一種CK可由多種細胞產(chǎn)生，一種細胞可產(chǎn)生多種CK。5、作用具有高效性極微量的CK（pM/L,10-12M)就可發(fā)揮顯著的生物學效應(yīng)。6、作用具有多效性一種CK可作用于多種細胞，產(chǎn)生不同的生理功能。7、作用具有網(wǎng)絡(luò)性細胞因子之間相互誘生，功能上相互疊加、協(xié)同或拮抗，形成復(fù)雜的細胞因子網(wǎng)絡(luò)，發(fā)揮綜合作用。8、作為細胞間的信號分子CK與激素、神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)組成細胞間信號分子系統(tǒng)。肥大細胞胸腺細胞BIL-4活化、增殖、分化增殖增殖CK的多效性Th1-Th2分泌細胞因子的相互調(diào)節(jié)及其效應(yīng)B細胞IgG2aTc細胞活化巨噬細胞活化B細胞IgM，IgG1，IgA，IgE肥大細胞生長嗜酸性粒細胞生長與分化B細胞，巨噬細胞Th2細胞，肥大細胞IL-12IL-4IL-10IFN-gTh1IFN-gIL-12IL-4,IL-110,IL-13IL-2IFN-gIL-2IFN-gTNF-bIL-12IL-3IL-4Th2IL-10IL-5IL-4IL-5IL-6IL-13TH1MjIL-4骨髓基質(zhì)細胞IL-1IL-6IL-7SCF

造血干細胞IL-1IL-6IL-11TNF-aGM-CSFG-CMFM-CSF單核細胞TH2B中性粒細胞嗜酸性粒細胞IL-1IL-8TNF-aIL-1TNF-aIL-10IL-4IL-4IL-6IL-10IL-13IL-4TGF-bIL-4IL-5IL-6IL-13IL-10TGF-bIL-4IL-4內(nèi)皮細胞IL-4TcIL-4IL-2IFN-gIL-10IL-13IL-4

NK1+T

NK細胞IFN-gIL-2IL-2IFN-gIL-2IL-2IL-12G-CMFIFN-gGM-CSFIL-12IL-1TNF-aTGF-bPDGFFGFM-CSFGM-CSF內(nèi)皮細胞纖維母細胞下丘腦IL-1TNF-aM-CSFGM-CSFIL-1IL-6TNF-aIL-4IL-6IL-4細胞因子網(wǎng)絡(luò)三、CK的生物學作用1.介導天然免疫，參與抗感染和抗腫瘤IFN可抑制病毒復(fù)制2.調(diào)節(jié)T、B細胞活化、增殖和分化IL-1/2/4/5/6/7/12等CK增強免疫功能IL-4/10/13、TGF-

等CK抑制免疫功能CK對B細胞活化、增殖、分化的作用CK的生物學作用3.調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)IL-1/8和TNF等具有趨化作用IL-1參與發(fā)熱反應(yīng)4.刺激造血細胞增埴分化SCF/IL-3作用于早期造血干細胞GM、G、M-CSF等作用于晚期干細胞EPO作用于紅系干細胞CK的生物學作用5.對腫瘤細胞的細胞毒作用TNF、IL-1可直接抑瘤和殺傷腫瘤IL-2/12等可增強巨噬細胞等的殺瘤效應(yīng)6.參與超敏反應(yīng)和自身免疫病IL-4誘導IgE的產(chǎn)生TNF、IL-1、IL-6等參與自身免疫疾病第二節(jié)CK的種類及其主要活性一、白細胞介素(Interleukin,IL)是介導白細胞與其它細胞之間相互作用的一組細胞因子，主要由淋巴細胞和單核吞噬細胞產(chǎn)生，目前已發(fā)現(xiàn)20多種，已正式命名的有IL-1～IL-29。作用調(diào)節(jié)細胞生長與分化，促進免疫應(yīng)答，介導炎癥反應(yīng)等。1.刺激T細胞活化2.刺激B細胞增殖與抗體分泌3.誘導肝臟急性期應(yīng)答4.誘導吞噬細胞活化5.引起炎癥及發(fā)熱6.刺激造血細胞再生IL-1的主要功能Mj巨噬細胞IL-1活化的Th1細胞NK細胞IL-2

IL-2的免疫生物學效應(yīng)B細胞活化T細胞NK細胞巨噬細胞促進細胞增殖、分化，促進Ig合成促進增殖、產(chǎn)生淋巴因子活化，形成LAK抑制細胞毒性，促進IL-1分泌二、干擾素(IFN)I型干擾素(IFN,IFN)II型干擾素(IFN)

主要產(chǎn)生細胞成纖維細胞和白細胞活化T細胞，NK

主要誘生劑病毒抗原，促分裂原對熱穩(wěn)定性穩(wěn)定不穩(wěn)定對酸堿穩(wěn)定性穩(wěn)定不穩(wěn)定生物學作用抗病毒，抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)作用免疫調(diào)節(jié)作用(弱)抗病毒，抗腫瘤(弱)干擾素(IFN)的來源及作用受病毒感染的細胞Ⅰ型干擾素：IFN-,IFN-，抗病毒作用Ⅱ型干擾素:IFN-γ，免疫調(diào)節(jié)作用CD8+T細胞、CD4+T細胞、NK細胞Ⅰ型干擾素(IFN-,IFN-)的抗病毒作用病毒病毒感染細胞感染IFN-,IFN-使正常細胞產(chǎn)生抗病毒作用IFN-α的抗病毒作用病毒病毒復(fù)制抑制病毒復(fù)制信號轉(zhuǎn)導IFN-aIFN-誘導蛋白誘導刺激胞核胞核Ⅱ型干擾素(IFN-γ)的免疫生物學效應(yīng)活化的Th1細胞NK細胞促進：MHC-II表達，抗微生物活性，抗腫瘤活性TNF-

合成，F(xiàn)c

表達巨噬細胞B細胞病毒感染細胞T細胞促進：

IL-2產(chǎn)生IL-2R表達增強:IV型超敏反應(yīng)移植物排斥反應(yīng)細胞毒性IFN-

促進：IgG3和IgG2a的產(chǎn)生抑制：CD23表達IgE產(chǎn)生促進：活化殺傷NK細胞抑制:病毒復(fù)制、擴增三、腫瘤壞死因子(TNF)分類與來源TNF-α(惡液質(zhì)素)，活化的巨噬細胞產(chǎn)生TNF-β(淋巴毒素)，活化的T細胞產(chǎn)生生物學作用同源性36%，相同的受體，相同的生物學效應(yīng)中毒性休克引起惡液質(zhì)抗腫瘤促進腫瘤生長IL-2IL-4g-IFN增加細胞因子IL-2、IL-4、IFN-γ、CSF的產(chǎn)生水平，上調(diào)IL-2受體的表達。TNF-a骨髓誘導B細胞分化，增高抗體產(chǎn)生數(shù)量增加前列腺素和細胞因子IL-1，IL-6，IL-8，GM-CSF的產(chǎn)生水平。趨化并活化中性粒細胞體內(nèi)刺激產(chǎn)生CSF

增強造血功能TNF-α的生物學活性B細胞中性粒細胞Mj巨噬細胞T細胞大劑量注射TNF

導致惡液質(zhì)的小鼠模型四、集落刺激因子(CSF)能刺激不同發(fā)育階段的造血細胞增殖分化,參與造血功能的細胞因子，稱為集落刺激因子(CSF)。產(chǎn)生細胞：活化T細胞，單核吞噬細胞，血管內(nèi)皮細胞，成纖維細胞等。種類：G-CSF，M-CSF，GM-CSF，EPO，SCF，multi-CSF(即IL-3)等。作用：刺激造血干細胞和不同發(fā)育階段的造血細胞增殖分化。

集落刺激因子

主要產(chǎn)生細胞作

用SCF纖維母細胞，肝細胞，內(nèi)皮細胞，上皮細胞，基質(zhì)細胞所有類型的造血干細胞，黑色素細胞，肥大細胞IL-3T細胞中性粒細胞，單核細胞，紅細胞，嗜堿性粒細胞IL-5T細胞嗜酸性粒細胞IL-11基質(zhì)細胞，纖維母細胞所有類型的造血干細胞，血小板GM-CSFT細胞，單核細胞，內(nèi)皮細胞，纖維母細胞中性粒細胞，單核細胞，嗜酸性粒細胞，樹突細胞G-CSF單核細胞，纖維母細胞，中性粒細胞M-CSF單核細胞，淋巴細胞，纖維母細胞，內(nèi)皮細胞，上皮細胞單核細胞，胎盤滋養(yǎng)細胞EPO腎臟細胞紅細胞TPO腎，肝血小板集落刺激因子的作用五.轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）分為兩類：TGF-α和TGF-βTGF-β是免疫抑制因子，可抑制多種正常細胞的生長。六.趨化因子家族（Chemokine）具有趨化作用的細胞因子,能吸引免疫細胞到免疫應(yīng)答局部,參與免疫調(diào)節(jié)和免疫病理反應(yīng)。分為CXC,CC,C,CX3C亞家族。趨化因子引起的細胞形態(tài)的改變七、其它細胞因子各種生長因子(GF)：對各種細胞具有促生長作用的細胞因子。表皮生長因子（EGF）胰島素樣生長因子（IGF）血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）成纖維細胞生長因子（PGF）血小板衍生的生長因子（PDGF）第三節(jié)細胞因子受體CK必需同靶細胞膜上的細胞因子受體（CKR）結(jié)合后才能發(fā)揮相應(yīng)的生物學效應(yīng)。一、CKR的共同特點CKR分子都由胞外區(qū)、跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)組成。胞外區(qū)與CK結(jié)合，胞內(nèi)區(qū)傳遞信號。各種CKR的結(jié)構(gòu)差異很大，因此將結(jié)構(gòu)與功能相似的CKR歸類為一個家族。CKR可分為5個家族：造血因子受體家族免疫球蛋白家族TNF受體家族TPK受體家族趨化因子受體家族二、CKR家族造血因子受體家族干擾素受體家族免疫球蛋白家族TNF受體家族趨化因子受體家族第四節(jié)CK與臨床CK在臨床上的應(yīng)用有三個方面：1.診斷疾病某些特定CK的定性或定量檢測2.治療疾病IFN抗病毒治療，IL-2抗腫瘤，EPO治療貧血3.預(yù)防疾病各種CSF防治因放療或化療引起的白細胞減少和貧血等CK與臨床疾病細胞因子及受體缺陷細胞因子表達過高可溶性受體水平升高治療補充和添加阻斷和拮抗細胞因子的臨床應(yīng)用感染性疾病腫瘤移植物的排斥血細胞減少癥超敏反應(yīng)自身免疫性疾病DAB389-IL-2免疫毒素治療T細胞淋巴瘤細胞因子抑制劑的臨床應(yīng)用可溶性TNF

受體治療類風濕關(guān)節(jié)炎IL-1受體拮抗劑（IL-1ra）治療類風濕關(guān)節(jié)炎DAB389-IL-2免疫毒素治療T細胞淋巴瘤抗TNF

抗體治療腸道自身免疫炎癥已批準上市的基因重組細胞因子藥物名稱適應(yīng)癥IFNα白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、癌癥、AIDSIFNγ慢性肉芽腫、生殖器疣、過敏性皮炎、感染性疾病、類風濕關(guān)節(jié)炎G-CSF自身骨髓移植、化療導致的粒細胞減少癥、AIDS、白血病、再生障礙性貧血GM-CSF自身骨髓移植、化療導致的血細胞減少癥、AIDS、再生障礙性貧血Epo慢性腎衰導致的貧血、癌癥或癌癥化療導致的貧血、失血后貧血IL-2癌癥、免疫缺陷、疫苗佐劑IFNβ多發(fā)性硬化癥IL-11放化療所致血小板減少癥干細胞因子(SCF)與G-CSF聯(lián)合應(yīng)用于外周血干細胞移植EGF外用藥治療燒傷、潰瘍bFGF外用藥治療燒傷、外周神經(jīng)炎正進行臨床試驗的基因重組細胞因子藥物細胞因子名稱適應(yīng)癥公司IL-10炎癥,銀屑病,Crohn’s病,類風濕關(guān)節(jié)炎Immunex，Schering-PloughIL-12腫瘤，HIV感染，I型變態(tài)反應(yīng)GITpo血小板減少癥GI，沈陽三生TNF

變異體腫瘤國內(nèi)多家企業(yè)Flt3/flk3Ligand(FL)腫瘤ImmunexMyeloidProgenitorInhibitoryFactor-1(MPIF-1)腫瘤大劑量化療HGSTGF-

慢性皮膚潰瘍，多發(fā)性硬化癥GenzymeKeratinocyteGrowthFactor-2(KGF-2)促進燒傷、慢性潰瘍的傷口愈合；抗癌藥物引起的粘膜損傷；炎癥性腸道疾病HGSMIP-1

變異體腫瘤化療的骨髓保護作用BritishBiotechOPG（osteoprotegerin）骨質(zhì)疏松Amgen骨質(zhì)疏松AmgenMulitkine（白細胞產(chǎn)生的細胞因子混合制劑）轉(zhuǎn)移性腫瘤CEL-SCIB細胞刺激因子（BlyS）免疫缺陷HGSCK同各種毒素偶聯(lián)后用于心臟和腎臟移植后的抗排斥反應(yīng)；IL-2、IFN-

和TNF-可以增強T細胞的活化，在臨床上已有應(yīng)用；用IL-2培養(yǎng)的NK或Tc細胞，即LAK細胞已用于腫瘤的治療；IL-12或IL-14有可能用于過敏性疾病的治療；動物實驗證實，IL-4的單抗可抑制IgE的產(chǎn)生；其它已廣泛應(yīng)用的有G-CSF、GM-CSF、EPO、EGF、NGF等。CK研究進展CK研究進展缺失跨膜區(qū)和胞漿區(qū)的IL-1R，可以阻止針對同種異體抗原的TH細胞的活化，動物實驗顯示可延長心臟移植后的存活期。重組IL-1Ra也能抑制TH細胞的活化針對高親和力IL-2受體亞基的抗體可阻斷TH細胞的活化和增殖，以及Tc的活化；能延長心臟移植大鼠的存活期。通過基因突變技術(shù)得到的IL-2類似物，具有上述類似的功能。CK的應(yīng)用缺陷要想達到有效濃度，全身使用時需要的量較大。半衰期短，需要短期內(nèi)重復(fù)給藥（靜注IL-2的半衰期只有7--10min）CK的多效性會產(chǎn)生較為嚴重的副作用其它：如前期投入大、制備困難、產(chǎn)量低等。第一節(jié)概述20世紀40年代發(fā)現(xiàn)，在人類或同種屬動物不同個體之間進行皮膚組織移植，會發(fā)生排斥反應(yīng)。移植排斥反應(yīng)具有免疫反應(yīng)的記憶性和特異性等特征，因此將引起移植排斥反應(yīng)的組織抗原稱為移植抗原或組織相容性抗原。組織相容性抗原代表個體特異性，屬同種異型抗原，由分布在不同染色體上的多個基因編碼。引起排斥反應(yīng)的組織相容性抗原很多，其中能引起強而迅速排斥反應(yīng)的抗原被稱為主要組織相容性抗原。用近交系小鼠進行的皮膚移植實驗基本概念組織相容性——指異體組織或器官移植時供者與受者的組織相互接受的程度相容——接受移植組織不相容——排斥反應(yīng)，其本質(zhì)是免疫反應(yīng)組織相容性抗原——代表個體特異性并誘導排斥反應(yīng)的同種異型抗原(又稱為移植抗原)。主要組織相容性抗原——能引起強烈而急性排斥反應(yīng)的組織抗原，稱為主要組織相容性抗原。主要組織相容性復(fù)合體編碼主要組織相容性抗原的一群緊密連鎖的基因群，稱為主要組織相容性復(fù)合體。（majorhistocompatibilitycomplex,MHC）MHC基因編碼的產(chǎn)物稱為MHC分子或MHC抗原MHC編碼產(chǎn)物的功能提呈抗原調(diào)節(jié)特異性免疫應(yīng)答控制移植排斥反應(yīng)人類白細胞抗原

（humanleucocyteantigen,HLA）1958年，Dausset等從人的白細胞表面發(fā)現(xiàn)由MHC基因編碼的主要組織相容性抗原，稱為人類白細胞抗原(humanleucocyteantigen,HLA)。因此人的MHC又稱為HLA復(fù)合體，人的MHC抗原又稱為HLA抗原或HLA分子。各種動物的MHC名稱各種哺乳動物都有MHC，不同動物的MHC及其編碼的抗原命名不同。小鼠的MHC稱為H-2復(fù)合體，其編碼的抗原稱為H-2抗原。其它醫(yī)學常用動物的MHC：恒河猴—RhLA黑猩猩—ChLA家兔—RLA狗—DLA豚鼠—GpLA大鼠—Ag-B(H-1)MHC的免疫生物學意義直接參與APC對內(nèi)源性或外源性抗原的處理和加工。在TCR特異性識別APC所提呈的抗原肽過程中，必須同時識別與抗原肽結(jié)合成復(fù)合物的MHC分子，才能產(chǎn)生T細胞激活的信號。HLA復(fù)合體位于第6號染色體短臂6p21.31區(qū),長3600bp。HLA基因按其編碼產(chǎn)物的功能不同，分為3個區(qū)：Ⅰ類基因區(qū)、Ⅱ類基因區(qū)、Ⅲ類基因區(qū)。HLA基因在6號染色體短臂上的排列，從近著絲點的一端起，依次為Ⅱ類基因區(qū)、Ⅲ類基因區(qū)、Ⅰ類基因區(qū)。第二節(jié)HLA復(fù)合體的基因組成HLA基因復(fù)合體的基因結(jié)構(gòu)RINGDPDMLMP2LMP7DQDRB2A2B1A1ABTAP1TAP2B2A2B3B1A1B*AClassIIClassIII

ClassI第6號染色體ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAEFMICGHGenomicmapofMHCgenesofhumanHLA-I類基因區(qū)包括經(jīng)典的A、B、C基因座位和新確定的E、F、G、H、J、K、L等基因座位，每個基因座位都含有大量的復(fù)等位基因。復(fù)等位基因——是指同一基因座位上的基因系列，如A1、A2、A3…等。I類基因A、B、C位點的基因編碼產(chǎn)物為HLA-I類抗原分子的(α鏈)。HLA-Ⅰ類基因及其編碼產(chǎn)物

ClassIIClassIIIClassI

DPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAEFMICGH每個基因編碼的產(chǎn)物為HLA-Ⅰ類分子的α鏈，與β2微球蛋白組成異二聚體，表達在細胞膜上。Ⅰ類基因區(qū)包括3個主要的基因座位B,C

和A，以及新確定的基因座位。a2a3a1b2m編碼基因位于15號染色體HLA-Ⅱ類基因區(qū)包括經(jīng)典的DP、DQ、DR和新確定的DN、DO、DM等幾個亞區(qū)及LMP、TAP基因位點。Ⅱ類基因DP、DQ、DR的編碼產(chǎn)物為雙肽鏈(α鏈和β鏈),稱為HLA-Ⅱ類分子。ClassIIRINGDPDMLMP2LMP7DQDRB2A2B1A1ABTAP1TAP2B2A2B3B1A1B*A每個座位的基因可分為A和B兩類基因，如DPA，DPB，編碼產(chǎn)物分別為α和β鏈。b1b2a1a2Ⅱ類基因區(qū)包括DP,DQ，DR，DM，DO基因座位，以及TAP和LMP基因座位。HLA-Ⅱ類基因及其編碼產(chǎn)物

同一個基因位點編碼的一條

和

鏈組成MHC-Ⅱ類分子，不同基因位點編碼的

和

鏈不能配對。DMA和DMB分別編碼α和β鏈，組成MHC-Ⅱ類分子，在外源性抗原的加工遞呈中起重要作用。

LMP-2和LMP-7

的編碼產(chǎn)物為低分子量多肽，是蛋白酶體的成分,蛋白酶體參與對內(nèi)源性抗原的酶解。

TAP-1and

TAP-2

的編碼產(chǎn)物為抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運物(transporterassociatedwithantigenprocessing,TAP),參與內(nèi)源性抗原肽的轉(zhuǎn)運。RINGDPDMLMP2LMP7DQDRB2A2B1A1ABTAP1TAP2B2A2B3B1A1B*AHLA-Ⅲ類基因區(qū)Ⅲ類基因中與免疫功能有關(guān)的基因有下列幾類：編碼補體成分C2、C4、Bf的基因編碼腫瘤壞死因子(TNF)編碼熱休克蛋白70(HSP70)的基因第三節(jié)HLA分子的結(jié)構(gòu)與分布肽結(jié)合單位Ig樣單位跨膜單位MHC-IIMHC-Ia3a1a2b2ma1a2b1b2一、HLA抗原的分子結(jié)構(gòu)1.HLA-I類抗原(HLA-A、B、C)由α鏈和β2-m組成,α鏈分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)。α鏈的胞外區(qū)可分為α1、α2和α3三個功能區(qū)，α1和α2是可變區(qū)，是HLA-I類分子與抗原肽特異性結(jié)合的部位。α3區(qū)是T細胞CD8分子識別的部位。α1和α2組成的抗原肽結(jié)合槽,可容納8～12個aa殘基組成的短肽。HLA-I類抗原的結(jié)構(gòu)2.HLA-Ⅱ類抗原由α鏈和β鏈組成,α鏈和β鏈均分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)三個部分。兩條鏈的胞外區(qū)可分為α1、α2和β1、β2各二個功能區(qū)，α1和β1是可變區(qū)，是HLA-Ⅱ類分子與抗原肽結(jié)合的部位。β2區(qū)是T細胞CD4分子識別的部位。α1和β1組成的抗原肽結(jié)合區(qū)可容納12～20個aa殘基組成的短肽。HLA-Ⅱ類抗原的結(jié)構(gòu)二、HLA抗原的分布HLA-Ⅰ類抗原分布于所有有核細胞及血小板和網(wǎng)織紅細胞表面。成熟紅細胞、神經(jīng)細胞和成熟的滋養(yǎng)層細胞不表達HLA-Ⅰ類抗原。HLA-Ⅱ類抗原僅表達于B細胞、APC、胸腺上皮細胞、血管內(nèi)皮細胞、活化的T細胞和精細胞的表面。第四節(jié)HLA的生物學功能1.識別和遞呈抗原HLA分子最主要的生物學功能是識別和遞呈抗原。HLA-Ⅰ類分子識別和遞呈內(nèi)源性抗原給CD8+T細胞，HLA-Ⅱ類分子識別和遞呈外源性抗原給CD4+T細胞。2.輔助T細胞活化HLA-Ⅰ類分子輔助CD8+T細胞活化HLA-Ⅱ類分子輔助CD4+T細胞活化3.MHC限制性T細胞在識別細胞表面抗原決定基的同時，還必須識別細胞上的MHC分子，即具有同樣MHC表型的免疫細胞才能有效地相互作用，這種細胞間相互作用受MHC分子限制的現(xiàn)象稱為MHC限制性。CTL(Tc)與靶細胞之間相互作用受到MHC-Ⅰ類分子的限制。Mφ-Th、Th-B之間相互作用受MHC-Ⅱ類分子的限制。4.參與T細胞分化在胸腺微環(huán)境中，HLA-Ⅰ類分子參與CD8+T細胞的分化成熟，HLA-Ⅱ類分子參與CD4+T細胞的分化成熟。5.介導移植排斥反應(yīng)第五節(jié)HLA復(fù)合體的遺傳特征一、單元型遺傳單元型HLA基因在同一條染色體上的組合，稱為單元型（單體型）?；蛐虷LA基因兩個同源單元型在體細胞兩條染色體上的組合，稱為基因型。表型由基因型表達的個體HLA抗原特異性，稱為HLA表型。單元型遺傳HLA基因以單元型作為一個完整的遺傳單位由親代傳給子代的遺傳方式，稱為單元型遺傳。復(fù)等位基因

位于一對同源染色體上對應(yīng)位置的一對基因稱為等位基因，由于群體中的突變，同一座位的基因系列稱為復(fù)等位基因。HLA復(fù)合體的每一座位存在為數(shù)眾多的復(fù)等位基因，由于各個座位基因是隨機組合的，故人群中的基因型可達108之多。A5A10B40B16A1A2B8B35甲（6#）乙（6#）A5，A10，B40，B16HLA表型、單元型、基因型的關(guān)系HLA的表型、單元型、基因型HLA的單元型遺傳二、共顯性遺傳共顯性遺傳同源染色體上一對等位基因都能顯性表達，稱為共顯性遺傳。HLA復(fù)合體的每一個等位基因都是共顯性遺傳方式，由此導致HLA抗原系統(tǒng)呈現(xiàn)高度的復(fù)雜性和多態(tài)性，造成人群中HLA表型的高度多樣性。共顯性表達HLA復(fù)合體中每一個等位基因均為共顯性，從而大大增加了人群中HLA表型的多樣性，達到107數(shù)量級。因此除了同卵雙生者外，無關(guān)個體間HLA表型完全相同的可能性極小。A1A2B8B35A2A10B40B16甲乙HLA表型：A1，A2，B8，B35HLA表型：A2，A10，B40，B16三、高度多態(tài)性多態(tài)性指一個基因座位上存在有多個等位基因MHC多態(tài)性是群體遺傳學的概念，指隨機婚配的群體中，不同個體各基因座位上等位基因的差別。這些等位基因在遺傳過程中的隨機組合，使人群中具有為數(shù)眾多的HLA基因型(108),呈現(xiàn)高度的多態(tài)性。復(fù)等位基因A2A10B40B16A1A2B8B35A（6#）B（6#）多態(tài)性的產(chǎn)生原因由于群體中的基因突變，HLA復(fù)合體的每一基因座位存在為數(shù)眾多的復(fù)等位基因，這些復(fù)等位基因在人群的婚配中隨機組合和遺傳，由此產(chǎn)生HLA基因型和表型的多態(tài)性，人群中的基因型可達108之多。等位基因同源染色體四、連鎖不平衡基因頻率——指基因座上某一復(fù)等位基因與該基因座中全部復(fù)等位基因總和的比例，即群體中攜帶某一復(fù)等位基因者的比率。連鎖不平衡——指分屬兩個或兩個以上基因座位的復(fù)等位基因，同時出現(xiàn)在一條染色體上的頻率與隨機出現(xiàn)的頻率不一致的現(xiàn)象。HLA不同基因座位的各等位基因在人群中以一定的頻率出現(xiàn)，如北方漢族人中，HLA-DRB1*0901和HLA-DQB1*0701的頻率分別是15.6%和21.9%。如果不同基因座上的兩個復(fù)等位基因同時出現(xiàn)于個體中的計算頻率和實際檢測的不一致，則認為兩者之間存在連鎖不平衡。DRB1*0301B6B8ABDRB5B8B3DRB4CB2B11DRB7DRB1*0301DRB69%12%9%

12%=0.0108=1%緊密連鎖7%連鎖不平衡

連鎖出現(xiàn)頻率人群HLA基因基因頻率理論值實際值北方漢族DRB1*0901DQB1*070115.6%21.9%3.4%11.3%北歐白人A1B817%11%1.9%8.8%實際檢測發(fā)現(xiàn)，HLA各等位基因并非完全隨機地組成單元型，某些等位基因可能更多(或更少)地連鎖出現(xiàn)在單元型上，這種現(xiàn)象稱為連鎖不平衡。HLA等位基因頻率在不同人種、不同民族、不同地域存在明顯差異，是人類遺傳學的一個群體標志，對研究人類起源、遷移、混雜、某些疾病的關(guān)聯(lián)有重要的價值。第六節(jié)HLA在醫(yī)學上的意義HLA與器官移植HLA與疾病的關(guān)系*相對危險性(RR)：表示HLA與疾病的關(guān)聯(lián)性大小。

RR=1，無關(guān)聯(lián)；RR>4，有關(guān)聯(lián)；

RR越大，關(guān)聯(lián)性越大。*HLA分子的異常表達：腫瘤，自身免疫性疾病HLA與法醫(yī)學*親子鑒定、罪證鑒定、死亡者身份確定HLA與輸血反應(yīng)*多次接受輸血可因白細胞和血小板的HLA抗原不同而發(fā)生非溶血性輸血反應(yīng)。HLA與疾病的相關(guān)性強直性脊柱炎患者概述20世紀50年代，發(fā)現(xiàn)T、B細胞識別抗原的方式不同。20世紀80年代明確了T細胞識別抗原的機制，即T細胞通過TCR識別MHC-抗原肽復(fù)合物的方式識別抗原。第一節(jié)抗原提呈細胞抗原遞呈細胞(APC)是能攝取、加工、處理抗原，并將抗原肽遞呈給CD4+T細胞的一類免疫細胞。APC的分類專職：樹突狀細胞、單核巨噬細胞、B細胞。兼職：內(nèi)皮細胞、上皮細胞、激活的T細胞一、樹突狀細胞（DC）是抗原遞呈能力最強的APCDC的來源：髓系DC和淋巴細胞系DC髓系DC由髓樣干細胞分化發(fā)育而來，與M和粒細胞有共同的前體細胞，表達MHC-Ⅱ類分子，有很強的抗原遞呈能力。淋巴系DC由淋巴樣干細胞分化發(fā)育而來，與T細胞、B細胞、NK細胞有共同的前體細胞，不表達MHC-Ⅱ類分子，也不能攝取抗原。Mφ與DC的來源DC主要分布在表皮和實質(zhì)器官內(nèi)，如皮膚中的朗格漢斯細胞、胸腺中的并指狀DC。朗格漢斯細胞：分布于表皮和胃腸上皮并指狀DC：分布于胸腺、外周淋巴器官的T細胞區(qū)。DC的分布郎格漢斯細胞(Langerhan’scells)并指狀樹突細胞(IDC)不成熟DC是沒有接觸抗原的DC，捕獲抗原的能力很強，但抗原遞呈能力很弱。DC的遷移與成熟DC攝取抗原后，移動能力增強，其捕獲抗原的能力逐漸降低，但遞呈抗原的能力逐漸增強。DC在向淋巴結(jié)移動過程中逐漸成熟，最終到達淋巴結(jié)的成熟DC，具有很強的抗原遞呈能力，激活T細胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答。樹突狀細胞的發(fā)育成熟過程骨髓DC前體血流非淋巴組織分化非成熟DC上皮組織、胃腸道、泌尿生殖道、呼吸道以及實質(zhì)臟器的間質(zhì)具有很強的攝取、處理和加工抗原的能力，但遞呈抗原能力弱細胞因子和抗原刺激下DC細胞成熟并遷移進入局部淋巴結(jié)攝取、處理和加工抗原的能力變?nèi)醯f呈抗原的能力增強二、單核巨噬細胞組織中的Mφ由外周血中的單核細胞分化發(fā)育而來。骨髓中的髓樣干細胞前單核細胞單核細胞進入血流移行至全身各組織器官內(nèi)發(fā)育成熟為Mφ。肝血竇中的Ku