醫(yī)學-第四十八章抗惡性腫瘤藥物

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第四十八章

抗惡性腫瘤藥物AntineoplasticDrugs2腫瘤分類良性腫瘤惡性腫瘤生長膨脹式、慢浸潤式、快分界有膜包繞，清楚不清楚分化好差轉(zhuǎn)移性不易轉(zhuǎn)移易轉(zhuǎn)移復發(fā)性不易易危害性通常較小大3名稱4惡性腫瘤的傳統(tǒng)治療方法56化療的兩大障礙?毒性反應?耐藥性7

惡性腫瘤治療的新方向

?生物治療：免疫治療、細胞因子治療

?基因治療：將目的基因、抑癌基因?qū)氚屑毎?/p>

?

腫瘤耐藥性逆轉(zhuǎn)

?

抗腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移

?

納米藥物（抗體包衣、高分子包裹、磁性）8惡性腫瘤治療的新藥物

生物反應調(diào)節(jié)藥（如干擾素）

腫瘤細胞誘導分化藥（如維A酸）

腫瘤細胞凋亡誘導藥（如亞砷酸）

新生血管生成抑制劑（重組人血管內(nèi)皮抑素）

分子靶向藥物：單抗、蛋白酪氨酸激酶抑制劑

9第一節(jié)抗腫瘤藥物的分類

及作用機制

一、分類

1.根據(jù)藥物化學結構和來源分類

?烷化劑

?抗代謝藥

?抗腫瘤抗生素

?抗腫瘤植物藥

?激素

?其它（鉑類、酶）

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2.根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制分類

?干擾核酸生物合成的藥物

?影響DNA結構與功能的藥物

?干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物

?干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物

?影響激素平衡的藥物

?其他113.根據(jù)藥物作用的周期或時相特異性細胞周期非特異性藥物細胞周期特異性藥物12二、作用機制

1.細胞生物學角度

腫瘤細胞的共同特點：增殖基因被開啟或激活，分化基因被關閉或抑制—

無限增殖狀態(tài)。機制：抑制增殖；誘導分化；誘導死（凋）亡腫瘤細胞增殖細胞群：處于不斷按指數(shù)分裂增殖的細胞；非增殖細胞群：靜止期細胞（G0期）；無增殖力細胞：已分化細胞。腫瘤的生長比率(GF)：增殖細胞群在全部腫瘤細胞中所占的比率；G0期細胞：是腫瘤復發(fā)的根源。13細胞周期：細胞從一次分裂結束起到第二次分裂完成時止，稱為一個細胞增殖周期?？煞譃橐韵滤钠冢海?）G1期

（DNA合成前期）（2）S期（DNA合成期）（3）G2期（DNA合成后期）（4）M期（分裂期）14根據(jù)增殖細胞周期中各期細胞對藥物的敏感性，可將抗惡性腫瘤藥分為二類：細胞周期特異性藥物：僅對增殖周期中的某些時相作用較強。（1）S期特異性藥物：如甲氨蝶呤、巰嘌呤、氟尿嘧啶、羥基脲、阿糖胞苷等；（2）M期特異性藥物：如長春堿、長春新堿、秋水仙堿。151617182.生物化學角度

?干擾核酸生物合成

?直接影響DNA結構與功能

?干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成

?干擾蛋白質(zhì)合成與功能

?調(diào)節(jié)激素平衡

?其他19第二節(jié)

常用抗惡性腫瘤藥物20二、影響DNA結構與功能的藥物1.烷化劑

?特點：化學性質(zhì)高度活潑，具有一或兩個烷基。細胞周期非特異性

?作用機制：與DNA或蛋白質(zhì)分子中親核基團（氨基、羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應—

交叉聯(lián)結或脫嘌呤—

DNA鏈斷裂或復制時堿基配對錯碼—

DNA結構和功能損害/細胞死亡21?

分類及代表藥222.破壞DNA的抗生素類233.破壞DNA的鉑類配合物細胞周期非特異性

?順鉑

(cisplatin,DDP)：Pt2+與堿基（G、A、C）交叉聯(lián)結；睪丸腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、頭頸部癌；腎和耳毒性。

?卡鉑

(carboplatin)4.

拓樸異構酶（TOPO-I或-II）抑制藥細胞周期非特異性

?喜樹堿

(camptothecine)和羥喜樹堿：TOPO-I；S期>G1和G2期；胃腸癌、絨癌、急慢粒、肝癌、頭頸部癌。

?鬼臼毒乙叉苷(etoposide)和鬼臼毒噻吩苷(teniposide)：TOPO-II；S和G2期；睪丸癌、肺癌、兒童白血病(嬰兒單核白）。24三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物25四、干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物

1.微管蛋白活性抑制藥

影響微管裝配和紡錘絲形成

有絲分裂停止

(M期)?長春堿

(vinblatine)和長春新堿

(vincristine)：

急性白血病、惡性淋巴瘤、絨癌；外周神經(jīng)炎。

M期，細胞周期特異性

?紫杉醇

(paclitaxel)：紫杉烷二萜；轉(zhuǎn)移性卵巢癌、乳腺癌；周圍神經(jīng)病變、過敏反應。262.干擾核蛋白體功能的藥物27五、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物

補充或拮抗—

調(diào)節(jié)激素平衡

?糖皮質(zhì)激素：急淋、惡性淋巴瘤、慢淋

?雌激素：前列腺癌、絕經(jīng)期乳腺癌

?雄激素：晚期乳腺癌

?選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)藥：如他莫昔芬

(tamoxifen)，乳腺癌

六、其他?三氧化二砷：促進細胞分化，誘導腫瘤細胞凋亡；急性早幼粒細胞白血病28分子靶向藥物A分子靶向治療藥物：根據(jù)腫瘤細胞中的分子生物學特征與正常細胞中分子生物學特征的差異而研發(fā)的藥物統(tǒng)稱為分子靶向治療藥物。B分子靶向冶療藥物的作用機制：一、機制：科學研究還未明確；二、相關機制：分子靶向藥物通過阻斷腫瘤細胞或相關細胞的信號轉(zhuǎn)導，來控制細胞基因表達的改變，而產(chǎn)生抑制或殺死腫瘤細胞。29C藥物分類：①

按藥物分子大小分類：1、大分子單克隆抗體類作用機理：藥物作用于細胞膜外，與生長因子競爭結合受體，阻斷信號傳道。MabtheraHerceptinMylotargCampath美羅華赫賽汀麥羅塔坎帕斯2、小分子化合物類作用機理：藥物作用于細胞膜內(nèi)，抑制蛋白酪氨酸激酶，阻斷信號傳道。GlivecIressaAvastinErbitux格列衛(wèi)易瑞沙阿瓦斯汀埃比特斯30②

按藥物作用位置和方式不同分類：1、

作用于腫瘤細胞的表皮生長因子（EGF）的藥物：Herceptin等；2、

作用于血管細胞的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）

的藥物：Avastin等；3、

用靶向抗體作載體，將藥物運送到腫瘤細胞周圍，高效力殺死腫瘤細胞，如：Mylotarg、Zevalin、Bexxar；D特點：一、以腫瘤細胞或與之相關的細胞為靶向點，抑制或殺死腫瘤細胞，而不損傷人體的正常細胞；二、價格昂貴：①機制未明；②標準未定；③新工藝較難。31第三節(jié)

抗惡性腫瘤藥的聯(lián)合用藥原則、毒性反應和耐藥性一、聯(lián)合用藥原則

1.從細胞增殖動力學考慮

（1）招募作用：序貫使用周期非特異和特異性藥物；（2）同步化作用：序貫使用周期特異性藥物。

2.從生化機制考慮：作用于不同生化環(huán)節(jié)

MTX+6-MP3.從毒性考慮：（1）減少毒性重疊：（2）降低毒性：

4.從抗瘤譜考慮：選用敏感的藥物。5.給藥方法：32二、毒性反應33（2）特有反應342.遠期毒性

?第二原發(fā)性惡性腫瘤

?不育和致畸

35三、耐藥性

?天然耐藥性

(naturalresistance)：對藥物一開始就不敏感現(xiàn)象，如處于非增殖的G0期腫瘤細胞一般對多數(shù)抗惡性腫瘤藥不敏感。

?獲得性耐藥性

(acquiredresistance)：有的腫瘤細胞對于原來敏感的藥物，治療一段時間后才產(chǎn)生不敏感現(xiàn)象。

?多藥耐藥性（multidrugresistance，MDR）或稱多向耐藥性（pleiotropicdrugresistance）：是指腫瘤細胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后，產(chǎn)生了對多種結構不同、作用機制各異的其它抗惡性腫瘤藥的耐藥性。36BestWishesforYourSuccessinFinalExamination

長春花3738被剝皮的紅豆杉在流淚南方周末?觀察版2001-10-183940喜樹（珙桐科喬木）4142長春花

長春堿43三尖杉44

增長緩慢的實體瘤，其G0期細胞較多，一般先用周期非特異性藥物，殺滅增殖期及部分G0期細胞，使瘤體縮小而驅(qū)動G0期細胞進入增殖周期。繼用周期特異性藥物殺死之。

相反，對生長比率高的腫瘤如急性白血