胰高糖素樣肽-1受體激動劑

胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）在最近幾部國際指南中，GLP-1RA似乎總站在SGLT-2i身后以“男二號”身份出現(xiàn)，但提到這個(gè)能夠“挑戰(zhàn)胰島素”的注射劑，想必大家也已非常熟悉，而且還能順便說出“打完不想吃飯”、“低血糖風(fēng)險(xiǎn)低”、“腎臟獲益”、“部分GLP-1RA一周打一次”等對GLP-1RA類藥物的整體印象。不過，以上我們不談，今天“從里到外”地聊一聊“不同GLP-1RA之間究竟有啥區(qū)別？”目前，已獲批在我國上市的胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）共有7種，分別為艾塞那肽、利拉魯肽、貝那魯肽、利司那肽、艾塞那肽微球、度拉糖肽、聚乙二醇洛塞那肽。一、在分子結(jié)構(gòu)上有何不同？根據(jù)分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，GLP-1RA可分為兩大類：1.基于人GLP-1結(jié)構(gòu)的GLP-1RA包括利拉魯肽、度拉糖肽及貝那魯肽，其氨基酸序列與人GLP-1的同源性較高（≥90%），其中貝那魯肽與人GLP-1的同源性為100%。2.基于exendin-4結(jié)構(gòu)的GLP-1RA包括艾塞那肽、艾塞那肽微球（周制劑）、利司那肽及聚乙二醇洛塞那肽，這些藥物的氨基酸序列與人GLP-1的同源性約為50%。二、在適應(yīng)證上有何不同？GLP-1RA獲批用于T2DM的治療，但多數(shù)藥物需“聯(lián)用其他藥物”，獲得“單藥使用”適應(yīng)證的僅有度拉糖肽和聚乙二醇洛塞那肽。2020版《GLP-1RA用于治療2型糖尿病的臨床專家共識》指出：在二甲雙胍存在禁忌證或不耐受時(shí)，已獲批單藥治療適應(yīng)證的GLP-1RA可以作為T2DM起始降糖治療藥物選擇之一（Ⅱa，B）。表1不同GLP-1RA的適應(yīng)證三、在用法、用量上有何不同？7種GLP-1RA依藥代動力學(xué)特點(diǎn)的不同可分為短效、長效及超長效制劑三類，在用法、用量方面存在明顯差異：?要每日1-3次皮下注射：短效制劑包括艾塞那肽、利司那肽及貝那魯肽；?需要每日1次皮下注射：長效制劑包括利拉魯肽；?每周1次皮下注射：超長效制劑包括度拉糖肽、艾塞那肽周制劑及聚乙二醇洛塞那肽。具體用法、用量見下表。表2不同GLP-1RA的用法用量四、在肝、腎功能不全患者中的使用，有何不同？不同GLP-1RA的藥代動力學(xué)特點(diǎn)差別較大，因此對于伴有肝、腎功能不全的患者，藥物使用有差異。1.肝功能不全患者如利拉魯肽可用于輕、中度肝功能不全患者，利司那肽和度拉糖肽的使用不受肝功能的限制。表3不同GLP-1RA于肝功能不全患者中的使用差異2.腎功能不全患者不同GLP-1RA在腎功能不全患者中的使用也有所區(qū)別：如國內(nèi)上市的GLP-1RA（除貝那魯肽缺乏研究數(shù)據(jù)外）均可用于輕、中度腎功能不全患者，其中利拉魯肽和度拉糖肽可用于重度腎功能不全患者，但終末期腎病患者禁用。表4不同GLP-1RA于腎功能不全患者中的使用差異五、在心、腎獲益證據(jù)上有何不同？1.心血管獲益基于目前已完成的CVOT研究結(jié)果，在我國已獲批的GLP-1RA中，利拉魯肽和度拉糖肽顯示出了心血管保護(hù)作用，而利司那肽和艾塞那肽的心血管效應(yīng)則為中性，貝那魯肽和聚乙二醇洛塞那肽目前尚缺乏CVOT研究數(shù)據(jù)。?利拉魯肽：LEADER研究顯示顯示，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用利拉魯肽（1.8mg/d）治療可使已確診CVD或伴有心血管危險(xiǎn)因素的T2DM患者的主要不良心血管事件（MACE，即心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）風(fēng)險(xiǎn)顯著下降13%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著下降22%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著下降15%；?度拉糖肽：REWIND研究顯示，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用度拉糖肽（1.5mg，每周1次）治療可使伴有心血管危險(xiǎn)因素或已確診CVD的T2DM患者的MACE風(fēng)險(xiǎn)顯著下降12%，非致死性卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著下降24%；?利司那肽：ELIXA研究顯示，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用利司那肽（20ug/d）對于近期曾發(fā)生過急性冠狀動脈綜合征的T2DM患者的心血管效應(yīng)是中性的；?艾塞那肽：EXSCEL研究顯示，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用艾塞那肽周制劑（2mg每周1次）對于合并CVD或伴有心血管危險(xiǎn)因素的T2DM患者的心血管效應(yīng)為中性，既不增加也不減少M(fèi)ACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對于合并動脈粥樣硬化性心血管病疾（ASCVD）或心血管風(fēng)險(xiǎn)極高危的T2DM患者，無論基線HbA1c或個(gè)體化HbA1c目標(biāo)值如何，2020版《GLP-1RA用于治療2型糖尿病的臨床專家共識》建議聯(lián)合具有心血管獲益證據(jù)的GLP-1RA，以降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。2.腎臟獲益慢性腎臟疾病（CKD）與CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。腎小球?yàn)V過率的水平和白蛋白尿的嚴(yán)重程度有助于預(yù)測T2DM患者的CKD進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。與許多小型RCT研究結(jié)果相似，CVOT的次要終點(diǎn)或探索性終點(diǎn)分析結(jié)果顯示，GLP-1RA可減少T2DM患者尿白蛋白排泄量，從而帶來潛在的腎臟獲益。?利拉魯肽：LEADER研究中約65%的T2DM患者合并腎功能不全，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，利拉魯肽可使復(fù)合腎臟終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)顯著降低22%，新發(fā)大量白蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)顯著降低26%；?度拉糖肽：REWIND研究中35%的T2DM患者伴有蛋白尿、22%合并腎功能不全，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，度拉糖肽可使復(fù)合腎臟終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)顯著降低15%，新發(fā)大量白蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)顯著降低23%，尿白蛋白/肌酐比值（UACR）顯著降低18%；?利司那肽：ELIXA研究顯示，利司那肽可使T2DM患者新發(fā)大量白蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)顯著降低19%，伴有大量白蛋白尿患者的UACR顯著降低39%，但不能改善估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR）；?艾塞那肽：EXSCEL研究事后分析顯示，在校正各種混雜因素后，艾塞那肽周制劑顯著降低復(fù)合腎臟終點(diǎn)事件