醫(yī)學(xué)知識(shí)一GIOP的診治進(jìn)展

GIOP的診治進(jìn)展第一頁，共四十三頁。主要內(nèi)容GIOP根本概念GIOP評(píng)價(jià)方法GIOP防治策略密固達(dá)在GIOP防治中的作用第二頁，共四十三頁。骨科醫(yī)生

是風(fēng)濕科醫(yī)生加把手術(shù)刀骨內(nèi)科:是一組以內(nèi)科治療為主的肌肉骨骼系統(tǒng)疾病，它包括彌漫性結(jié)締組織病及各種病因引起的關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)周圍軟組織〔肌、肌腱、韌帶等〕的疾病。第三頁，共四十三頁。風(fēng)濕性疾病治療藥物控制炎癥抑制免疫非甾體抗炎藥糖皮質(zhì)激素免疫抑制劑第四頁，共四十三頁。一個(gè)醫(yī)生感覺他用激素還可以的時(shí)候，他就成了真正的風(fēng)濕科醫(yī)生或腎科醫(yī)生或*?？漆t(yī)生第五頁，共四十三頁。當(dāng)同行也認(rèn)為他用糖皮質(zhì)激素

還可以的時(shí)候，他就成了專家好醫(yī)生不會(huì)輕易更改別人的方案

好醫(yī)生的方案不會(huì)輕易被人更改當(dāng)你覺得你很會(huì)用激素的時(shí)候，你已傷人無數(shù)，用過的病人總是多于缺乏的病人，防止過猶不及第六頁，共四十三頁。糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致骨質(zhì)疏松分類內(nèi)源性：庫(kù)欣綜合征Cushing綜合征，1932年Cushing確認(rèn)過量的內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素與骨質(zhì)疏松的關(guān)系外源性：長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素

第七頁，共四十三頁。AngeliA,etal.Bone,2006,39:253-9.寂靜的殺手松質(zhì)大于皮質(zhì)，腰更多見椎骨骨折中僅有30％有病癥X線報(bào)告的椎骨骨質(zhì)只有1/3,2/3病人沒有被放射科醫(yī)生報(bào)告無論臨床還是放射學(xué)椎骨骨折，其相關(guān)并發(fā)癥及死亡率升高551例服用糖皮質(zhì)激素至少6個(gè)月，累積劑量≥1350mg，無后背痛病癥的絕經(jīng)后婦女無病癥性椎骨骨折發(fā)生率(%)第八頁，共四十三頁。RossPDetal.AnnInternMed1991;114-23.SilvermanSL.Bone1992;13(suppl2):S27-31.CooperC,etal.AmJEpidem1993;137:1001-5.

Lylesetal.AmJMed1993;94:595-601.SchlaichC,etal.OsteoporosInt1998;8:261-7.骨質(zhì)疏松的影響活動(dòng)能力下降活動(dòng)減少引起更多的骨量喪失腹部壓迫、食欲減退肺功能減退睡眠失調(diào)自尊受損壽命縮短PhotocourtesyoftheNationalOsteoporosisFoundation第九頁，共四十三頁。口服糖皮質(zhì)激素劑量低于5mg/d時(shí)，骨折相對(duì)發(fā)生率高20％左右；當(dāng)劑量達(dá)20mg/d時(shí)，那么比對(duì)照組高出約60％應(yīng)用>7.5mg/d6個(gè)月升高達(dá)6倍以上，2.5-7.5mg/d組也明顯升高骨折危險(xiǎn)與糖皮質(zhì)激素日劑量有關(guān)

生理劑量GC也增加骨折危險(xiǎn)糖皮質(zhì)激素治療前和治療1年中椎骨骨折的發(fā)生率vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2002,13:777–87.第十頁，共四十三頁。更與使用時(shí)間和累積量相關(guān)前3個(gè)月快速下降6個(gè)月達(dá)頂峰，以后緩慢、平穩(wěn)下降1年后流失率到達(dá)5-15%，1年以上骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率高達(dá)30-50%糖皮質(zhì)激素治療前椎骨骨折發(fā)生率低于0.2%vanStaaTP,etal.Rheumatology,2000,39:1383-9.英國(guó)全科醫(yī)師研究數(shù)據(jù)庫(kù)（GPRD）選取244235名口服糖皮質(zhì)激素人群和244235名對(duì)照組人群非椎體骨折校正相對(duì)發(fā)生率日平均使用劑量（mg）2.82.72.62.52.42.32.22.12.01.91.81.71.61.51.41.31.21.10510152025第十一頁，共四十三頁。糖皮質(zhì)激素通過多個(gè)途徑引起骨量的流失成骨細(xì)胞：分化、增殖、凋亡

內(nèi)環(huán)境，骨骼局部因子合成腸鈣吸收

尿鈣排泄PTH性激素合成

AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.破骨細(xì)胞：聚集

、分化

骨形成

骨吸收

糖皮質(zhì)激素骨內(nèi)主要途徑外環(huán)境骨量喪失第十二頁，共四十三頁。非靶向藥糖皮質(zhì)激素是生命不可或缺的重要物質(zhì)，其最大問題就是它的作用太多、太廣泛，而我們往往只需要其中1-2個(gè)作用，其他作用那么成了副作用皮質(zhì)激素受體熱休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反應(yīng)靶基因X細(xì)胞因子誘導(dǎo)型一氧化氮

合成酶環(huán)氧酶－2(COX-2)磷脂酶A2NK2-受體內(nèi)皮素-1脂皮素-1IL1受體拮抗劑IL-10、12b受體內(nèi)核酶中性肽鏈內(nèi)切酶GCSGRE

糖皮質(zhì)激素

反應(yīng)分子第十三頁，共四十三頁。用藥前評(píng)價(jià)方案長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素前必須對(duì)病人骨質(zhì)情況進(jìn)行評(píng)價(jià)骨密度測(cè)定骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)骨質(zhì)疏松防治標(biāo)準(zhǔn)第十四頁，共四十三頁。測(cè)量骨密度正常是不是就沒有骨質(zhì)疏松第十五頁，共四十三頁。1、KanisJA,JohanssonH,OdenA,JohnellO,deLC,MeltonIIILJetal.JBoneMinerRes2004;19(6):893-9.GIOP導(dǎo)致的骨折相對(duì)危險(xiǎn)性與骨密度差異無明顯相關(guān)GIOP導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)與BMD的薈萃分析第十六頁，共四十三頁。FRAX：WHO推薦的危險(xiǎn)度評(píng)估工具第十七頁，共四十三頁。FRAX評(píng)估的危險(xiǎn)因子，還有？膚色，室內(nèi)工作，合用抗凝藥、化療藥、抗癲癇藥、甲狀腺素抗甲狀腺藥、抗乙肝藥、含鋁抗酸藥、利尿藥、抗結(jié)核藥第十八頁，共四十三頁。GIOP如何預(yù)防改善生活方式〔禁煙、減少飲酒量〕合理的營(yíng)養(yǎng)和足夠的鈣攝入盡可能減少糖皮質(zhì)激素用量隔日療法？局部或吸入使用適當(dāng)進(jìn)行負(fù)重和增加肌力的功能鍛煉當(dāng)準(zhǔn)備服下第一片糖皮質(zhì)激素時(shí)即需開始第十九頁，共四十三頁。3個(gè)W，Whywhatwhen，如果不明白，只有一個(gè)選擇“不用〞用藥如用刑沒有明確指證，不盲目應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，醫(yī)生開藥之前應(yīng)明白為什么要用，用后如何觀察療效，何時(shí)減藥和停藥，第二十頁，共四十三頁。UCSF-SICCA國(guó)際上糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松防治指南2001年………………美國(guó)〔風(fēng)濕病學(xué)會(huì)〕2001年………………澳大利亞〔骨質(zhì)疏松協(xié)會(huì)〕2002年………………英國(guó)〔皇家內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)〕2004年………………美國(guó)〔美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)〕2006年………………比利時(shí)〔骨科學(xué)會(huì)〕2006年………………中國(guó)〔中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)〕2007年………………歐洲風(fēng)濕病學(xué)會(huì)2022年………………美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)2022年………………國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)第二十一頁，共四十三頁。

高危險(xiǎn)度激素＜5mg/d小于1個(gè)月阿侖膦酸鹽；利塞膦酸鹽；唑來膦酸激素≥5mg/d小于1個(gè)月或任意劑量使用大于1個(gè)月阿侖膦酸鹽；利塞膦酸鹽；唑來膦酸或特立帕肽

商議評(píng)估那些開始或正在接受激素治療的危險(xiǎn)因素

確定患者危險(xiǎn)種類

低危險(xiǎn)度激素＜7.5mg/d無藥物治療推薦激素≥7.5mg/d阿侖膦酸鹽；利塞膦酸鹽；唑來膦酸

中等危險(xiǎn)度激素＜7.5mg/d阿侖膦酸鹽或利塞膦酸鹽激素≥7.5mg/d阿侖膦酸鹽；利塞膦酸鹽；唑來膦酸

監(jiān)護(hù)接受普遍激素治療的患者絕經(jīng)后女性和50歲以上男性治療建議第二十二頁，共四十三頁。對(duì)開始或正在使用激素的患者的危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)及建議有脆性骨折

無支持推薦的數(shù)據(jù)無脆性骨折無懷孕可能的女性及小于50歲的男性有懷孕可能的女性

激素使用>3月?如果潑尼松≥7.5mg/日阿侖膦酸鈉利塞磷酸鈉唑來膦酸

?潑尼松<7.5mg/日

未達(dá)成共識(shí)

激素使用1-3月?如潑尼松≥5mg/日阿倫磷酸鈉或利塞磷酸鈉?如潑尼松≥7.5mg/日唑來膦酸

激素使用1-3月?未達(dá)成共識(shí)

激素使用>3月?阿侖膦酸鈉或?利塞磷酸鈉；唑來膦酸或特立帕肽在患者使用激素期間進(jìn)行監(jiān)測(cè)絕經(jīng)期前女性和50歲以下男性治療建議給40歲以下沒有脆性骨折的病人應(yīng)用雙磷酸鹽是犯罪，不用鈣和維生素D是更大的犯罪第二十三頁，共四十三頁。2022年最新中國(guó)GIOP治療指南CRA指南第二階段南京會(huì)議參加人員(20人)2415人5人9人6人第二十四頁，共四十三頁。專家們形成的8條共識(shí)對(duì)長(zhǎng)期使用GC治療的患者在使用GC前及治療過程中，建議定期行骨密度檢測(cè)及骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估GC無平安劑量，任何劑量的GC都可能誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松。建議在盡量控制病情的前提下，盡可能減少GC使用劑量和時(shí)間對(duì)于預(yù)期使用GC超過3個(gè)月的患者，無論使用GC量的多少，建議給予生活方式的干預(yù)，包括戒煙、防止過量飲酒、適當(dāng)接受陽光照射、適量運(yùn)動(dòng)和防止跌倒對(duì)于預(yù)期使用GC超過3個(gè)月的患者，無論使用GC量的多少，建議開始同時(shí)給予補(bǔ)充鈣劑和普通或活性維生素D對(duì)于服用GC前無骨質(zhì)疏松的患者，假設(shè)存在任一項(xiàng)骨折風(fēng)險(xiǎn)因素〔見注釋〕[或用骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)簡(jiǎn)易工具(FRAX)評(píng)估為低骨折風(fēng)險(xiǎn)]，使用GC量≥7.5mg/d且超過3個(gè)月，推薦給予調(diào)整生活方式、補(bǔ)充鈣劑和普通或活性維生素D，并加用雙膦酸鹽治療對(duì)于服用GC前無骨質(zhì)疏松的患者，假設(shè)存在兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上骨折風(fēng)險(xiǎn)因素〔如用FRAX評(píng)估為中或高骨折風(fēng)險(xiǎn)〕，無論GC使用任何劑量及時(shí)間，建議調(diào)整生活方式、補(bǔ)充鈣劑和普通或活性維生素D，并加用雙膦酸鹽治療對(duì)于使用GC前已有骨量減少、骨質(zhì)疏松和/或脆性骨折的患者，在排除繼發(fā)因素后，建議按原發(fā)性骨質(zhì)疏松的治療原那么進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)治療在GIOP治療用藥過程中，除定期監(jiān)測(cè)骨密度外，推薦監(jiān)測(cè)藥物可能出現(xiàn)的不良反響并作相應(yīng)處理25第二十五頁，共四十三頁。中國(guó)版GIOP診療路線圖有1項(xiàng)以上風(fēng)險(xiǎn)因素或FRAX評(píng)估為低骨折風(fēng)險(xiǎn)GC<7.5mg/d,使用?3個(gè)月調(diào)整生活方式補(bǔ)鈣補(bǔ)維生素DGC≥7.5mg/d,使用≥3個(gè)月有2項(xiàng)以上風(fēng)險(xiǎn)因素或FRAX評(píng)估為中骨折風(fēng)險(xiǎn)骨密度檢查無骨量減少或骨質(zhì)疏松且無脆性骨折史了解骨質(zhì)疏松骨折的風(fēng)險(xiǎn)因素調(diào)整生活方式補(bǔ)鈣補(bǔ)維生素D雙膦酸鹽根據(jù)GC量和療程定期監(jiān)測(cè)骨密度(推薦6~12個(gè)月1次),調(diào)整方案有3項(xiàng)以上風(fēng)險(xiǎn)因素或FRAX評(píng)估為高骨折風(fēng)險(xiǎn)任何劑量GC,使用任何時(shí)間骨密度檢查有骨量減少或骨質(zhì)疏松或有脆性骨折史排除繼發(fā)因素按照原發(fā)骨質(zhì)疏松治療,盡量減少GC量和療程根據(jù)GC量和療程定期監(jiān)測(cè)骨密度(推薦6~12個(gè)月1次),調(diào)整方案欲給患者GC治療第二十六頁，共四十三頁。防治骨質(zhì)疏松藥物

抑制骨吸收 促進(jìn)骨形成 其它藥物的藥物 的藥物

雙膦酸鹽 氟制劑 鈣、維生素D選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMS) PTH及其衍生物

降鈣素 雌激素

第二十七頁，共四十三頁。二膦酸鹽羥乙膦酸鈉Etidronate氯甲雙膦酸鹽Clodronate帕米膦酸鈉Pamidronate阿倫膦酸鈉Alendronate伊班膦酸鈉Ibandronate利噻膦酸鈉Residronate唑來磷酸鹽Zoledronate

第二十八頁，共四十三頁。雙磷酸鹽(BP)的藥理作用方式BP定位于骨吸收陷窩，并被破骨細(xì)胞攝取被攝取后，BP通過抑制褶皺邊緣形成和破骨細(xì)胞活性，來減少骨轉(zhuǎn)換和骨喪失。BPBPBPBPBPBPBPBPBPBP表層細(xì)胞源于成骨細(xì)胞活性破骨細(xì)胞無活性破骨細(xì)胞凋亡的破骨細(xì)胞第二十九頁，共四十三頁。30NancollasGHetal.Bone.2006;38:617-627密固達(dá)(唑來膦酸)

獨(dú)特的雙氮結(jié)構(gòu)與骨組織結(jié)合更強(qiáng)第三十頁，共四十三頁。311.NancollasGH,etal.Bone.2006;38:617-627.2.DunfordJE,etal.JPharmacolExpTher.2001;296:235-242.密固達(dá)

(唑來膦酸)

獨(dú)特結(jié)構(gòu)帶來的關(guān)鍵藥理學(xué)特性體外研究：骨外表的強(qiáng)結(jié)合力更強(qiáng)的結(jié)合率持久的結(jié)合率持久的藥物療效低脫離率強(qiáng)大再吸收作用體外研究：強(qiáng)大的抗骨吸收作用更強(qiáng)的FPP合成酶抑制作用，F(xiàn)PP合成酶是破骨細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白形成所必需的酶，受到抑制，使破骨細(xì)胞凋亡更低的用藥劑量第三十一頁，共四十三頁。32SirisE，etal.MayoClinProc.2006；81:1013-1022.密固達(dá)

(唑來膦酸)

提高依從性，全面有效降低骨折風(fēng)險(xiǎn)依從性為50%的患者，骨折風(fēng)險(xiǎn)與未用藥者相同第三十二頁，共四十三頁。33HORIZON-PFT關(guān)鍵骨折臨床研究：1、一項(xiàng)為期三年，多中心、隨機(jī)、雙盲、撫慰劑對(duì)照研究。2、共入組來自27個(gè)國(guó)家240個(gè)臨床中心的7736名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者，年齡在65~89歲之間。3、患者接受15分鐘的唑來膦酸5mg或撫慰劑滴注治療，一年一次，連續(xù)三年。4、所有患者治療期間均補(bǔ)充鈣劑1000~1500mg/d，VitD400~1200IU/d*P=.0024;?P<.0001;?P=.0002;相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)：與撫慰劑組比較§包括髖部骨折.密固達(dá)〔唑來膦酸〕HORIZON-PFT關(guān)鍵骨折臨床研究BlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.第三十三頁，共四十三頁。34密固達(dá)顯著提升各部位骨密度3年結(jié)束時(shí)唑來膦酸提升全髖BMD6.02%唑來膦酸提升椎體BMD6.71%唑來膦酸提升股骨頸BMD5.06%6個(gè)月時(shí)，各部位BMD顯著提升密固達(dá)〔唑來膦酸〕HORIZON-PFT關(guān)鍵骨折臨床研究HORIZON-PFT關(guān)鍵骨折臨床研究：1、一項(xiàng)為期三年，多中心、隨機(jī)、雙盲、撫慰劑對(duì)照研究。2、共入組來自27個(gè)國(guó)家240個(gè)臨床中心的7736名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者，年齡在65-89歲之間。3、患者接受15分鐘的唑來膦酸5mg或撫慰劑滴注治療，一年一次，連續(xù)三年。4、所有患者治療期間均補(bǔ)充鈣劑1000~1500mg/d，VitD400~1200IU/d*P＜0.0001〔與撫慰劑組比較〕BlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.第三十四頁，共四十三頁。HORIZON-PFT三年延伸試驗(yàn)：1、是在核心研究中已經(jīng)接受密固達(dá)治療3年的1233例女性患者中，隨機(jī)接受密固達(dá)繼續(xù)治療3年〔n=616〕或撫慰劑治療3年〔n=617〕.2、主要終點(diǎn)是股骨頸骨密度變化情況；次要終點(diǎn)是其他部位骨密度、骨折、股轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)及平安性。*P=0.0009,Z3P3=唑來膦酸治療3年+撫慰劑治療3年,Z6=唑來膦酸治療6年股骨頸骨密度與基線比較變化率(%)

核心試驗(yàn)?zāi)暄由煸囼?yàn)1.BlackD,etal.OralPresentation1070presentedatASBMR2022AnnualMeeting,October16,2022.TheEffectof3Versus6YearsofZoledronicAcidTreatmentinOsteoporosis:ARandomizedExtensiontotheHORIZON-PFT,Toronto,Canada.密固達(dá)持續(xù)治療6年股骨頸BMD水平更高密固達(dá)〔唑來膦酸〕

HORIZON-PFT3年延伸試驗(yàn)35第三十五頁，共四十三頁。HORIZON-PFT三年延伸試驗(yàn)：1、是在核心研究中已經(jīng)接受密固達(dá)治療3年的1233例女性患者中，隨機(jī)接受密固達(dá)繼續(xù)治療3年〔n=616〕或撫慰劑治療3年〔n=617〕.2、主要終點(diǎn)是股骨頸骨密度變化情況；次要終點(diǎn)是其他部位骨密度、骨折、股轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)及平安性。3、核心研究:?P<0.001；延伸試驗(yàn)*P=0.0348。4、Z3P3=唑來膦酸治療3年+撫慰劑治療3年,Z6=唑來膦酸治療6年1.BlackD,etal.OralPresentation1070presentedatASBMR2022AnnualMeeting,October16,2022.TheEffectof3Versus6YearsofZoledronicAcidTreatmentinOsteoporosis:ARandomizedExtensiontotheHORIZON-PFT,Toronto,Canada.密固達(dá)〔唑來膦酸〕

HORIZON-PFT3年延伸試驗(yàn)36第三十六頁，共四十三頁。Leastsquaremean(g-LSM)ofratio=exponentialoftheLSMonthelog(e)(ratio=visit/baseline)scale1.BoonenS,etal.JAmGeriatrSoc2022;58:292–299。2.BlackDM,etal.NEnglJMed2007;356:1809–1822.3.LylesKW,etal.NEnglJMed2007;357:1799–1809密固達(dá)(唑來膦酸)顯著降低各年齡組患者主要骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)對(duì)密固達(dá)HORZION-PFT和RFT研究的老年患者數(shù)據(jù)進(jìn)行回憶分析1、回憶分析數(shù)據(jù)來源于：HORIZON-PFT:7765絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松女性患者2，HORIZON-RFT:2127近期髖部脆性骨折后的男性和女性患者32、回憶分析得到參加HORIZON研究的75歲以上女性亞組數(shù)據(jù)(n=3888)3、上述研究均為多中心、隨機(jī)、雙盲、撫慰劑對(duì)照研究2,337第三十七頁，共四十三頁。3839%不經(jīng)過體內(nèi)代謝24小時(shí)內(nèi)以原型經(jīng)腎臟排出61%骨組織結(jié)合100%生物利用度1.Aclasta?SmPC;2.Fosamax?weeklytabletsSmPC;3.Fosavance?tabletsSmPC;4.Actonel?weeklytabletsSmPC;5.