抗磷脂綜合征合并出血機(jī)制與治療

2022抗磷脂綜合征合并出血機(jī)制與治療（全文）抗磷脂綜合征（APS）是一種獲得性自身免疫性疾病，一般與血栓事件有關(guān)，很少發(fā)生出血。但APS偶有以出血事件為首發(fā)表現(xiàn)，有時(shí)也表現(xiàn)為血栓與出血并存。本文分別從血小板、凝血因子、微血管和抗凝藥物四個(gè)方面入手，對(duì)APS出血的原因、機(jī)制及治療措施進(jìn)行探討。一、血小板減少可引起出血APS患者血小板減少癥的發(fā)生概率為20-53%13，繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的APS患者發(fā)生血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)比原發(fā)性APS要高出2倍4。大部分APS患者其血小板減少為輕中度，多在50X109/L以上，僅10%左右的APS患者會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的血小板減少，但這種嚴(yán)重的血小板減少往往與發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、災(zāi)難性抗磷脂抗體綜合征（CAPS）有關(guān)。輕中度血小板減少一般不會(huì)發(fā)生有臨床意義的出血；嚴(yán)重的血小板減少，如CAPS相關(guān)，可引起出血。發(fā)病機(jī)制APS患者血小板減少的機(jī)制主要包括5:病理性增強(qiáng)的血小板活化和聚集，導(dǎo)致血小板血栓形成和血小板消耗增加；免疫介導(dǎo)的病理性血小板清除。抗02GPI通過(guò)02GPI結(jié)合到活化的血小板表面或抗磷脂抗體（aPL）與特定的血小板膜糖蛋白（GPIB/IX、GPIIb/IIIaGPIV）直接相互作用，最終導(dǎo)致血小板的清除。APL的特殊亞型及其數(shù)量可能在血小板減少的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。這些證據(jù)包括抗P2GPI抗體中的IgG類(lèi)、狼瘡抗凝物（LA）、高滴度的IgG類(lèi)抗心磷脂抗體（ACL）和三重陽(yáng)性（指LA、ACL、抗02GPI同時(shí)陽(yáng)性）的APS在血小板減少癥患者中更為常見(jiàn)；損害巨核細(xì)胞的生成來(lái)減少血小板；脾或門(mén)靜脈血栓形成后的脾腫大會(huì)導(dǎo)致循環(huán)中的血小板聚集和重新分布;同時(shí)合并6有免疫性血小板減少癥（ITP）、藥物引起的血小板減少癥、肝素引起的血小板減少癥、感染相關(guān)的血小板減少癥、血栓性微血管?。═MAS）或妊娠相關(guān)的血小板減少。針對(duì)性治療針對(duì)血小板減少癥主要有以下治療：一線(xiàn)選擇糖皮質(zhì)激素，聯(lián)合或不聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）,但I(xiàn)VIG有增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于治療應(yīng)答不佳的患者，可以選擇其他免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)藥物（氯喹、利妥昔單抗、血漿置換等）或脾切除術(shù)。血小板生成素受體激動(dòng)劑提升血小板療效確切，但其安全性，特別是形成血栓的風(fēng)險(xiǎn)尚待進(jìn)一步明確。二、凝血因子缺陷也會(huì)導(dǎo)致出血狼瘡抗凝物-低凝血酶原綜合征APS合并出血的患者中，狼瘡抗凝物-低凝血酶原綜合征最為常見(jiàn)7,8,最常發(fā)生于兒童或青少年女性，成人偶有報(bào)道，最常繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡或病毒感染，也可繼發(fā)于可產(chǎn)生異常免疫球蛋白的淋巴瘤或藥物反應(yīng)。其出血嚴(yán)重程度從無(wú)癥狀、輕微的皮膚粘膜出血到嚴(yán)重的致命性的胃腸道、泌尿道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血。APS下凝血因子缺陷并非是產(chǎn)生了針對(duì)凝血因子的中和抗體?？沽字贵w與凝血酶原的磷脂表位產(chǎn)生交叉反應(yīng)，加速凝血酶原清除，導(dǎo)致FII活性經(jīng)常降至20%以下9,但也有可能發(fā)生聯(lián)合凝血因子缺乏。主要的治療措施包括停用抗凝藥物，必要時(shí)輸注紅細(xì)胞及新鮮冰凍血漿、維生素K、抗纖溶藥物等。治療目的在于中止活動(dòng)性出血、清除導(dǎo)致FII缺乏的自身抗體，預(yù)防血栓事件。糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗、血漿置換等治療措施可用于自身抗體的清除。血管性血友病因子缺陷獲得性vonWillebrand綜合征（AWS）也可與APS并存。但這種情況往往又同時(shí)診斷骨髓增殖性腫瘤（MPN）、主動(dòng)脈瓣狹窄、SLE等與AWS明確相關(guān)的疾病。因此，一些研究人員認(rèn)為，此時(shí)APS的發(fā)生是用來(lái)平衡AWS的出血傾向的。在血管性血友病因子水平正常后要及時(shí)的進(jìn)行血栓防治，針對(duì)AWS的免疫抑制治療聯(lián)合血栓預(yù)防治療，往往可取得良好的臨床效果。其它凝血因子缺陷FVII、FVIII、FX和FXI凝血因子缺陷的情況均有病例報(bào)道1012，出血嚴(yán)重程度各異。治療上類(lèi)似于AWS。三、血栓性微血管病引發(fā)出血彌漫性肺泡出血綜合征彌漫性肺泡出血綜合征是肺微循環(huán)的炎性破壞，比較罕見(jiàn)。在患有災(zāi)難性抗磷脂綜合征（CAPS）時(shí)更為常見(jiàn)。高劑量糖皮質(zhì)激素是首選治療，聯(lián)合用藥優(yōu)于單藥應(yīng)用。利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺效果不錯(cuò)，嗎替麥考酚酯、硫唑嘌吟效果不佳。在伴有CAPS時(shí)可行血漿置換、IVIG治療。腎上腺出血腎上腺出血較為罕見(jiàn)，在CAPS時(shí)相對(duì)常見(jiàn)，發(fā)生率10-16%13。常因創(chuàng)傷、侵入性操作、感染、停用華法林而誘發(fā)。其發(fā)生機(jī)制考慮與腎上腺有三條供血?jiǎng)用}，一條引流靜脈有關(guān)。一旦引流靜脈形成血栓，則很容易發(fā)生出血。出血時(shí)常伴有腎上腺皮質(zhì)功能衰竭。腎上腺出血可能需要激素替代治療，同時(shí)防治血栓。除非發(fā)生嚴(yán)重并且廣泛的全身出血，否則盡量不停用抗凝藥物。災(zāi)難性抗磷脂綜合征（CAPS）感染、惡性腫瘤、創(chuàng)傷、侵入性操作、潛在自身免疫性疾病的活動(dòng)、妊娠并發(fā)癥、服避孕藥等藥物的應(yīng)用、停止抗凝或不充分抗凝是CAPS的誘因。病理性補(bǔ)體活化在CAPS中發(fā)揮關(guān)鍵作用14。CAPS出血原因復(fù)雜15,16，主要與血小板過(guò)度活化與消耗導(dǎo)致繼發(fā)性血小板減少、凝血因子消耗、內(nèi)皮細(xì)胞損傷與失功、TTP樣凝血異常、可發(fā)展為DIC。治療措施包括抑制免疫系統(tǒng)和減少抗磷脂抗體產(chǎn)生，防治血栓事件，治療誘發(fā)因素。糖皮質(zhì)激素、IVIG、血漿置換、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、依庫(kù)珠單抗均可用于治療。四、抗血栓治療誘發(fā)出血抗血栓治療中會(huì)發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血、胃腸道出血等嚴(yán)重不良事件。抗凝劑出血概率在3-6人/1人/年17，抗血小板制劑的出血概率在3-4人/10人/年18。使用華法林INR在4.0以上、聯(lián)合抗血栓治療、75歲以上的老年人、大出血史（大部分是胃腸道）、惡性腫瘤、控制不佳的高血壓、腦白質(zhì)疏松癥、患者依從性差，這些均是發(fā)生抗血栓治療相關(guān)出血的高危因素1921。五、總結(jié)出血是