注射用美羅培南

注射用美羅培南核準(zhǔn)日期：2006年12月29日【通用名稱】注射用美羅培南[藥典]【商品名稱】美平⑧Mepem85S)-5-(Dimethylcarbamoyl)pyrrolidin-3-ylsulfanyl]thio]-6-[(1R)-1-hydo-l-azabicyclo[3.2.0]hep輔料：無水碳酸鈉化藥及生物制品>>抗微生物藥>>抗細(xì)菌藥>>抗生素類白色～淡黃色粉末狀結(jié)晶，無味，稍難溶于水，幾乎不溶于乙醇或乙醚。由單一或多種敏感細(xì)菌引起的成人及兒童的下列感染肺炎及院內(nèi)獲得性肺炎腹腔內(nèi)感染婦科感染(例如子宮內(nèi)膜炎)皮膚及軟組織感染敗血癥對(duì)于被推斷患有感染的伴中性粒細(xì)胞減低的發(fā)熱病人(成人),可用美平⑧作為單方經(jīng)驗(yàn)性治療或聯(lián)合應(yīng)用抗病毒或抗真菌藥物治療。已經(jīng)證實(shí)，單獨(dú)應(yīng)用美平⑧或聯(lián)合應(yīng)用其它抗微生物制劑治療多重感染有效。目前，尚缺乏在患有中性粒細(xì)胞減低或原發(fā)/繼發(fā)免疫功能缺陷的兒科患者中應(yīng)用本藥的經(jīng)驗(yàn)。0.25g(效價(jià)Y瓶；0.5g(效價(jià))瓶。治療的劑量和療程需根據(jù)感染的類型和嚴(yán)重程度及病人的情況決定。推薦每日劑量：治療肺炎、尿路感染、婦科感染例如子宮內(nèi)膜炎、皮膚及附屬器感染：0.5g/次，每8小時(shí)一次；治療院內(nèi)獲得性肺炎、腹膜炎、推定有感染的中性粒細(xì)胞減低患者及敗血癥：1g/次，每8小時(shí)一次；治療腦膜炎：2g/次，每8小時(shí)一次。對(duì)伴有腎功能障礙的成人患者的劑量安排：對(duì)于肌酐清除率小于50ml/min的嚴(yán)重腎功能障礙的患者，應(yīng)采取減少給藥劑量或延長(zhǎng)給藥間隔等措施，隨時(shí)觀察患者的情況。對(duì)伴肝功能不全的成人患者的劑量安排：對(duì)肝功能不全的患者無需調(diào)整劑量。(參考“注意事項(xiàng)”)對(duì)于腎功能正?；蚣◆宄蚀笥诘扔?0ml/min的老年患者無需調(diào)整劑量。對(duì)于3個(gè)月至12歲的兒童，根據(jù)所患感染的類型和嚴(yán)重程度、致病菌的敏感程度及患者的狀況，推薦劑量為每次10～20mg/kg,每8小時(shí)一次。治療腦膜炎的推薦劑量為每次40mg/kg,每8小時(shí)一次。對(duì)于體重大于50kg的兒童，按照成人劑量給藥。目前，尚無在腎功能不全的兒童中應(yīng)用本藥的經(jīng)驗(yàn)。以100ml以上的液體溶解0.25g～0.5g美羅培南，配制成靜脈點(diǎn)滴注射液，可以經(jīng)15～300.9%氯化鈉注射液、5%或10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖加0.02%碳酸氫鈉注射液、5%葡萄糖生理鹽水注射液、5%葡萄糖加0.225%氯化鈉注射液、5%葡萄糖加0.15%氯化鉀注射液、2.5%或10%甘露醇注射液。調(diào)查總例數(shù)7925例中，998例(12.6%)出現(xiàn)包括實(shí)驗(yàn)室檢查值異常在內(nèi)的不良反應(yīng)。主要不良反應(yīng)為：皮疹41例(0.5%)、腹瀉24例(0.3%)、AST(GOT)升高333例(4.2%)、ALT(GPT)升高377例(4.8%)、A1-P升高127例(1.6%)等。另外，以兒童為對(duì)象的臨床研究中，總病例數(shù)755例中，130例(17.2%)出現(xiàn)包括實(shí)驗(yàn)室檢查值異常在內(nèi)的不良反應(yīng)。主要不良反應(yīng)為：腹瀉16例(2.1%),嘔吐8例(1.1%),AST(GOT)升高23例(3.1%),ALT(GPT)升高29例(3.8%),血小板增多18例(2.4%),嗜酸性粒細(xì)胞增多10例(1.3%)(1)過敏性休克(<0.1%)(2)急性腎衰等嚴(yán)重腎功能障礙(<0.1%)(3)伴有血便的重癥結(jié)腸炎例如假膜性結(jié)腸炎等(<0.1%)(4)間質(zhì)性肺炎、PIE綜合征(<0.1%)(5)痙攣、意識(shí)障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(<01%)(6)中毒性表皮壞死癥(Lyell綜合征)(<0.1%)、皮膚粘膜眼綜合征(Stevens-Johnson綜合征)(頻度不明)(7)全血細(xì)胞減少、無粒細(xì)胞癥、溶血性貧血、(頻度不明)、白細(xì)胞減少、血小板減少(<定期做血液檢查，密切觀察，如有異常現(xiàn)象發(fā)生時(shí)，應(yīng)停藥并進(jìn)行適當(dāng)處理。(8)肝功能障礙(0.1～5%)、黃疸(<0.1%)定期做肝功能檢查，密切觀察，如有異?，F(xiàn)象發(fā)生時(shí)，應(yīng)停藥并進(jìn)行適當(dāng)處理。2.嚴(yán)重不良反應(yīng)(同類藥品)在使用其它碳青霉烯類抗生素時(shí)，偶有發(fā)生血栓性靜脈炎，應(yīng)密切觀察，如有異常發(fā)生時(shí)，出現(xiàn)以下不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)根據(jù)需要采取降低劑量、停藥等適當(dāng)措施。頻率不明過敏反應(yīng)*皮疹發(fā)熱感血液系統(tǒng)粒細(xì)胞減少、嗜酸性粒細(xì)胞增多、血小板增多或減少、紅細(xì)胞減少、血紅蛋白降低等嗜堿性粒細(xì)胞增多、紅細(xì)胞壓積降低、淋巴細(xì)胞增多等肝膽素原升高、膽堿脂酶降低等黃疸腎尿中β?-微球蛋白升高消化系統(tǒng)腹瀉惡心、嘔吐食欲不振二重感染口腔粘膜炎念珠菌感染維生素缺乏癥維生素K缺乏癥狀(低凝血酶原血癥、出血傾向等)、維生素B族缺乏癥狀(舌炎、炎等)其它血清鈣升高頭痛、倦怠感、不穩(wěn)肌陣攣、譫妄※1)為上市后的自發(fā)報(bào)告，故發(fā)生頻度不詳?！?)出現(xiàn)這類異常癥狀時(shí)，應(yīng)停藥并進(jìn)行適當(dāng)處理。不得用于下列病人。1.對(duì)本藥成分及其它碳青霉烯類抗生素有過敏史的病人。1.一般注意事項(xiàng)(1)一些臨床和實(shí)驗(yàn)室證明，美羅培南與其它碳青霉烯類和β-內(nèi)酰胺類抗菌素、青霉索和頭孢菌素有局部交叉過敏反應(yīng)。已有報(bào)告，大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類抗菌素可引起嚴(yán)重的反應(yīng)(包括過敏性反應(yīng))。因此，在使用本藥前，應(yīng)詳細(xì)詢問病人過去對(duì)β-內(nèi)酰胺類的抗菌索的過敏史。若對(duì)本藥有過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停藥并作相應(yīng)處理。(3)嚴(yán)重肝功能障礙的病人，有可能加重肝功能障礙。(4)老年人，參考“老年患者用藥”。(5)進(jìn)食不良的病人或非經(jīng)口營(yíng)養(yǎng)的病人、全身狀況不良的病人，有可能引起維生素K缺(6)有癲癇史或中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的患者，發(fā)生痙攣、意識(shí)障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(7)給藥后第3～5天應(yīng)特別注意觀察皮疹等不良反應(yīng)。出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)采取改用其它藥物等適當(dāng)措施。連續(xù)給藥時(shí)，也應(yīng)隨時(shí)觀察不良反應(yīng)。(8)使用本藥前未能確定細(xì)菌敏感性時(shí)，應(yīng)在給藥開始后第三天確定其對(duì)本藥是否敏感，然后判斷使用本藥是否適當(dāng)。當(dāng)細(xì)菌對(duì)本藥不敏感時(shí)，應(yīng)立即改用其它藥物。(9)根據(jù)病人情況，在不得已的情況下未確定病原菌便開始使用本藥時(shí)，若數(shù)日內(nèi)病情未見好轉(zhuǎn)，應(yīng)采取改用其它藥物等適當(dāng)措施。連續(xù)給藥時(shí)，也應(yīng)隨時(shí)觀察癥狀好轉(zhuǎn)情況，不得(10)根據(jù)病人情況需連續(xù)給藥7天以上時(shí)，應(yīng)明確長(zhǎng)期給藥的理由，并密切觀察是否有皮疹及肝功能異常等不良反應(yīng)，使用水藥不得隨意連續(xù)給藥。(11)因有時(shí)會(huì)出現(xiàn)AST(GOT)、ALT(GPT)升高，連續(xù)給藥一周以上時(shí)，應(yīng)進(jìn)行肝功能檢查。對(duì)有肝臟疾病的患者，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平。2.對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢查值的影響(1)除用試紙檢查外，對(duì)用班氏試劑、斐林溶液、屎糖試藥丸做的尿糖檢查，有時(shí)出現(xiàn)假(2)直接庫(kù)姆斯試驗(yàn)有時(shí)呈陽(yáng)性，應(yīng)注意。(3)有時(shí)尿膽素原檢查呈假陽(yáng)性，應(yīng)注意。1.尚未確立本藥在妊娠期給藥的安全性，當(dāng)判斷利大于弊時(shí)，才可用于妊娠期或有可能妊2.給藥期間應(yīng)避免哺乳。(在動(dòng)物試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)本藥在母乳中有分布。)尚未確立本藥對(duì)低體重兒、新生兒的安全性。用于老年人時(shí)，應(yīng)注意以下問題并控制劑量及給藥間隔，密切觀察病人狀況，慎重給藥。1.老年人生理功能多下降，發(fā)生不良反應(yīng)的可能性增加。2.老年人有時(shí)因維生素K缺乏而發(fā)生出血傾向。0.禁止同時(shí)使用(不可同時(shí)使用)藥品名稱臨床癥狀機(jī)制·危險(xiǎn)因素丙戊酸鈉戊酸甘油酯等與本藥并用時(shí)會(huì)使丙戊酸的血液濃度降低，而導(dǎo)致箍癇再發(fā)。機(jī)制尚未解明目前、尚無藥物過量的臨床資料。(1)抗菌作用本藥為殺菌劑，抗菌譜極廣，并有很強(qiáng)的抗菌活性，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌及厭氧菌都很敏感，尤其對(duì)包括綠膿桿菌在內(nèi)的葡萄糖非發(fā)酵革蘭氏陰性菌有極強(qiáng)的抗菌活性，并且對(duì)各種革蘭氏陽(yáng)性和陰性細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶均穩(wěn)定。本藥與其它碳青霉烯類抗生素不同，對(duì)人體的腎脫氫肽酶-I穩(wěn)定。(2)抗菌譜美羅培南的體外抗菌譜包括絕大部分臨床常見的革蘭氏陽(yáng)性、陰性需氧菌及厭氧菌：革蘭氏陽(yáng)性需氧菌星形諾卡菌、金黃色葡萄球菌(青霉素酶陰性及陽(yáng)性)。凝固酶陰性的葡萄球菌，包括腐生葡萄球菌、頭狀葡萄球菌、孔氏葡萄球菌、木糖葡萄球菌、華納葡萄球菌、人型葡萄球菌、模仿葡萄球菌、中間型葡萄球菌、松鼠葡萄球菌、里昂葡萄球菌。肺炎鏈球菌(青霉素敏感mitior、米勒鏈球菌、血鏈球菌、草綠色鏈球菌、唾液鏈球菌、麻疹孿生球菌、G群鏈球菌、F群鏈球菌、馬紅球菌。革蘭氏陰性需氧菌木糖氧化無色桿菌、硝酸鹽陰性不動(dòng)桿菌、洛菲不動(dòng)桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、嗜水氣單胞菌、溫和氣單胞菌、豚鼠氣單胞菌、糞產(chǎn)堿桿菌、支氣管炎博德特氏菌、羊布魯桿菌、大腸彎曲菌、空腸彎曲菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、異型枸櫞酸桿菌、克氏枸櫞酸桿菌、無丙二酸鹽枸櫞酸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、聚團(tuán)腸桿菌、陰溝腸桿菌、坂崎腸桿菌、大腸埃殺菌、赫氏埃希菌、陰道加德納菌、流感嗜血桿菌(包括β-內(nèi)酰胺酶陽(yáng)性株和對(duì)氨芐青霉素耐藥株)、副流感嗜血桿菌、杜克嗜血桿菌、幽門螺桿菌、腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌(包括β-內(nèi)酰胺酶陽(yáng)性株、對(duì)青霉素和壯觀霉素耐藥株)、峰房哈夫尼菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)氣克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、卡他(布蘭漢)莫拉菌、摩氏摩根氏菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、彭氏變形桿菌、雷氏普羅威登斯菌、斯氏普羅威登斯菌、產(chǎn)堿普羅威登斯菌、多殺巴斯德氏菌、類志賀鄰單胞菌、綠膿桿菌、惡臭假單胞菌、產(chǎn)堿假單胞菌、洋蔥假單胞菌、熒光假單胞菌、斯假單胞菌、假鼻疽假單胞菌、食醋假單胞菌、沙門氏菌屬包括腸炎/傷寒沙門氏菌，粘質(zhì)沙雷氏菌、液化沙需氏菌、懸鉤子沙雷氏菌、宋氏志賀氏菌、福氏志賀氏菌、厭氧菌溶齒放線菌、麥?zhǔn)戏啪€菌、擬桿菌屬-普雷沃氏菌屬-紅棕色單胞菌屬、脆弱擬桿菌、變形擬桿菌、多形擬桿菌、侵肺擬桿菌、凝固擬桿菌、單形擬桿菌、吉氏擬桿菌、卵形擬桿菌、埃色普雷沃氏菌、中間素普雷沃氏菌、二路普雷沃氏菌、prevotellasplanchnicus、口腔普雷沃氏菌、解糖胨普雷沃氏菌、棲瘤胃普雷沃氏菌、解脲普雷沃氏菌(prevotellaureolyticus)、prevotellaoris、頰普雷沃菌、棲牙普雷沃菌、利維普雷沃菌、不解糖紅棕色單胞菌、雙歧桿索氏梭菌、丁酸梭菌、梭形梭菌、無害芽胞梭菌、近端梭菌、第三梭菌、遲緩真桿菌、產(chǎn)氣mulieris、厭氧消化鏈球菌、微小消化鏈球菌、解糖消化鏈球菌、解糖消化球菌、不解糖消化球菌、大消化鏈球菌、普氏消化鏈球菌、瘡皰丙酸桿菌、貪婪丙酸桿菌、顆粒丙酸桿菌。嗜麥芽窄食單胞菌(原稱嗜麥芽黃單胞菌)、屎腸球菌和對(duì)甲氧苯青霉素耐藥的葡萄球菌對(duì)(3)作用機(jī)制對(duì)青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)有很強(qiáng)的親和性，阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁(細(xì)胞壁肽聚糖的架橋形成)2.毒理(1)急性毒性(LD50,mg/kg)(2)慢性毒性對(duì)Wister類大鼠按照1～1000mg/kg及對(duì)獵狗按照1～500mg/kg實(shí)施6個(gè)月靜脈注射試驗(yàn)，(3)生殖毒性對(duì)Wister類大鼠按照120～1000mg/kg及對(duì)彌猴按照120～360mg/kg實(shí)施靜脈注射試驗(yàn)，未發(fā)現(xiàn)其對(duì)動(dòng)物的生殖功能有影響，且未見對(duì)胚抬、胎仔有致死及致畸形性。(4)抗原性列Hartley類豚鼠實(shí)施靜脈注射試驗(yàn)，全身變態(tài)反應(yīng)和PCA反應(yīng)為陰性。皮試出現(xiàn)與亞胺培南相同的遲發(fā)性反應(yīng)。以新西蘭白類致敏家兔的血清進(jìn)行的PHA反應(yīng)試驗(yàn)，檢測(cè)出低水平(5)致突變性在微生物的回復(fù)突變?cè)囼?yàn)、致突變性頻度試驗(yàn)、使用培養(yǎng)細(xì)胞的染色體畸變?cè)囼?yàn)及以小鼠為對(duì)象的微核試驗(yàn)中，無致突變性。(6)腎毒性對(duì)Wister類大鼠按照500mg/kg及1000mg/kg實(shí)施的2周靜脈注射試驗(yàn)中，與頭孢噻肟和頭孢他啶1000mg/kg給藥組相同，出現(xiàn)輕微的變化，但未見可作為腎毒性指標(biāo)的變化。(7)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性使用小鼠腦室給藥法研究致驚厥作用的結(jié)果如下表所示。健康成人經(jīng)30分鐘靜脈滴注時(shí)，血中濃度如下表所示，血漿中濃度依劑量而變動(dòng)，連續(xù)給藥時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)與一次給藥時(shí)幾乎相同，無蓄積性。兒童經(jīng)30分鐘靜脈點(diǎn)滴時(shí)血漿中濃度，按二室模型，只對(duì)清除率假設(shè)對(duì)數(shù)型的個(gè)體間差異和個(gè)體內(nèi)差異、分析以體重作為共變量的種族藥代動(dòng)力學(xué)的結(jié)果如下：全身消除率為0.444L/hr/kg,中央室分布體積為0.291Lkg,周圍室分布體積為