2024中國造血干細(xì)胞移植后巨細(xì)胞病毒感染管理的現(xiàn)狀與進(jìn)展

2024中國造血干細(xì)胞移植后巨細(xì)胞病毒感染管理的現(xiàn)狀與進(jìn)展巨細(xì)胞病毒(CMV)感染是造血干細(xì)胞移植(HSCT)后常見的合并癥之著新的檢測技術(shù)和抗病毒藥物的出現(xiàn)，中國在CMV感染的診斷、預(yù)防及transplantation,allo-HSCT)廣泛應(yīng)用于血液疾病的治療，近30年，中國在造血干細(xì)胞移植領(lǐng)域獲得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展。在2020至2021年新型冠狀病毒SARS-CoV-2大流行期間,中國血液和骨髓移植登記組報告了31525例造血干細(xì)胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation,HSCT),其中70%以上為allo-HSCT[1]。自2000年以來，單倍體造血干細(xì)胞移植成為中國最常見的異體移植類型[2],比例高于感染是影響移植療效的重要合并癥之一[3]。我國HSCT患者CMV血清陽性率高達(dá)92%[4],遠(yuǎn)高于歐美國家的CMV血清陽性比例。多年來，中國學(xué)者在CMV感染領(lǐng)域做了很多工作，文獻(xiàn)計量分析研究顯示，從1900至2021年6月中國在該領(lǐng)域的文獻(xiàn)發(fā)表量居全球第4位[5]。為助力規(guī)范CMV感染臨床診療路徑，2022年我國發(fā)布首部《異基因造血干細(xì)胞移植患者巨細(xì)胞病毒感染管理中國專家共識(2022年版)》[6]。感染管理做了更新與進(jìn)一步規(guī)范[7]。在此，本文對CMV感染領(lǐng)域率為18%~85%,其中親緣全相合移植中的CMV感染發(fā)生率為18%～55%,非親緣相合移植中發(fā)生率為65%~70%,單倍體移植中發(fā)生率為60%~83%,臍血移植中發(fā)生率可達(dá)70%~85%[6]。依據(jù)供者血清學(xué)狀況，回顧性研究顯示，對于CMV血清學(xué)陽性受者(R+),血清學(xué)陰性供者(D-)組的CMV病發(fā)病率高于陽性供者(D+)組(4/16型和方案、感染檢測方法及CMV血癥定義不同等原因，各移植中心報道的CMV感染發(fā)生率不同，約在25%~85%[9,10]。在難治性CMV感染方面，國外文獻(xiàn)報道發(fā)生率為24%~39%[11],我國的難治性CMV感染發(fā)生率要高于這個比例，高達(dá)50%左右[12],這可能與10%以下，但病死率仍較高[6]。據(jù)Meng等[13]分析數(shù)據(jù)炎多見，約占總體的60%,CMV病總病死率約為40%,其中CMV肺炎的病死率最高，可達(dá)到60%以上，而CMV視網(wǎng)膜炎病死率最低，約為預(yù)防方案[移植后環(huán)磷酰胺(PT-Cy)方案、大劑量抗胸腺細(xì)胞球蛋白(antithymocyteglobulin,ATG)或阿倫單抗],發(fā)生Ⅱ度以上急性清學(xué)陽性供者[8]。然而，供者CMV血清學(xué)對CMV感染的影響國分析顯示：D-/R+組的累積CMV再激活率(34%)和D+/R+組(32%)是相似的[15]。而增加CMV感染的發(fā)生風(fēng)險[16]。Yang等[17]分析結(jié)果顯示，急性GVHD是CMV血癥的獨(dú)立危險因素(OR=17.159,保護(hù)作用[18]。Zhang等[19]探索了低劑量PT-Cy中加入低劑量ATG(第8天為2.5mg/kg體重)和標(biāo)準(zhǔn)劑量ATG組(10mg/kg再激活顯著減少(54.1%比70.5%,P=0.045)。存爭議。Wang等[21]進(jìn)行的回顧性研究中，單倍體HSCT患者在不同ATG劑量組(10mg/kg體重與7.5mg/kg體重)的CMV感染發(fā)重組比7.5mg/kg體重組1年時CMV血癥發(fā)生率(83.4%比73.4%,P=0.038)及CMV/EB病毒(EBV)相關(guān)死亡率更高(9.8%比1.5%,中的熱門研究主題，目前多個臨床試驗正在開展(臨床試驗注冊號：NCT05166967、NCT05634915、NCT04778618),未來需要更多的數(shù)搶先治療策略下CMV病的發(fā)生率下降至10%左右，但仍有50.6%患者出現(xiàn)持續(xù)性CMV感染，且出現(xiàn)難治性CMV感染的患者，其復(fù)發(fā)死亡的發(fā)生率顯著高于無難治性CMV感染患者(分別為11.9%比0.8%和17.1%比8.3%,均P<0.05)[12,24,25]。出現(xiàn)難治性/復(fù)發(fā)性CMV感染可能是由于抗病毒耐藥或一些臨繼發(fā)性移植物功能不良(secondarypoorgraftfunction,sPGF)是現(xiàn)CMV再激活是同胞相合供者移植組中發(fā)生sPGF的唯一確定因素P=0.047)[26]。此外，兩項回顧性分析均揭示了移植后30d內(nèi)CMV再激活(HR=8.915,P<0.0001)及移植后難治性CMV血癥史HSCT臨床研究的熱點(diǎn)。謝瑋鑫等[29]對GVHD與CMV感染的關(guān)節(jié)機(jī)體多種細(xì)胞因子[如腫瘤壞死因子(TNF)α、白細(xì)胞介素(IL)2、IL-6、IL-7、可溶性白細(xì)胞介素7受體(sIL-7R)、IL-8等]促進(jìn)GVHD的發(fā)生。張建平等[30]研究證實CMV活動性感染能夠通過提高外CMV不僅抑制免疫功能，還可以破壞胃腸道黏膜，導(dǎo)致腸道定植的真菌示，發(fā)生CMV感染患者IFI發(fā)生率高于無CMV感染患者[31]。因此，監(jiān)測血清CMV病毒載量及進(jìn)行CMV血癥持續(xù)時間是兩種病毒共激活的獨(dú)立影響因素之一(P=0.014),反映出CMV復(fù)制和動力學(xué)對EBV再激活的影響[32]。性炎性脫髓鞘疾病[33]、影響HSCT后繼發(fā)性血小板減少患者的血小板活化水平[34]、HSCT后發(fā)生出血性膀胱炎[35]以及增加臍血移植后自身免疫性溶血性貧血的發(fā)生率[36]等。CMVDNA的PCR定量檢測因其高靈敏度是目前首選的診斷檢測方法。然而不同移植中心CMV感染診斷的閾值有較大差異[37],與檢測[38]。另有研究者探索了多源化CMVDNA定量檢測在allo-HSCTDNA定量檢測可提高CMV肺炎的診斷率[39]。中CMVDNA載量,并在達(dá)到閾值后開始抗病毒藥物治療,從而預(yù)防CMV血癥進(jìn)展為終末器官疾病。根據(jù)CMV檢測的類型和患者風(fēng)險因素，我國不同中心的搶先治療閾值不同，連續(xù)2次大于500拷貝/ml或單次大于1000拷貝/ml較為常用[26,40],約半數(shù)中心采用此標(biāo)準(zhǔn)。國際標(biāo)準(zhǔn)已建議采用IU/ml為單位，但國內(nèi)不同移植中心仍未統(tǒng)一檢測單位[41]。治療CMV感染的一線藥物包括口服纈更昔洛韋或靜脈滴注療。西多福韋由于不良反應(yīng)且療效不確切，僅推薦為三線治療藥物[14]。但即便在搶先治療管理策略下，CMV感染仍是移植后的臨床研究分析了41例allo-HSCT患者資料，發(fā)現(xiàn)1例(2.4%)CMVUL97基因突變，19例(46.3%)CMVUL54基因突變，總體突變頻率為48.8%(20/41),且UL54基因突變患者CMVDNA血癥的中位清除時間明顯延長，CMV-DNA再轉(zhuǎn)陽比例更高。未來我國的CMV耐藥情況需要進(jìn)一種局限性，國外大多數(shù)中心目前優(yōu)先采取萊特莫韋預(yù)防的手段進(jìn)行CMV管理。萊特莫韋最早于2017年在美國上市，而后全球多個國家和地區(qū)投入使用。目前多個國際指南推薦使用萊特莫韋進(jìn)行CMV預(yù)防[6,1443]。在2022年我國發(fā)布的第一版異基因造血干細(xì)胞移植患者CMV感染管理的專家共識中也建議CMV感染的高危人群可使用萊特北京大學(xué)人民醫(yī)院回顧性研究分析了17例單倍型HSCT患者采用萊特莫激活發(fā)生率顯著低于同期對照組(3/17比40/68,P=0.002),且無CMVGVHD、非復(fù)發(fā)死亡率及骨髓抑制的風(fēng)險[44]。隨著萊特莫韋在中三、CMV感染與移植后免疫重建CMV疾病的恢復(fù)與CMV特異性CD4+和CD8+T細(xì)胞的重建相關(guān)，其中CD4+T細(xì)胞被認(rèn)為可刺激CD8+T細(xì)胞的擴(kuò)增[45]。然而，(二)自然殺傷(NK)細(xì)胞重建與CMV感染HSCT后3~6個月誘導(dǎo)記憶NK細(xì)胞選擇性形成和擴(kuò)增[49]。其中，研究發(fā)現(xiàn)適應(yīng)性NK細(xì)胞家族2C受體表達(dá)(NKG2C+)NK細(xì)胞在CMV再激活過程中持續(xù)擴(kuò)增，表明其可能在控制移植后作用[50]。因此，Yu等[51]探索了NKG2C基因型、NKG2C因的純合性通過促進(jìn)單倍體相合allo-HSCT后適應(yīng)性NKG2C+NK細(xì)胞的定量和定性重建，有助于CMV清除。CMV感染(感染時長≥60d或CMV病并死亡)患者的B細(xì)胞重建受損，allo-HSCT后CMV感染的作用表明其具有改善結(jié)局的補(bǔ)充治療的潛力。自建立了過繼轉(zhuǎn)移供體來源的CMV特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CMV-CTL)治療allo-HSCT受者CMV感染的概念后[53],在研究者開展了多個過繼免疫治療難治性CMV感染的研究，有效