耐藥性婦科腫瘤個體化治療的重要性主要內(nèi)容

耐藥性婦科腫瘤個體化治療的重要性主要內(nèi)容婦科惡性腫瘤多采用手術(shù)、化療、放療為主的綜合治療，多數(shù)患者通過綜合治療可以獲得比較好的治療結(jié)局。化學(xué)治療是婦科惡性腫瘤治療的主要方法之一，在手術(shù)后應(yīng)用化學(xué)治療(輔助性化療)，可以有效地控制亞臨床的微小病灶，能夠有效地提高婦科腫瘤治愈率。近年來研究結(jié)果也顯示，術(shù)前化療(新輔助化療)可以增加宮頸癌、卵巢癌等多種婦科腫瘤的手術(shù)切除機(jī)會，同時對減少手術(shù)損傷、盡量保證機(jī)體的功能起一定的作用。但是有一部分婦科腫瘤患者由于對化療不敏感，或經(jīng)過治療后發(fā)生化療耐藥，使得治療效果不理想。尤其卵巢癌患者，大約有超過50%的卵巢癌患者在經(jīng)過手術(shù)化療后會發(fā)生急性的化療耐藥并死亡［1］。如何提高這部分耐藥患者的療效是提高婦科腫瘤患者生存率的關(guān)鍵問題。1耐藥性婦科腫瘤的治療現(xiàn)狀化學(xué)治療有效地彌補(bǔ)了手術(shù)治療以及放射治療只針對于局部治療的缺陷，對于一些轉(zhuǎn)移或者殘留的微小病灶有很好的殺傷作用，大大降低了腫瘤的復(fù)發(fā)以及轉(zhuǎn)移率。目前對于耐藥性婦科腫瘤多選擇其他類化療藥物進(jìn)一步的治療，對于藥物的選擇往往依據(jù)國際腫瘤臨床實驗的循證研究結(jié)果推薦選擇新的化療藥物。如在卵巢癌的治療方面，目前對于鉑類耐藥卵巢癌的治療并沒有一個標(biāo)準(zhǔn)化的有效的治療方案［2］。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN)卵巢癌治療指南指出，對于鉑耐藥的卵巢癌患者應(yīng)考慮參加臨床試驗或使用非鉑類藥物化療，可選擇的藥物包括多烯紫杉醇(docetaxel)、服依托泊苷(etoposide)、吉西他濱(gemcitabine)、脂質(zhì)體多柔比星(liposomaldoxorubicin)、紫杉醇周療(weeklypaclitaxel或拓?fù)涮婵?topotecan)。另外，對于無法耐受細(xì)胞毒性藥物的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者和腫瘤對細(xì)胞毒性藥物無反應(yīng)的復(fù)發(fā)性患者，可接受內(nèi)分泌治療，可用藥物包括他莫昔芬、阿那曲唑、來曲唑、醋酸甲地孕酮和醋酸亮丙瑞林。雖然藥物的可選擇種類繁多，但每種藥物單藥治療的緩解率低，如拓?fù)涮婵?0%、吉西他濱19%、脂質(zhì)體多柔比星26%、服依托泊苷27%、多烯紫杉醇22%、紫杉醇周療21%。目前對于鉑類耐藥的卵巢癌的最佳治療方案的制定較為復(fù)雜?？刂瓢Y狀和良好的姑息治療是治療方案的重要組成部分。同樣對于耐藥性子宮內(nèi)膜癌的治療也存在類似問題。子宮內(nèi)膜癌的治療以根治性手術(shù)聯(lián)合放化療和激素治療為主。然而，術(shù)后化療過程中產(chǎn)生的多藥耐藥現(xiàn)象是限制子宮內(nèi)膜癌治療成功的一個重要因素。對于化療耐藥的子宮內(nèi)膜癌主要推薦使用激素治療及多藥聯(lián)合化療。其中激素治療包括孕激素類、他莫昔芬、芳香化酶抑制劑、甲地孕酮/他莫昔芬(兩者可交替使用)等，但是激素治療僅適用于部分分化好、雌激素孕激素受體陽性的子宮內(nèi)膜樣腺癌。在患者能耐受的情況下，化療推薦多藥，但大多治療效果不佳，并且藥物的選擇沒有特異性。再如，關(guān)于耐藥性宮頸癌的治療。化療已逐步成為宮頸癌綜合治療中一個重要的組成部分。盡管宮頸癌治療早期以手術(shù)為主，中晚期以放射治療為主，但手術(shù)以及放射治療都為局部治療手段，難以消滅潛在的亞臨床病灶和微轉(zhuǎn)移灶。合理有效的化療有助于縮小宮頸腫瘤體積，降低手術(shù)級別，增加手術(shù)機(jī)會，并減少腫瘤組織中的乏氧細(xì)胞，提高放療療效，消滅亞臨床病灶，減少復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。對化療耐藥不僅影響宮頸癌新輔助化療的效果，并且增加宮頸癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。雖然對于對鉑類耐藥的宮頸癌NCCN指南推薦貝伐單抗、多烯紫杉醇、氟尿嘧啶（5-FU）、吉西他濱、異環(huán)磷酰胺、伊立替康、絲裂霉素、拓?fù)涮婵?、培美曲塞、長春瑞濱作為化療藥物。但是對于這些二線藥物的選擇存在一定的困難，用藥的療效也都不確定。總之，目前對耐藥性婦科腫瘤患者化療的療效不佳。如何為耐藥性婦科腫瘤制定合理、有效的治療方案及新的治療方法的開發(fā)是耐藥性婦科腫瘤治療當(dāng)下迫在眉睫的問題。2耐藥性婦科腫瘤個體化治療2.1個體化化療藥物選擇近年來，隨著藥物遺傳學(xué)/藥物基因組學(xué)在化療藥物作用機(jī)制等方面的研究獲得了突破性進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)化療藥物對腫瘤細(xì)胞的殺傷效應(yīng)與特定的一種（一組）基因的表達(dá)和（或）多態(tài)性顯著相關(guān)。通過相關(guān)基因的檢測，預(yù)測化療藥物的療效，選擇合適的藥物進(jìn)行個體化化療，已經(jīng)成為提高療效、減少無效治療的合理選擇。個體化化療是根據(jù)癌癥患者藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)特點，采用特異和最佳的化療藥物方案進(jìn)行化療的方法［3］。個體化化療可以幫助患者選擇合適的化療藥物，提高治療的針對性，最大程度地延長患者的生存期。隨著對于婦科惡性腫瘤研究的深入，越來越多的耐藥相關(guān)的基因陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。如發(fā)現(xiàn)多耐藥基因（multidrugresistance1，mdr-1）的多態(tài)性與多烯紫杉醇的耐藥密切相關(guān)［4］。攜有MTHFRC677T多態(tài)性的卵巢癌患者對于甲氨蝶吟（methotrexate）有較好的化療反應(yīng)。多耐藥相關(guān)基因(MRP2)的多態(tài)性與甲氨蝶吟、順鉑(cisplatin等多種藥物的耐藥密切相關(guān)［5］。隨著研究的深入，將會有更多的腫瘤藥物敏感基因被研究發(fā)現(xiàn)。對耐藥性婦科腫瘤進(jìn)行遺傳相關(guān)分析將有助于我們判斷腫瘤的個體化特點以及對藥物的敏感性，進(jìn)行個體化的治療有利于我們高效準(zhǔn)確地選擇合適的化療藥物，避免無效治療。2.2靶向治療除了基于藥物遺傳學(xué)/藥物基因組學(xué)為基礎(chǔ)的個體化化療藥物的選擇外，隨著腫瘤基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，腫瘤臨床的應(yīng)用型研究也有了嶄新的內(nèi)容，尤其靶向藥物(targetedmedicine)的臨床應(yīng)用。靶向藥物是通過與癌癥發(fā)生、腫瘤生長所必需的特定分子靶點的作用來阻止癌細(xì)胞的生長，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。靶向藥物治療因其具有高度選擇性地殺死腫瘤細(xì)胞而不殺傷或僅很少損傷正常細(xì)胞的特點，毒副反應(yīng)相對較小，有效地改善了患者的生存質(zhì)量和治療效果。高效、低毒的靶向藥物的陸續(xù)問市，促進(jìn)了對耐藥性婦科腫瘤的治療向慢性疾病的治療模式的改變，使耐藥性婦科腫瘤的治療出現(xiàn)了新的曙光。然而，由于靶向治療是為攻擊特異性靶分子而設(shè)計，所以用藥前，必需檢測患者是否存在對應(yīng)的靶向分子，才能發(fā)揮其療效。如針對于血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的單克隆抗體貝伐單抗(bevacizumab)治療卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌以及宮頸癌的研究提示，對于耐藥性婦科腫瘤有較好的治療效果，貝伐單抗對大約21%卵巢癌患者有治療效果(包括對于鉑敏感和耐藥的卵巢癌)［1，6］。貝伐單抗與其他化療藥物組合治療的III期臨床研究目前正在進(jìn)行中，部分已經(jīng)完成并提示有很好的治療效果。進(jìn)一步的研究還提示，貝伐單抗對于含有高表達(dá)白介素-8(interleukin-8)基因的卵巢癌患者治療無效［7］。另外，近來研究還發(fā)現(xiàn)，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑［Olaparib(AZD2281)］不但對鉑敏感患者具有顯著的活性，而且對部分化療耐藥卵巢癌患者有效(與BRCA陰性患者相比，該藥對具有BRCA-1和BRCA-2突變的患者更為有效)［8］。另外，目前還有很多信號傳導(dǎo)通路中的抑制劑也都可能成為靶向治療的分子，如上皮生長因子受體抑制劑(epidermalgrowthfactorreceptorinhibitorsEGFRinhibitor)、酪氨酸激酶抑制劑(tyrosinkinaseinhibitors)EGFR單克隆抗體，這些都陸續(xù)用于耐藥性婦科腫瘤治療的研究。相信在未來，針對于腫瘤治療的特異的靶向作用藥物將越來越多，這也更需要我們對婦科腫瘤患者進(jìn)行個體化的評估，篩選正確的用于治療的藥物，提高婦科腫瘤的治愈率，尤其對于耐藥性婦科腫瘤。2.3個體化放射治療放射治療是婦科惡性腫瘤綜合性治療的重要方法之一，尤其對于耐藥性宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌。放射治療的理想狀態(tài)是消滅腫瘤，但又不對周圍正常組織造成嚴(yán)重的損害。這就需要放射治療前預(yù)測個體腫瘤和正常組織的放射敏感性，以制定個體化的合理放療方案。近年來的研究表明，婦科腫瘤的放射敏感性也同一系列的基因表達(dá)狀態(tài)密切相關(guān)，例如p53、p16、ras等基因的狀態(tài)。含有獲得功能型突變的p53基因表達(dá)的卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌對于放射治療不敏感。ras基因過度表達(dá)與放射治療不敏感密切相關(guān)。針對于患者基因的表達(dá)、激活、突變情況，給予個體化的放射治療方案，將有利于提高婦科惡性腫瘤的治療效果，減少并發(fā)癥的發(fā)生。2.4個體化生物治療近年隨著分子生物學(xué)、免疫學(xué)及基因工程學(xué)的迅速發(fā)展，研究者能在分子水平認(rèn)識腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及機(jī)體的抗腫瘤免疫機(jī)制，從而研究出許多新的治療方法，包括體細(xì)胞、細(xì)胞因子治療，單克隆抗體、核酸等生物大分子治療。目前許多的免疫刺激劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑和基因治療已經(jīng)進(jìn)入臨床或正在臨床試驗中。這些新的治療方法可以通過調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫反應(yīng)或者調(diào)節(jié)腫瘤生物學(xué)行為（生長、凋亡、分化、轉(zhuǎn)移、血管生成等）而達(dá)到抗腫瘤的目的［9］。生物治療多作用于特異性靶點發(fā)揮抗腫瘤作用，同時腫瘤細(xì)胞也表現(xiàn)出高度的異質(zhì)性（如靶點表達(dá)水平的異質(zhì)性、腫瘤細(xì)胞對靶點相關(guān)信號通路依賴性的異質(zhì)性、腫瘤微環(huán)境的異質(zhì)性等）。因此，生物治療本身就是一種“個體化”的治療。相信在未來，在卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌等婦科惡性腫瘤治療過程中輔以生物治療將為患者帶來莫大的益處。3耐藥性婦科腫瘤個體化治療的必要性婦科惡性腫瘤尤其是耐藥性婦科腫瘤即使是同一分期、同一病理類型、采用同一治療方案，其效果即生存期也有明顯的不同。如何準(zhǔn)確、高效地選擇化療方案，提高治療效果，避免無效治療是耐藥性婦科腫瘤治療的關(guān)鍵性問題。近幾十年來的腫瘤臨床學(xué)及生物學(xué)的研究都提示，目前以病理-臨床分期為基礎(chǔ)的治療藥物選擇方法并不能準(zhǔn)確地為腫瘤患者提供指導(dǎo)性治療，婦科惡性腫瘤同其他腫瘤一樣存在異質(zhì)性。耐藥性婦科惡性腫瘤對各種化療藥物存在著明顯的個體差異。即不同的腫瘤類型或同一類型的不同患者，甚至同一患者在不同的發(fā)病階段，對化療的敏感性并不完全相同，治療效果差別也很大［10］。至今還沒有一種化療藥物或幾種化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用能對某一種腫瘤1%有效，耐藥性婦科腫瘤的單藥治愈率尤為低。因此，如果能準(zhǔn)確地對于耐藥性婦科腫瘤患者實施個體化的治療將有希望明顯提高這些患者的治愈率，避免無效治療。另外隨著新的靶向治療和生物學(xué)治療手段的開發(fā)