肝門部膽管癌管理主要內(nèi)容

肝門部膽管癌管理主要內(nèi)容疑似肝門部膽管癌的評估與分期流行病學與臨床表現(xiàn)肝門部膽管癌是一種罕見的惡性疾病，在北美大約每年有70例患者確診。其發(fā)病率在過去的30年保持穩(wěn)定。在膽管癌中，肝門部膽管癌是最常見的類型。已知的危險因素有原發(fā)性硬化性膽管炎、肝吸蟲感染（華支睪吸蟲和泰國肝吸蟲）及肝膽管結(jié)石，但是大多為散發(fā)病例，且沒有一個明顯的刺激因素。患者的典型表現(xiàn)為精神萎靡、乏力和黃疸，通常提示局部進展或轉(zhuǎn)移。大約90%的患者表現(xiàn)為膽系癥狀，最常見的為無痛黃疸。10%的患者伴有膽管炎。由于該疾病在進展期才出現(xiàn)臨床癥狀，加上缺乏系統(tǒng)的全身治療手段導致其生存率很低，大多數(shù)確診的患者存活時間＜1年。初步評估術(shù)前評估的目的在于排除那些良性原因造成的肝門部膽管梗阻，以確定可以從手術(shù)治療中獲益的疾病早期患者，并對進展期患者提供姑息膽管引流及系統(tǒng)治療以使他們保持良好的生理狀態(tài)。病理學把肝外膽管腺癌分為3個亞型：硬化型（＞70%），結(jié)節(jié)型（20%）與乳頭型（5%?10%）大多數(shù)的肝門部膽管癌是黏液腺癌伴有結(jié)節(jié)或硬化樣生長模式，并在疾病早期浸潤膽管周圍豐富的淋巴叢。隨著病程進展，肝門處病變可以局部進展并形成腫塊，累及肝門部血管結(jié)構(gòu)。表現(xiàn)為乳頭模式生長的患者較少見，多趨向于膽管內(nèi)生長，預(yù)后相對更好。（1）實驗室和影像學評估在沒有膽管炎表現(xiàn)的情況下，黃疸患者的處理通常從實驗室檢查與影像學檢查開始。糖類抗原（CA）19-9的水平在高膽紅素血癥的條件下可能不夠準確，但在膽道減壓后可以作為評估的指標。此外，10%的患者為路易斯抗原無產(chǎn)物型，不分泌CA19-9。免疫球蛋白IgG4升高可能提示嗜酸細胞性膽道疾病（淋巴漿細胞性膽道疾?。?。超聲下表現(xiàn)為肝內(nèi)膽管擴張伴遠端膽管及膽囊空虛，并可以區(qū)分梗阻的位置是位于肝總管還是肝門。在置入膽道支架之前應(yīng)用高分辨斷層影像學設(shè)備是唯一重要且精確的診斷方法。根據(jù)醫(yī)療機構(gòu)的專業(yè)特點，可以通過超薄掃描完成，如高分辨CT、磁共振成像（MRI）或磁共振胰膽管造影（magneticresonancecholangiopancreatography，MRCP）。在膽道支架置入術(shù)后，這兩種方式的診斷和分期的精確度會大大降低。傳統(tǒng)CT腫瘤的檢出率為60%?69%，決定可切除性的準確度為44%?80%。據(jù)此，傳統(tǒng)CT在診斷肝門部膽管癌上存在局限，其主要目的是評估肝外膽道受累的范圍和程度。與之不同的是，高分辨CT可以準確的反映出大多數(shù)肝門部膽管癌的可切除性，這有助于避免非治療性的剖腹探查。推薦的檢查技術(shù)為螺旋高分辨CT，通過靜脈彈丸式注射法注射造影劑(5mL/s，總計150mL)，提供動脈和門靜脈期的影像。斷層厚度一般為2.5mm，重建后為1.25mm，影像學解讀應(yīng)專注于腫瘤的位置以及膽道的受累范圍(Bismuth-Corlette分型)，肝動脈、門靜脈、腹膜和相鄰結(jié)構(gòu)有無受累及程度和肝內(nèi)的轉(zhuǎn)移病灶。MRI與MRCP的優(yōu)勢在于更清晰的描繪腫瘤向肝內(nèi)膽管的浸潤程度，且MRI更高的診斷特異性可以更好的診斷造成肝門梗阻的非惡性疾病°MRI的主要缺陷是缺乏對于血管受累與可切除性判斷的準確性；另一個缺陷是完成MRI檢查相對復雜，需要患者的高度配合，如一些動作和呼吸配合才能獲得理想的圖像，此外盡管彌散加權(quán)成像可以彌補MRI的部分不足，但還是相對缺乏肝外疾病信息的獲取能力，如局部淋巴腫大、腹膜轉(zhuǎn)移和遠隔轉(zhuǎn)移。很好的聯(lián)合應(yīng)用MRI與CT，腫瘤可切除性的預(yù)測準確度可以超過75%。肝門部膽管癌對氟脫氧葡糖(fludeoxyglucose，F(xiàn)DG)不敏感，導致正電子發(fā)射斷層成像(positronemissiontomography，PET)診斷由膽管癌引起的肝門部膽道梗阻的敏感性降低。對于確診病例，PET評估局部及遠隔病灶情況的敏感性較高，但很少可以增加從其他檢查中獲取的信息。一些研究表明PET的結(jié)果可以改變一小部分肝門部膽管癌患者的治療方案，但是當缺乏其他疑似檢查結(jié)果或無不明原因的CA19-9升高時，這種情況極少發(fā)生。(2)膽道內(nèi)鏡檢查肝門部膽管癌最典型的表現(xiàn)為黃疸。許多患者在術(shù)前要進行膽道引流。當懷疑由于良性原因(如Mirizzi綜合癥、嗜酸細胞性膽道疾病、肝內(nèi)膽管結(jié)石、肝吸蟲等)造成肝門部膽管梗阻的情況下，需在手術(shù)切除或肝移植前進行病理確認，但大多數(shù)患者在化療及放療前都需要病理確認。當新輔助治療可行時，對于懷疑局部淋巴腫大的患者應(yīng)該考慮行超聲內(nèi)鏡(endoscopicultrasonography，EUS)或腹腔鏡細針穿刺(fineneedleaspirationFNA)活組織檢查。對于擬行肝移植的患者不建議行經(jīng)皮或腹腔鏡活組織檢查，以防止癌腫擴散。一項結(jié)合新輔助放化療及后續(xù)肝移植的研究表明，那些少數(shù)接受經(jīng)腹膜FNA確診為腺癌的患者在手術(shù)時出現(xiàn)了極高的腹膜種植轉(zhuǎn)移的情況。在膽道支架置入過程中，可以嘗試應(yīng)用毛刷活組織檢查幫助確診。由于腫物的纖維特性，大約40%的肝門部膽管癌患者膽道沖洗或毛刷活組織檢查結(jié)果為陽性。用熒光原位雜交(fluoresentinsituhybridizationISH)染色標記3、7和17號染色體的中央?yún)^(qū)，可以提高毛刷活組織檢查的敏感性。三倍體和四倍體并不是惡性的確定標準。多倍體診斷惡性的敏感度為50%，特異度＞95%。值得注意的是，通過臨床評估但未應(yīng)用FISH也可以準確的預(yù)測出90%的惡性患者。當評估為肝門部膽管癌而進行切除手術(shù)時，大約10%的病例為良性原因造成的膽管梗阻。(3)分期與分型Bismuth和Corlette在1975年對肝門部膽管癌進行了分型。這個初步的分型著重于肝總管、匯合部、左右肝管被腫瘤浸潤的程度。該描述與手術(shù)需要將腫物完全切除并保持膽系連續(xù)性的原則保持一致。隨后，Jarnagin等結(jié)合血管受累、導致肝葉萎縮以及二級膽管蒂受累進行進一步分類。這一系統(tǒng)為確定肝門腫物的可切除性提供了有利的框架，但僅描述了原發(fā)性肝門部腫物的特點。梅奧診所分類系統(tǒng)包括了諸如原發(fā)腫物的大小、多灶性、淋巴結(jié)或區(qū)域外轉(zhuǎn)移等因素，以及黃疸及患者的一般狀態(tài)等臨床表現(xiàn)。最終美國癌癥分期聯(lián)合委員會(AmericanJointCommissiononCancer，AJCC)制訂了肝門部膽管癌的TNM分期，并應(yīng)用于手術(shù)患者。最近修訂的第七版AJCC手冊細化了T分期與預(yù)后的關(guān)系，可以更好地預(yù)測生存率。一致性聲明對于疑似肝門部膽管癌患者的診斷和分期至少應(yīng)該包括CA19-9的水平以及胸部、腹部和盆腔的高質(zhì)量斷層成像（最好在膽管支架置入之前評估）。如果已排除良性原因造成梗阻的可能，且完整的分期評估已經(jīng)完成，那么無需在嘗試切除或肝移植前進行病理確認。由于極高的癌腫擴散率，不推薦為準備行肝移植的患者行原發(fā)腫物經(jīng)皮或腹腔鏡活組織檢查。FDG-PET檢查對于肝門部膽管癌患者分期評估的敏感度和特異度較欠缺。肝門部膽管癌的外科治療可切除性的定義盡管很多患者表現(xiàn)為不可切除的癌腫，但對于適合手術(shù)的患者，切除受累的肝內(nèi)外膽管、相關(guān)的肝葉及尾狀葉是標準的術(shù)式。接受手術(shù)切除患者的5年生存率為25%?50%，腫瘤局部復發(fā)轉(zhuǎn)移是影響患者長期生存的主要原因。生存率與腫瘤切緣的狀態(tài)密切相關(guān)。切緣陰性（R0）患者的平均生存時間為27?58個月，5年生存率為27%?45%。顯微鏡檢或大體標本切緣陽性的患者平均生存時間為12?21個月，5年生存率為0?23%。是否滿足膽道重建和保留足夠肝實質(zhì)的要求是決定腫瘤可否切除的基本標準。侵入肝臟且無法保留膽道連續(xù)性的腫瘤不可切除。預(yù)計殘肝組織萎縮的患者因肝實質(zhì)不足無法切除。根據(jù)上述原則，符合以下標準的非轉(zhuǎn)移肝門部膽管癌不可切除：雙側(cè)肝段膽管浸潤；單側(cè)肝萎縮伴對側(cè)肝段或血管浸潤；(3)單側(cè)肝段浸潤伴對側(cè)血管浸潤。一些研究表明對于Bismuth-CorletteIII和IV型患者行尾狀葉切除可以提高切緣陰性率和生存率。盡管一些學者提出對于門靜脈主干受累的患者聯(lián)合門靜脈切除與重建結(jié)果可觀，但是這種手術(shù)只能在最有經(jīng)驗的中心進行，并且需要肝膽外科與血管外科專家聯(lián)合進行手術(shù)。血管切除不應(yīng)該作為肝門部膽管癌手術(shù)的常規(guī)項目，術(shù)中確認血管受浸后方能做出門靜脈切除的決定。在手術(shù)探查中，約有20%?50%的腫物為不可切除；隨著現(xiàn)代影像學技術(shù)的發(fā)展，腫瘤的可切除性會繼續(xù)呈下降趨勢。70%?80%行切除手術(shù)的患者可以達到R0切除?？傊?，盡管肝門部膽管癌的可切除性標準已十分完善，完整的術(shù)前評估仍不能消除非治療性開腹探查與陽性切緣的風險。術(shù)前準備為了降低術(shù)后出現(xiàn)不良事件的風險，制訂提高患者手術(shù)條件的策略十分重要。門靜脈栓塞(portalvainembolization，PVE)的風險較小，且可以增加殘肝(futureliverremnant，F(xiàn)LR)體積，誘導肝葉肥大。28年的1項Meta分析回顧了37篇涉及1140例肝大部切除術(shù)前行PVE的患者信息，發(fā)現(xiàn)FLR平均增加了8%?27%，死亡率為0，并且并發(fā)癥發(fā)病率＜3%。如果PVE后FLR＜20%或肥大程度＜5%，則說明進行肝切除有高風險或禁忌。IV段PVE可以促進II和III段肝實質(zhì)增生。如果FLR膽管擴張，應(yīng)該在PVE前行膽道引流。黃疸患者術(shù)前是否需要常規(guī)膽道減壓及減壓的方式引起廣泛爭論。支持者認為減黃最大的好處是可以改善肝功能，這可能減少術(shù)后肝功能不全以及肝衰竭的發(fā)生風險，然而反對者認為這增加了感染的風險，癌腫可能沿皮下膽管種植轉(zhuǎn)移，導致治療延遲，并且關(guān)于術(shù)前膽道減壓的有效性的研究較缺乏。目前一致認為術(shù)前膽道減壓適用于有膽管炎、術(shù)前行抗腫瘤治療、高膽紅素血癥引起的營養(yǎng)不良、肝腎功能不全，以及進行PVE的患者。盡管一些學者主張對于狀態(tài)良好且不伴有膽管炎的患者無需膽道減壓，但是，另外一些來自亞洲的學者主張，考慮到膽管炎與預(yù)后結(jié)局的關(guān)系，無論膽紅素水平如何，術(shù)前膽道減壓應(yīng)為必需的治療選擇。一些機構(gòu)建議術(shù)前膽道減壓需將術(shù)前TBil降到＜2?3mg/dL，然而也有其他學者認為對于膽管炎不重及營養(yǎng)狀態(tài)適宜的患者可直接行切除手術(shù)無需膽道減壓。當獲取了高質(zhì)量的增強斷層影像學圖像，仍然懷疑為膽管癌時，可以通過經(jīng)皮肝穿刺膽道造影(percutaneoustranshepaticcholangiopraphy，PTC)或經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(endoscopicretrogradecholangiopancreatography，ERCP)進行膽道減壓。PTC除了可以減小操作風險與再干預(yù)的風險之外，還可以更清晰地描繪出膽管腫瘤侵入肝內(nèi)的邊界，幫助計劃切除的范圍。此外，該技術(shù)的成功率及第一次嘗試到達到滿意的膽紅素水平的時間，要少于ERCP(44d:61d)。與此同時，進行了內(nèi)鏡下膽道引流的患者超過一半后期需要再行PTC來達到預(yù)期的療效。而且，復雜的腫物可能對于膽管內(nèi)引流反應(yīng)不明顯，特別是準備手術(shù)切除的患者，耐用的經(jīng)皮導管引流才是更好的選擇。盡管一些學者承認內(nèi)鏡鼻膽管引流減小了患者的舒適度，但提高了引流的耐用度，與膽管內(nèi)支架相比減少了膽管炎的發(fā)生。肝移植的作用盡管單純肝移植對于肝門部膽管癌的患者效果不佳，但結(jié)合新輔助放化療為不可切除的肝門部膽管癌患者提供了有前景的治療選擇方式。對嚴格篩選出的患者的相關(guān)研究取得了令人滿意的效果，不可切除患者的5年無復發(fā)生存率為65%?70%。疾病進展及復發(fā)的危險因素已經(jīng)被認定，這項多手段的治療在許多治療中心得以應(yīng)用?？梢钥紤]行肝移植的情況包括：膽管腔內(nèi)毛刷或活組織檢查陽性或強烈懷疑陽性；影像學惡性表現(xiàn)，無急性膽管炎情況下CA19-9>1U/mL或FISH染色呈多倍體；斷層CT提示明確的腫物。伴有轉(zhuǎn)移的患者，有腹部放療史以及嘗試過外科手術(shù)切除而破壞腫瘤平面或存在其他不適合移植的情況應(yīng)被排除在外。盡管腫瘤的輻射直徑通常>3cm，但是血管包繞、腫物沿膽管延伸不是肝移植的禁忌證。值得注意的是，不需要對組織診斷進行病理確認。新輔助治療包括總計45cGy(2次/d,共3周，每次150cGy，共30次)的外照射(externalbeamradiotheraphy，EBRT)伴5-氟尿嘧啶(5-FU)劑量粒子置入治療調(diào)整為12?16cGy，2?4次的高劑量粒子置入治療。15cGy，2次/d，共1周的10次EBRT方案也是可以接受的?；颊咴诟我浦睬懊?周需按20mg/m2體表面積在2周內(nèi)分2次服卡培他濱。探查手術(shù)包括肝動脈、膽管周圍淋巴結(jié)及任何疑似病變的活組織檢查建議在接近移植手術(shù)時進行。移植供體可來源于死者或活體同種供者。肝移植的適應(yīng)證與依據(jù)對于原發(fā)性硬化性膽管炎(primarysclerosingcholangitisPSC)、無PSC背景的新發(fā)肝門部膽管癌、非酒精性脂肪性肝炎或者HCV感染的患者是不同的。伴有PSC的患者特點為肝內(nèi)多灶性病變及彌漫性的膽管周圍纖維化，由于膽管病變的多灶性不適合行切除術(shù)。意外診斷膽管癌且合并PSC的患者行肝移植的結(jié)果不佳，3年生存率＜40%。當結(jié)合移植前放化療后，膽管癌合并PSC的患者5年生存率為55%?65%。不可切除的新發(fā)肝門部膽管癌患者的生存率較PSC下降，5年生存率為35%?55%。對于這些患者，盡管存在治療時間延長及高復發(fā)的風險，新輔助治療后的肝移植成為了唯一的治療手段。對于可切除的肝門部膽管癌，肝移植的作用仍無明確的說法。就像所討論的一樣，切緣陰性的患者與新輔助序貫肝移植治療的患者的5年生存率相似。手術(shù)切除的主要障礙是切除時切緣狀態(tài)的不確定性，以及較高的手術(shù)探查中發(fā)現(xiàn)不可切除的幾率。肝移植的主要障礙為移植前較高的誘導治療退出率及長期的免疫抑制治療。當前，由于移植供體缺乏及移植優(yōu)勢的不確定性，手術(shù)切除仍是肝門部膽管癌患者的標準治療手段，盡管很多患者表現(xiàn)為不可切除的腫物，R0切除5年生存率為35%?50%。對于無法切除的患者，新輔助放化療序貫肝移植有著較高的5年無復發(fā)生存率。一致性聲明：(1)切除受累的肝內(nèi)外膽管及同側(cè)肝臟是無PCS背景的肝門部膽管癌患者的標準治療方式。(2)術(shù)前行PVE是增加FLR安全可行的方法，對于FLR<30%?40%的患者最為有效。對于高膽紅素血癥患者術(shù)前行膽管引流的適應(yīng)證：A黃疸且需要術(shù)前進行抗腫瘤治療；B膽管炎；C膽紅素升高引起的營養(yǎng)不良，肝功能不全，腎功能不全；D門靜脈栓塞術(shù)前準備。(4)標準的放療加上全身化療序貫肝移植是不可切除的肝門部膽管癌和合并PSC患者的標準治療方式。肝門部膽管癌的傳統(tǒng)和新輔助放化療術(shù)后輔助治療肝門部膽管癌切除術(shù)后復發(fā)的模式在制訂恰當?shù)妮o助治療方案中扮演重要的角色。肝門部膽管癌切除后局部復發(fā)率(59%)較膽囊癌(15%)高。根據(jù)這一腫瘤復發(fā)模式及有限的回顧性研究結(jié)果，放化療可能會減少高復發(fā)風險患者的復發(fā)率。一些采用多變量分析方法的研究結(jié)果表明，接受術(shù)后輔助放化療患者的總生存率有所提高。近期一項來自日本的非隨機研究對肝門部膽管癌手術(shù)切除后的結(jié)果進行了報道，三分之二的患者接受了輔助放療(術(shù)中照射或外照射或兩者都做)，局部復發(fā)控制率明顯優(yōu)于單純切除組的患者(80%:31%)。5年生存率在聯(lián)合放療組也優(yōu)于單純切除組(39%:14%)。一項回顧性研究報道，對切緣陽性或淋巴結(jié)陽性的患者行術(shù)后放化療，與沒有高復發(fā)風險只接受手術(shù)的患者相比，有著相同的局部復發(fā)率(38%:37%)和5年生存率(36%:42%)。韓國的研究也報道了類似的結(jié)果，手術(shù)后接受放療的患者，5年生存率達31%根據(jù)腫瘤有無殘余對患者5年生存率進行研究，結(jié)果顯示手術(shù)切緣在顯微鏡下為陰性時，5年生存率為36%，顯微鏡下切緣陽性時，為35%,肉眼可見腫瘤殘余時生存率為0。另一項研究分析了肝門部膽管癌術(shù)后放化療的患者數(shù)據(jù)，認為放化療并不改善治療結(jié)果，但是這項報道時間久遠，患者數(shù)量十分有限，并且接受放化療的患者大多數(shù)有肝動脈的浸潤。關(guān)于輔助治療的第一個合作試驗已經(jīng)完成，其結(jié)果待定。西南癌癥聯(lián)合會（SouthwestOncologyGroup）0809實驗是一項單臂的II期臨床試驗，旨在觀察膽管癌和膽囊癌切除術(shù)后化療的作用。80例患者在放化療（54.0?59.4Gy，29?33次）后接受4個周期（12周）的吉西他濱和卡培他濱治療。局部進展不可切除且不適合移植患者的治療對于局部進展不可切除且不適合移植的患者，聯(lián)合或不聯(lián)合腔內(nèi)近距離放射治療有著相似的結(jié)果，平均生存率為10.7?14.6個月。有報道指出腔內(nèi)近距離放射治療伴放化療可獲得長期生存。一項小樣本的隨機對照研究對使用經(jīng)皮支架聯(lián)合腔內(nèi)近距離放射治療配合體外放射治療，與只進行支架患者的生存進行了比較，結(jié)果顯示聯(lián)合放化療組平均生存期明顯延長（12.9個月：9.9個月）。鑒于復發(fā)性膽管炎的高病死率與發(fā)病率，膽道引流的精細優(yōu)化對于改善那些無法治愈患者的生存十分重要。局部復發(fā)或轉(zhuǎn)移患者的治療肝門部膽管癌切除失敗最常見的情況就是局部復發(fā)。對于復發(fā)病灶很少考慮切除，因為這種情況常常伴有影像學下的轉(zhuǎn)移，而使用放化療受空腸重建的影響較大，對于空腸祥的放療毒性也限制了放射治療的應(yīng)用。此外，對于這種情況輔助化療之后再放療并不是一種安全的選擇。對于局部復發(fā)患者行化療或聯(lián)合放化療的療效比較，前瞻性研究數(shù)據(jù)有限。最適宜的方法是依據(jù)下述原則為轉(zhuǎn)移的患者制訂合理