藥物動力學的非房室模型分析培訓課件

藥物動力學的非房室模型分析

我們在進行房室模型分析的時候，就已經部分應用到了非房室方法估算某些藥物動力學參數(shù)。例如血藥濃度－時間曲線下面積。AUC的計算可用梯形法算出，不一定要建立模型進行積分，梯形法計算AUC，實際上就是一種非房室藥動學分析（noncompartmentanalysis）方法。許多藥物動力學參數(shù)包括生物利用度、總體清除率、表觀分布容積、藥物轉變成某代謝物的劑量份數(shù)、平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度都可用非房室模型分析法求出。2藥物動力學的非房室模型分析第一節(jié)統(tǒng)計矩理論基礎

統(tǒng)計矩(statisticalmoments)已廣泛用于化工技術的數(shù)據(jù)解析，1925年Oppenheimer就用統(tǒng)計矩解析人體內甲狀腺素的代謝與分布。將統(tǒng)計矩理論首先系統(tǒng)應用到藥物動力學是Yamaoka及Cutler（1978）。Benet（1979）描述了穩(wěn)態(tài)條件下表觀分布容積的非房室模型分析方法。1980年Riegelman與Collier應用統(tǒng)計矩理論分析了藥物在動物體內的溶解和吸收動力學過程。血藥濃度的經時過程?？梢曌饕环N隨機分布曲線，不管給藥途徑如何，前三個距（零階到二階）均可定義如下：1.藥時曲線零階矩（9.1）2.藥時曲線一階矩（meanresidualtime）（9.2）3藥物動力學的非房室模型分析

AUMC：將濃度乘時間對時間作圖可得到一條曲線，取0-∞時間內該曲線下的面積，稱為一階矩曲線下面積。AUC稱為零階矩曲線下面積。MRT是體內藥物的平均駐留時間（簡稱平均留時）；3.藥時曲線二階矩（VarienceResidualTime）（9.3）VRT為平均留時的方差；由于高階矩VRT用面積法（梯形）計算誤差極大，所以藥物動力學解析中僅用零階矩與一階矩。4藥物動力學的非房室模型分析第二節(jié)藥物動力學參數(shù)測定一、生物利用度生物利用度通常指是指血管外途徑給藥實際到達體循環(huán)的分數(shù)（F），通常假設靜注給藥后的生物利用度為1。故（9.7）其中，AUCn.i.v和AUCi.v分別表示血管外途徑給藥和靜脈注射給藥后的藥時曲線下面積。血管外途徑給藥劑量與靜注劑量相等時可簡化成

（9.8）實際上，F(xiàn)就是是血管外給藥和靜注后的零階矩之比值。6藥物動力學的非房室模型分析二、清除率清除率正逐漸被視為單獨表征藥物動力學特征最重要的參數(shù)之一?？梢园亚宄识x為劑量標準化后的血濃一時間曲線的零階矩的倒數(shù)，即（9.9）

清除率通常在藥物靜注某劑量（Di.v.）后求算，有時也可從肌注給藥后求出（肌注藥物基本進入循環(huán)體內）。清除率一般不能通過口服給藥計算（口服時，藥物不可能100%進入血液循環(huán)）。對于在胃腸道吸收完全，且僅在肝中代謝的藥物，口服劑量對AUC的比值等于該藥在肝臟的固有清除率，固有清除率往往與參與藥物代謝的酶過程的參數(shù)Vm、Km相關。7藥物動力學的非房室模型分析證明：總體清除率或全身清除率ClB應等于總消除速率dx/dt對全血或血漿藥物濃度C的比值。8藥物動力學的非房室模型分析三、半衰期血藥濃度－時間曲線的一階矩，即平均駐留時間是一種類似于半衰期（）的統(tǒng)計量，事實上，MRT代表給藥劑量消除掉63.2%所需要的時間，故對于靜注后單室模型的藥物，其MRT符合以下公式：（9.10）對于多室模型講為一級速率常數(shù)，它等于清除率對表觀分布容和Vd的比值，絕大多數(shù)場合用MRTi.v.乘以0.693來表示多室模型的生物半衰期是合適的。9藥物動力學的非房室模型分析四、平均吸收時間MAT（MeanAbsorptionTime）定義：MAT=MRTni-MRTi.v.上式中MAT為平均吸收時間；MRTni為血管外給藥后的平均留時；MRTi.v.為靜注藥物后的平均留時；當吸收可用單純的一級過程來表征時，則：MAT=1/Ka（9.11）式中Ka為表觀一級吸收速率常數(shù)，此時吸收半衰期

Ka=0.693MAT（9.12）當吸收為零級過程時：MAT=T/2（9.13）T為整個吸收過程所需的時間。10藥物動力學的非房室模型分析五、表觀分布容積

根據(jù)統(tǒng)計矩原理，Vd可在藥物單劑量靜注后僅僅通過清除率與平均留時的簡單相乘求得，即

（9.14）六、平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度等于穩(wěn)態(tài)時一個劑量間期內藥時曲線下面積除以給藥間隔時間（τ）：（9.15）我們已經證明在穩(wěn)態(tài)時一個劑量間期內藥一時曲線下面積等于單劑量給藥藥時曲線下面積，即：11藥物動力學的非房室模型分析七、到達穩(wěn)態(tài)某一百分數(shù)所需要的時間前面已經證明達穩(wěn)態(tài)時間tss=-3.32lg(1-fss)=-3.32×0.693MRTi.v.lg(1-fss)=-2.3MRTi.v.lg（1-fss）（9.16）12藥物動力學的非房室模型分析第三節(jié)實例計算

利用統(tǒng)計矩計算藥物動力學參數(shù)時，確定零階矩曲線下面積（AUC）和一階矩曲線下面積最為關鍵。例：通過交叉試驗設計給某一動物使用某種藥物，經不同途徑給藥后，所得數(shù)據(jù)如表9-1。

表9-1血藥濃度－時間數(shù)據(jù)表13藥物動力學的非房室模型分析給藥途徑靜注直腸口服劑量mg/kg3.85.06.5031.00000.529.002.5425.00126.003.8230.00222.507.5435.60321.4010.7235.00518.7412.6628.80715.1811.8624.15911.2011.0318.05119.299.5014.99137.508.6012.37156.887.2110.84184.325.017.24213.133.885.25劑型注射劑栓劑水劑時間h濃度（μg/ml）252.022.413.6114藥物動力學的非房室模型分析試分別求算靜注途徑和血管外途徑（直腸和口服），不同劑型（注射劑、栓劑和水制）給藥后的AUC和F值、MRT、總體清除率以及栓劑在胃腸道內平均駐留時間MRTg和制劑的平均釋放時間MRT釋放以及平均吸收半衰期。計算結果：AUC、F和MRT測定值如下：靜注劑283.92100%9.25栓劑207.3655.50%13.07制劑AUC（μg·ml-1·h）FMRT（h）水劑430.6688.68%10.45

現(xiàn)將栓劑在直腸內平均駐留時間MRTrect具體計算過程描述如下:

表9-2計算15藥物動力學的非房室模型分析tCtc△t00.502.5401.2700.5

0.3213.823.820.51.2727.5415.0819.45310.7232.16123.62512.6663.30295.46711.8683.022146.3291111.039.5099.27104.5022182.29203.77138.60111.802216.30157.21108.152219.95185.0190.183297.50213.8881.483257.4925∑2.41

60.254

283.461937.216藥物動力學的非房室模型分析①

列表計算數(shù)值。②

計算零階矩藥時曲線下面積（AUC）已算得AUC=207.36（μg·ml-1·h）。③

計算一階矩藥時曲線下面積（AUMC）：

k=0.107h-1t*=25hC*=2.41μg/ml17藥物動力學的非房室模型分析④栓劑在體內平均駐留時間MRTrect：⑤栓劑在胃腸道內平均駐留時間(相當于栓劑在體內的平均駐留時間減去靜注給藥后的平均駐留時間，即平均吸收時間MAT)：MAT=MRTre