美國風濕病學會和中國風濕病學會紀要培訓課件

美國風濕病學會和中國風濕病學會紀要第九屆全國風濕病學年會于2003年11月5日至9日在成都隆重召開。本次會議收到論文600余篇，內容豐富，涉及風濕病學各個領域。來自全國及美國的600多為風濕病學專家、學者和風濕病學醫(yī)務工作者出席了本屆年會

2美國風濕病學會和中國風濕病學會紀要系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）基礎研究：范圍廣泛，涉及多種CD分子、遺傳學研究和鼠狼瘡研究。CD40是B細胞上具有多種功能的分子，本次會議由多篇論文予以關注。CD86表達率與狼瘡活動指標正相關。目前認為CD1遞呈酯類或糖脂類抗原，對NKT細胞活化有重要作用。調控Th2細胞的轉錄因子GATA3的升高與SLE活動有關3美國風濕病學會和中國風濕病學會紀要上海第二醫(yī)科大學瑞金醫(yī)院測定SLE外周血單個核細胞Toll樣受體4（TLR4）和TLR2表達，活動期SLE其TLR4mRNA顯著升高。與感染可誘發(fā)SLE活動的結論一致。藥物可通過影響T細胞DNA甲基化，促進某些基因表達，引起T細胞活化導致發(fā)病。SLE頭痛與自主神經調節(jié)異常導致的血管擴張有關。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）4美國風濕病學會和中國風濕病學會紀要抗體檢測與診斷金標法不適合檢測ANA。質控品中陰性標本準確率高（85.1％），ANA陽性核型判斷中均質型準確率低（40.4％）。各種檢測抗dsDNA抗體方法無明顯優(yōu)劣，陰性準確率達97.8％?？笶NA總體準確率較差（45.8％），國產IBT試劑盒對抗核糖核蛋白（RNP）抗體和抗SSA抗體的漏檢率很高（分別為34.6％和62.5％）5美國風濕病學會和中國風濕病學會紀要抗核小體抗體（AnuA）對SLE敏感性為64％，特異性為97％，與抗dsDNA抗體等聯(lián)合檢測能提高對SLE診斷的敏感性。上海第二醫(yī)科大學仁濟醫(yī)院和北京人民醫(yī)院分別報告了在SLE中抗核糖體抗體（抗P抗體）陽性的意義。61例SLE中抗P抗體陽性率為10%，非SLE無陽性。哈爾濱醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院檢測SLE抗Clq抗體，發(fā)現(xiàn)抗Clq抗體與LN活動密切相關，在Ⅵ型LN水平最高。抗神經元抗體及抗Hu抗體對神經精神性SLE相對特異敏感，而且與活動性有關。血清同型半胱氨酸與動脈硬化有關，而D－二聚體與肺動脈栓塞相關?？贵w檢測與診斷6美國風濕病學會和中國風濕病學會紀要

類風濕性關節(jié)炎

目前認為HLA-DR1、抗原肽及T細胞受體（TCR）的特異性結合形成的三分子復合物是RA發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。利用氨基酸替換形成的抗原變構肽具有與HLA-DR分子結合而不能被T細胞受體識別特性，其可能抑制與HLA-DR分子結合的抗原肽對T細胞的激活作用。QRRAE與QK/RRAA序列有相同意義，可能為與RA發(fā)病有關的基因表位之一。NF－κB是參與炎癥細胞因子表達的主要轉錄因子之一。NF－κB在RA發(fā)病機制中起關鍵的調控作用：調節(jié)炎癥反應，促進滑膜細胞增生、參與關節(jié)結構重構。7美國風濕病學會和中國風濕病學會紀要RA共同表位（OK/RRAA.SE)通過抗原的分子模擬及模糊機制誘導RA的發(fā)生。攜帶SE的HLA－DRB1、0401、0404、0405等亞型者常伴關節(jié)破壞和多種自身抗體陽性。非常早期RA，病程小于12周。早期RA，病程在12周到二年間。8美國風濕病學會和中國風濕病學會紀要多名作者對抗環(huán)瓜氨酸（CCP）抗體在診斷RA和疾病活動性方面進行了研究，抗CCP抗體與RA的活動性有關，于骨侵蝕關系需要進一步研究。抗角蛋白微絲聚集蛋白抗體（AFA）在診斷RA早期疑似RA方面有較高的敏感性和特異性，操作簡單，易標準化。

類風濕性關節(jié)炎

9美國風濕病學會和中國風濕病學會紀要以重組腺病毒為載體可以成功的將重組人白細胞介素－1受體拮抗劑（rhIL–1Ra）基因導入兔滑膜成纖維樣細胞和滑膜組織，高效地轉錄mRNA并表達具有活性的hIL-1β誘導的滑膜炎癥，顯示基因治療RA是一種極有前途的新途徑。CTLA41g：（co-stimulator阻滯劑，與CD80/CD86受體結合，阻斷它們與T細胞上的CD28結合阻止T細胞增生和細胞因子的釋放）10美國風濕病學會和中國風濕病學會紀要OM-89（大腸埃希菌提取物可誘導HSP特異性T細胞的產生，調節(jié)免疫反應）多肽AZD2315（可封閉與RA相關的HLA-DRB1分子）強力霉素MRA（IL-6受體的抗體）Alefacept（人的LEA-3/lgG1融合蛋白，可與T細胞表面的CD2結合，阻斷CD45RO記憶細胞的作用）11美國風濕病學會和中國風濕病學會紀要早期RAOlive等認為可預測早期RA的指標有疼痛、握力、Ritchie指數(shù)、腫脹關節(jié)數(shù)、CRP、RF、Sharp積分、抗CCP抗體、C端肽等等預測RA的獨立參數(shù)是腫脹關節(jié)數(shù)、抗CCP抗體、握力和APF。關節(jié)腫脹、高滴度RF和Sharp積分與放射性進展有關。影響緩解參數(shù)：用了三種標準Pinals（6項-IgM-RF和Ritchie指數(shù)），Silman（腫脹關節(jié)數(shù)IgM-RF和疼痛），EULAR（DAS<1.6抗CCP抗體、CRP和Ritchie指數(shù))。其中IgM-RF和Ritchie指數(shù)為最有效指標。12美國風濕病學會和中國風濕病學會紀要SUMMARYOFTHESTATUSOFTREATMENTFORRAIN2003DisabilityandmortalitystilloccurwithRANodrugusedasmonotherapyhasyetbeenshowntobebetterthanmethotrexateThereisearlieruseofDMARDtreatmentEarlyDMARDuseisassociatedwithbetteroutcomeCorticosteroidscontinuetobeasbridgetherapyCombinationtherapyiseffectiveandshouldbeconsideredasinductiontreatmentAnti-TNFtreatmentisasignificantadvanceDiseaseactivityremainsdespiteouradvancesClinicalstudiesaremoredifficultnowbecauseofoursuccess；placebocontrolledstudiesneedtobere-examinedandnewdesignsareneededtofurtherdrugdevelopment13美國風濕病學會和中國風濕病學會紀要3血清陰性脊柱關節(jié)?。⊿pA）反應性關節(jié)炎這一名詞嚴格限制為由下列病原引起的關節(jié)炎：衣原體、沙門菌、志賀菌、耶爾森菌、軍團菌。只有這些病原應起的關節(jié)炎具有血清陰性脊柱關節(jié)病的共同臨床特征。另外，HLA—B27的三分子復合物（重鏈、輕鏈、肽）結構的改變引發(fā)了有關HLA－B27介導關節(jié)炎的新理論。主要的發(fā)現(xiàn)是HLA—B27可以沒有β2－微球蛋白輕鏈而以自由重鏈的形式存在，HLA—B27的自由重鏈至少有兩種途徑導致關節(jié)炎產生。。14美國風濕病學會和中國風濕病學會紀要一個就是自由重鏈為免疫細胞受體如NK細胞受體提供配體；另一個可能是自由重鏈的產生與HLA—B27在細胞內較其他的HLA—I類分子成熟較慢有關，這可能導致產生細胞內“未折疊蛋白應答”或“過負荷應答”為特征的信號反應，后者激活NK-κB進而導致炎癥產生。這一過程可發(fā)生在滑膜腔的巨噬細胞。巨噬細胞因為分泌TNF-α這一主要的炎性介質在炎癥反應中起了中心作用。葡萄膜富含與免疫相關的多種細胞，加之血流緩慢等易導致免疫成分和抗原沉積，引發(fā)炎癥。玻璃體具有抗原儲存庫之稱。眼內還有如視網膜S抗原等多種抗原。這些標志著易發(fā)生免疫反應。主要為T細胞介導，也有B細胞參與。15美國風濕病學會和中國風濕病學會紀要另外發(fā)現(xiàn)AS患者外周關節(jié)滑膜組織中護骨素(OPG)表達水平明顯升高這可能是維持AS關節(jié)局部骨代謝穩(wěn)定的重要因素。AS以異位骨形成導致骨硬化為特征。肌腱附著點是提供新骨形成所需的基質及前體細胞微小的生長平臺。BMP-4（骨形態(tài)發(fā)生蛋白）CTGF(結締組織生長因子)TGF-(轉移生長因子)BMPR2的mRNA對肌腱端的骨化以及骨贅形成有重要作用。Vanin-1j可刺激多潛能的基質細胞形成軟骨細胞并進一步形成骨贅。16美國風濕病學會和中國風濕病學會紀要NGF3、4（神經生長因子）和NGFRp75與外周骨節(jié)炎發(fā)生有關。MMP3與BASDAI和ESR增高相關。而ESR與臨床關節(jié)積分、HAQ積分及DAS積分相關。COMP（軟骨寡核甘酸基質蛋白）與ESR、CRP、S-SAA（急性血清淀粉蛋白）及RICHIE指數(shù)、關節(jié)腫脹數(shù)、DAS相關。COMP與關節(jié)的侵蝕呈高度相關。IL-15、IL-18是滑膜組織中最重要的促炎因子，通過增強T細胞的活化及聚集、中性粒細胞的活化、單核巨噬細胞的活化與血管形成而引起滑膜炎癥反應。細胞因子在AS中的上調是特異性的改變，其免疫活性特異地誘導脊柱和骶髂關節(jié)炎細胞因子滴度與DAS相關。比較能反應AS臨床的放射學改變的品評估方法為修訂的SASSS。。17美國風濕病學會和中國風濕病學會紀要干燥綜合征（SS）α－胞襯蛋白（α－fodrin）是近年發(fā)現(xiàn)SS具有器官特異性的抗原，SS患者血清可與之起反應。III型毒蕈堿樣乙酰膽堿M3受體與SS有關。該受體可阻斷植物神經對殘余外分泌腺體的調節(jié)作用，并產生神經功能紊亂。M3受體特異性為90％，敏感性為80～90％。其激動劑匹羅卡品（20mg/日）和環(huán)戊硫酮(15~30mg/日)對SS有效?？功?fodrin-G抗體陽性率為52％、類風濕關節(jié)炎8.3％、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及正常對照組均為陰性。在干燥綜合征中該抗體敏感性為52％，特異性為94％。18美國風濕病學會和中國風濕病學會紀要

纖維肌痛綜合征（FM）

纖維肌痛綜合征的發(fā)病機制的研究揭示了中樞神經系統(tǒng)內部的變化是疾病發(fā)生的核心。中樞神經系統(tǒng)最重要的神經遞質有乙酰膽堿、γ-氨基丁酸和谷氨酸。谷氨酸是主要的興奮性神經遞質、γ-氨基丁酸是主要的抑制性神經遞質，在神經元的神經沖動的傳遞中起了重要作用。當與疼痛有關的神經元活化閾值降低時，就會產生痛覺過敏現(xiàn)象。中樞神經系統(tǒng)發(fā)生的神經可塑性改變引起痛覺過敏即稱之為“中樞敏感化”。19美國風濕病學會和中國風濕病學會紀要中樞敏感化的主要概念是感覺沖動在脊髓水平被放大，所有刺激都可以引起大腦活動增加，對于相同的刺激，纖維肌痛綜合征的患者大腦電活動比健康對照增加－疼痛信號被放大。而對無髓鞘的C型神經纖維的反復刺激可以產生“時間性總和現(xiàn)象”。谷氨酸激活AMPA（kainate/-amino-3-hydroxy-s-methly-4-isoxazolepropinate,AMPA）受體，產生銳痛感覺，C型纖維的反復刺激誘發(fā)蛋白激酶激活，進一步轉錄因子被激活，合成神經突觸部位起黏固作用的新蛋白。通過這種方式，形成了對疼痛的長期記憶。已證實在纖維肌痛綜合征患者的腦脊液中P物質水、神經生長因子水平是升高的。20美國風濕病學會和中國風濕病學會紀要治療措施包括發(fā)現(xiàn)與去除外周疼痛發(fā)生器；使用止痛藥改變神經元的極化程度、阻斷興奮性遞質谷氨酸的釋放（鴉片及某些抗癲癇藥）、使用增強γ-氨基丁酸受體的活性的藥物（如neurontin、tiagabine）；激活下傳抑制性傳導束（如三環(huán)類抗抑郁藥、鴉片、tizanidine）；此外規(guī)律的運動（伸展運動和有氧運動）也應視為一種藥物。21美國風濕病學會和中國風濕病學會紀要纖維肌痛（fibromyalgia,FM）是一個既熟悉又陌生的疾病。是一個介于健康和疾病之間的癥狀。Goldberg和Bennett指出FM的疼痛是由于中樞神經的過敏（centralsensitization），把周圍機體組織一般性疼痛感受高度總和，是患者的疼痛感受高壓正常者的感受（pain,2003,102:87-95）。引起的原因有心理社會因素、神經內分泌因素、植物神經失調等。有許多FM無疼痛表現(xiàn)或除疼痛外伴有慢性乏力、抑郁、過敏結腸、過敏膀胱、藥物過敏、偏頭痛、睡眠失調等綜合征。FM的癥狀非常個體化。2003年美國風濕病學年會紀要（一）

22美國風濕病學會和中國風濕病學會紀要科羅拉多州（Colorado）的Kotzin稱幾乎所有的自身免疫病是由T細胞，包括CD4＋T細胞和CD8＋T細胞介導的。致病性的T細胞則為分泌干擾素（IFN）－γ的Th1細胞，SLE及RA皆屬此。僅查到組織內的自身免疫細胞如自身反應性（autoreactive）B細胞和調節(jié)性（regulatory）T細胞不等于機體已患自身免疫病。2003年美國風濕病學年會紀要（一）

23美國風濕病學會和中國風濕病學會紀要作為自身免疫病必須要有組織的炎癥和組織的損傷，T細胞活化是自身免疫病發(fā)病的基礎。引起T細胞活化的信號(signal）,除已知道的第一信號（APCMHC-Ⅱ+Ag+TCR）外必須要有第二信號，及輔助刺激因子（B7,CD28,CTLA-4途徑）的活化。2003年美國風濕病學年會紀要（一）

24美國風濕病學會和中國風濕病學會紀要基因對自身免疫病有肯定的影響。具有RA共同決定簇（sharedepitopes）者患RA的危險性為1/7~1/80，而不具有者為1/580。MCTD與HLA-DR4/DR2/DQA10103及DQB10301基因亞型有關。u1RNP抗體與DR4/DR2亞型密切相關。2003年美國風濕病學年會紀要（一）

25美國風濕病學會和中國風濕病學會紀要提出了治療自身免疫病的理論和假設：①控制CD4＋T細胞和其活化，包括新型抗CD3單抗，攻擊T細胞藥物，T細胞信號途徑抑制劑及輔助刺激因子抑制劑；如CTLA4-Ig、抗B7單抗、抗CD40L單抗等；②減輕Th1細胞反應或將其轉為Th2細胞反應；③抑制相關細胞因子TNF-α、IFN-α或IFN-γ；④在SLE可用抗CD20單抗，抗BlyS單抗（或抑制劑）等。2003年美國風濕病學年會紀要（一）

26美國風濕病學會和中國風濕病學會紀要血管炎

病因和發(fā)病機制TCF-β在GCA血管堵塞的發(fā)展和激發(fā)缺血性實踐中可能起一定的作用.從細胞選擇性來看,感染可能是造成細胞應激狀態(tài)的原因之一.27美國風濕病學會和中國風濕病學會紀要由效應T細胞驅動的免疫反應，可能在肉芽腫的形成及引起疾病進展的自身反應型T、B細胞的擴增中起一定作用。Y由感染和／或自身抗原所致的細胞免疫反應的基本改變，可能從很大程度上確定了WG的疾病進程。WG患者和臨床醫(yī)師需要注意預防和及時發(fā)現(xiàn)及靜脈血栓的形成。Bakthavachalan等建議將感覺神經聽力損害和傳導性聽力損害作為診斷指標之一。2003年美國風濕病學年會紀要（一）

28美國風濕病學會和中國風濕病學會紀要變應性肉芽腫性血管炎（Churg-Srauss?。┑牟煌憩F(xiàn)類型中，ANCA的陽性率不同；ANCA(＋)與腎臟受累及周圍神經病的發(fā)生有顯著的相關性，而ANCA(-)則與心肺受累關系密切。2003年美國風濕病學年會紀要（一）

29美國風濕病學會和中國風濕病學會紀要

Park等指出大動脈炎（Takayasu’s動脈炎）中AECA的陽性率顯著增高，并于疾病的活動性相關。而抗磷脂抗體，包括抗心磷脂抗體（aCL）、抗β2糖蛋白I（β2-GPI）抗體和狼瘡抗凝物（LA）在Takayasu’s動脈炎中的陽性率無顯著的升高。2003年美國風濕病學年會紀要（一）

30美國風濕病學會和中國風濕病學會紀要

治療Croot等對ANCA(+)的系統(tǒng)性血管炎（AASV）進行治療方案的比較，發(fā)現(xiàn)口服甲氨喋呤+潑尼松龍的治療方案與推薦的CTX+潑尼松龍標準方案在治療6個月時的緩解率相近，而且MTX耐受良好。但是本試驗中復發(fā)率高，提示應將免疫抑制治療延長至12月。Pagnoux等認為將CTX沖擊療法誘導緩解和硫唑嘌呤（AZA）或MTX維持治療結合起來的治療策略對AASV是安全有效的；在維持治療階段，總體病死率很低；MTX組和AZA組的復發(fā)率相近。2003年美國風濕病學年會紀要（一）

32美國風濕病學會和中國風濕病學會紀要轉歸和預后臨床高危因素包括:

顯著的認知功能障礙和嚴重的頭痛腦部MRI顯示多灶性腦實質損傷和雙側腦梗死血管造影時多處狹窄、累及雙側和周圍血管2003年美國風濕病學年會紀要（一）

33美國風濕病學會和中國風濕病學會紀要關于SLE的治療

證實血清C3a和抗dsDNA抗體升高可作為早期病情復發(fā)的血清學指標，在此階段及時使用中等量激素能減少復發(fā)及避免長期大劑量激素的使用。34美國風濕病學會和中國風濕病學會紀要紐約Barinstein報告了靜脈滴注環(huán)磷酰胺（CTX）療法（750mg~1g/M2，每月1次，共7次，繼之每3個月一次，共10次），治療兒童世界衛(wèi)生組織（WHO）III型或IV型狼瘡腎炎（LN）的10年隨訪從療程結束后的重復腎活檢，10年中病情復發(fā)情況以及其他免疫抑制劑使用等方面證實了該CTX方案治療兒童LN的有效性。2003年美國風濕病學年會紀要（一）

35美國風濕病學會和中國風濕病學會紀要大劑量CTX治療嚴重SLE的治療方案（連續(xù)4d,50mg/kg），初步結果顯示治療6個月后的總體健康狀況明顯優(yōu)于對照組。酶酚脂酸（MMF）在治療LN的療效與較少的副作用已得到較廣泛的認同。MMF組感染發(fā)生率較低，病人依從性好。羥氯喹可能具有減少血栓形成的作用，反應停（tilidomide）對免疫劑難以起效的皮膚損害有效，但需注意服藥十月后的亞臨床型的神經損害。2003年美國風濕病學年會紀要（一）

36美國風濕病學會和中國風濕病學會紀要抗磷脂綜合征臨床表現(xiàn)及診斷抗β2－GPI抗體的陽性率及血清滴度均較健康對照組顯著增高，而且其IgA型可能與ACS的發(fā)病及轉歸的關系最為密切，提示抗β2－GPI抗體可能參與了ACS的血栓性事件的發(fā)生。37美國風濕病學會和中國風濕病學會紀要發(fā)現(xiàn)aPL(+)與血栓形成的關系密切，陽性的aPL的數(shù)目和／或aPL(+)的持續(xù)時間可能是導致血栓形成的高危因素。高血壓患者存在的血栓性微血管?。═MA）和腎動脈狹窄是可能的致病因素?？沽字C合征38美國風濕病學會和中國風濕病學會紀要無論是在PAPS還是SAPS中，非特異性的腦電圖（EEG）異常出現(xiàn)的頻率都很高，其中theta慢波最常見，但是也可見到較嚴重的theta波異常，有致癇性的棘波活動較少見，提示EEG對發(fā)現(xiàn)APS中樞神經系統(tǒng)異常更為敏感抗磷脂