細(xì)胞自噬對(duì)腰椎間盤(pán)突出后重吸收的意義

細(xì)胞自噬對(duì)腰椎間盤(pán)突出后重吸收的意義腰椎間盤(pán)突出后的重吸收現(xiàn)象是臨床進(jìn)行保守治療期盼的結(jié)果，而細(xì)胞自噬又可能是引發(fā)重吸收的機(jī)制之一，筆者茲將近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)此的相關(guān)研究綜述如下。細(xì)胞自噬細(xì)胞自噬是指細(xì)胞通過(guò)降解自身衰老物質(zhì)而維持細(xì)胞穩(wěn)定的一種自我保護(hù)性機(jī)制，是一種細(xì)胞自我循環(huán)的過(guò)程，自噬是可以被高度誘導(dǎo)的，饑餓或者其他一些刺激，均可誘導(dǎo)自噬。起始、延伸、成熟和結(jié)束是細(xì)胞自噬過(guò)程的4個(gè)階段。在此過(guò)程中細(xì)胞通過(guò)受到某種刺激使自噬被激活，細(xì)胞中一些損壞的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器隨即被一種雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬小泡包裹，運(yùn)送至溶酶體降解，降解產(chǎn)生的有用物質(zhì)可提供能量再進(jìn)行循環(huán)利用。不過(guò)，細(xì)胞自噬對(duì)蛋白質(zhì)、細(xì)胞器等的降解能力會(huì)隨年齡的增加而減弱，甚至到老年時(shí)為負(fù)值。自噬的分類(lèi)大致可分為巨自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬，而狹義上的自噬多指巨自噬。自噬被激活后，細(xì)胞內(nèi)需要降解的物質(zhì)會(huì)與一種名為隔離膜或吞噬泡的結(jié)構(gòu)黏附在一起，然后隔離膜延伸并包裹封閉胞漿成分形成一個(gè)名為自噬體的雙成膜結(jié)構(gòu)，隨后自噬體與溶酶體融合形成自噬溶酶體，被包裹物質(zhì)最終在溶酶體的作用下被降解以供細(xì)胞循環(huán)利用。真核細(xì)胞有兩種降解系統(tǒng)，溶酶體和蛋白酶體，蛋白酶體具有高選擇性，而溶酶體沒(méi)有，自噬是需被降解成分轉(zhuǎn)移到溶酶體的途徑之一。腰椎間盤(pán)突出后的重吸收現(xiàn)象腰椎間盤(pán)突出好發(fā)于30～50歲，也可見(jiàn)于任何年齡。曾有報(bào)道稱27個(gè)月的小兒也可患有腰椎間盤(pán)突出。好發(fā)部位是L4，5和L5S1椎間盤(pán)，主要癥狀是腰痛和下肢痛。根據(jù)NASS指南，椎間盤(pán)突出癥是指椎間盤(pán)的物質(zhì)錯(cuò)位超過(guò)正常椎間盤(pán)邊界范圍，壓迫神經(jīng)，導(dǎo)致疼痛、無(wú)力、肌節(jié)麻痹或皮節(jié)感覺(jué)分布異常的一種疾病。能夠引起腰椎間盤(pán)突出的原因有很多，主要病因有椎間盤(pán)退變、外傷、脊柱結(jié)構(gòu)異常、種族和遺傳等，其中最主要，也是最普遍的原因當(dāng)屬椎間盤(pán)的退行性改變。椎間盤(pán)退行性病變與人體直立狀態(tài)給予脊柱較大壓力有關(guān)，隨著此病變低齡化的不斷發(fā)展，非特異性下腰痛在人類(lèi)青少年時(shí)便廣泛存在，而且容易復(fù)發(fā)。椎間盤(pán)退行性疾病也被認(rèn)為是成人頸肩腰腿痛的主要病因，具有廣泛性、普遍性，并且此病會(huì)影響全世界約80％的人口。椎間盤(pán)是由軟骨終板、髓核和纖維環(huán)3部分組成的圓柱樣結(jié)構(gòu)，上下為軟骨終板，中間的髓核被纖維環(huán)包繞，髓核的含水量約為80％。椎間盤(pán)的兩種供給營(yíng)養(yǎng)的方式，其一為軟骨終板途徑，其二為纖維環(huán)途徑。椎間盤(pán)是沒(méi)有血管通入的封閉性組織，一旦失去營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)便會(huì)導(dǎo)致椎間盤(pán)內(nèi)的髓核細(xì)胞走向凋亡，而這也被認(rèn)為是椎間盤(pán)發(fā)生退行性病變的主因。椎間盤(pán)軟骨終板有效緩沖了人體所承受的沖擊應(yīng)力作用，而且是椎間盤(pán)營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)的保證。軟骨終板的變性與椎間盤(pán)的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)、椎間盤(pán)的局部炎癥以及椎間盤(pán)的退行性病變關(guān)系密切。目前根據(jù)椎間盤(pán)突出的程度與病理狀態(tài)，并總結(jié)國(guó)際腰椎研究會(huì)（ISSLS）和美國(guó)矯形外科學(xué)會(huì)（AAOS）對(duì)腰椎間盤(pán)突出的分型，概括起來(lái)將其分為6型：退變型（degeneration），膨出型（bulging），突出型（protrusion），后縱韌帶下型（SE），后縱韌帶后型（TE）以及游離型（SQ）。根據(jù)突出物是否突破后縱韌帶，將前3種歸于未破裂型，后3種即是破裂型。重吸收的發(fā)生與腰椎間盤(pán)突出的類(lèi)型密切相關(guān)，朱宇等曾表明破裂型更容易發(fā)生重吸收，而其中游離型最易出現(xiàn)突出物減小或消失，且髓核游離得越遠(yuǎn)越容易發(fā)生重吸收，并分析這與突出的髓核更能充分的接觸血運(yùn)有關(guān)。Takada等曾隨訪報(bào)道18例游離型腰椎間盤(pán)突出癥患者，發(fā)現(xiàn)9個(gè)月后很多病例都發(fā)生了不同程度的重吸收現(xiàn)象，其中破裂型重吸收的效果明顯，甚至突出物全部消失。Yu等曾對(duì)72例保守治療的腰椎間盤(pán)突出癥患者進(jìn)行2年的隨訪，發(fā)現(xiàn)84．7％的患者有不同程度的重吸收現(xiàn)象。Hong等也曾2次報(bào)道28例腰椎間盤(pán)突出癥患者，經(jīng)3～12個(gè)月隨訪，28例患者中24例發(fā)生了重吸收現(xiàn)象，平均吸收率達(dá)59％，另外4例MRI無(wú)法辨別，但癥狀得以緩解。Kim等報(bào)道3例腰椎間盤(pán)突出癥患者，經(jīng)保守治療，2例于3個(gè)月后、1例于9個(gè)月后，分別發(fā)生了不同程度的重吸收現(xiàn)象。這些案例都指出了椎間盤(pán)突出后的重吸收現(xiàn)象，說(shuō)明重吸收現(xiàn)象在腰椎間盤(pán)退行性病變中的意義重大，因此要重視對(duì)此現(xiàn)象的研究。預(yù)防意義

由于椎間盤(pán)的退行性病變是腰椎間盤(pán)突出癥的主要原因之一，所以研究細(xì)胞自噬在椎間盤(pán)退行性變中的作用便顯得意義重大。首先，細(xì)胞的死亡是椎間盤(pán)退行性病變的首發(fā)現(xiàn)象，細(xì)胞有3種死亡形式，細(xì)胞凋亡、細(xì)胞自噬、細(xì)胞壞死，凋亡和自噬的關(guān)系尚未清楚，二者的界限也尚未明確，但二者都廣泛參與了退行性病變，且自噬對(duì)細(xì)胞的穩(wěn)定有重要作用。Ye等已經(jīng)證實(shí)自噬現(xiàn)象存在于大鼠退變的椎間盤(pán)中。激活自噬可以提高細(xì)胞的生存，而抑制自噬會(huì)促進(jìn)細(xì)胞的死亡。Ma等的研究表明，髓核細(xì)胞在面對(duì)各種不利刺激時(shí)，可以通過(guò)自噬而增強(qiáng)自身對(duì)受損組織的降解能力，而這對(duì)于髓核細(xì)胞的存活起著至關(guān)重要的作用。而且有研究顯示細(xì)胞自噬與壽命的延長(zhǎng)相關(guān)。這些都說(shuō)明細(xì)胞自噬在保護(hù)髓核細(xì)胞方面意義重大。葉偉等通過(guò)對(duì)熱休克同源蛋白70（HSC70）在不同月齡SD大鼠髓核細(xì)胞中的表達(dá)的研究中發(fā)現(xiàn)，椎間盤(pán)退變與HSC70的表達(dá)水平相關(guān)，而有報(bào)道稱HSC70參與細(xì)胞自噬死亡的過(guò)程，由此間接證明椎間盤(pán)髓核細(xì)胞的退行性改變可能與細(xì)胞自噬的死亡有關(guān)。而許多研究也直接表明細(xì)胞自噬有抑制椎間盤(pán)退行性病變的作用。徐偉明等通過(guò)對(duì)髓核細(xì)胞CD68分子的檢測(cè)，分析和比較不同情況下椎間盤(pán)髓核細(xì)胞的表達(dá)差異得出結(jié)論，髓核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可協(xié)同作用，吞噬凋亡細(xì)胞、衰老細(xì)胞，二者共同抑制椎間盤(pán)的退變，而這樣的作用有利于椎間盤(pán)的自我調(diào)節(jié)和修復(fù)。這個(gè)結(jié)論證實(shí)了椎間盤(pán)髓核細(xì)胞的自我修復(fù)功能，而經(jīng)過(guò)不斷地研究表明，細(xì)胞自噬可能在此功能中發(fā)揮重要作用。Jiang等的研究表明，隨著椎間盤(pán)的退行性變的不斷加深，髓核細(xì)胞要適應(yīng)低氧、低營(yíng)養(yǎng)、低pH等的惡劣環(huán)境，在這種壓力下，細(xì)胞可以通過(guò)自噬作為中央調(diào)節(jié)器來(lái)保護(hù)自身免受惡劣微環(huán)境的傷害而繼續(xù)存活。鄭旭浩等研究表明SD大鼠的髓核細(xì)胞在糖尿病的應(yīng)激性刺激下誘導(dǎo)細(xì)胞自噬的發(fā)生，以保護(hù)髓核細(xì)胞，從而延緩椎間盤(pán)的退變。同時(shí)，在椎間盤(pán)退行性變的過(guò)程中，細(xì)胞凋亡也起到很關(guān)鍵的作用，有研究顯示，細(xì)胞自噬和細(xì)胞凋亡的相互作用對(duì)人體體內(nèi)的平衡有重要的作用。有研究表明，在營(yíng)養(yǎng)充足的條件下，細(xì)胞自噬的啟動(dòng)會(huì)受到抑制。但是當(dāng)細(xì)胞受到氧化、缺血等一些不利因素的刺激下，線粒體會(huì)釋放細(xì)胞色素C等凋亡因子誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，此時(shí)細(xì)胞可以啟動(dòng)自噬消除受損的線粒體，并提高細(xì)胞對(duì)缺氧的耐受力，從而使細(xì)胞免于凋亡和壞死的風(fēng)險(xiǎn)，起到保護(hù)細(xì)胞的作用。江立波等發(fā)現(xiàn)當(dāng)髓核細(xì)胞處于饑餓的環(huán)境下，自噬可能對(duì)髓核細(xì)胞起到一定的保護(hù)作用。椎間盤(pán)的主要營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)來(lái)源于軟骨終板，當(dāng)營(yíng)養(yǎng)供給被破壞使髓核處于一種饑餓狀態(tài)，便會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，而一定的細(xì)胞自噬可以對(duì)髓核細(xì)胞的凋亡產(chǎn)生抑制作用。劉寧等總結(jié)得出，細(xì)胞自噬的減少會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞本身能量代謝的失衡，最終使細(xì)胞走向凋亡，從而失去分泌軟骨基質(zhì)的能力，加重關(guān)節(jié)的退變。由此可見(jiàn)，細(xì)胞自噬對(duì)椎間盤(pán)具有一定的保護(hù)作用，從而延緩其退行性病變。Miyazaki等通過(guò)研究表明，SIRT1可以在椎間盤(pán)內(nèi)營(yíng)養(yǎng)缺乏的條件下，通過(guò)誘導(dǎo)髓核細(xì)胞自噬，從而抑制細(xì)胞凋亡的發(fā)生，以起到保護(hù)椎間盤(pán)的作用。Chen等研究表明，在氧化應(yīng)激下調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬可以減少細(xì)胞凋亡的發(fā)生，延緩椎間盤(pán)的退化，這也可能是一種新的治療椎間盤(pán)突出癥的方法之一。由此可見(jiàn)，細(xì)胞自噬對(duì)椎間盤(pán)的保護(hù)作用、對(duì)抑制細(xì)胞凋亡的發(fā)生、對(duì)延緩椎間盤(pán)退變的作用毋庸置疑。但細(xì)胞自噬也有其自身的局限性，細(xì)胞自噬對(duì)機(jī)體的作用有好有壞，是一把雙刃劍。細(xì)胞自噬可以降解體內(nèi)異常的蛋白質(zhì)、衰老的細(xì)胞器以產(chǎn)生能量供細(xì)胞循環(huán)利用，但是細(xì)胞自噬過(guò)度活躍會(huì)有損細(xì)胞，例如會(huì)造成線粒體的功能障礙，曾有研究顯示，神經(jīng)退行性疾病的致病可能與細(xì)胞自噬的過(guò)度激活有關(guān)。細(xì)胞自噬可以維持機(jī)體的穩(wěn)定，細(xì)胞自噬可以對(duì)錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)和損傷的細(xì)胞器進(jìn)行降解，降解后的產(chǎn)物可以合成生物大分子和能量以供循環(huán)利用。但是過(guò)度的誘導(dǎo)細(xì)胞自噬會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的誘發(fā)，產(chǎn)生對(duì)機(jī)體不利的影響。所以細(xì)胞自噬的利弊對(duì)機(jī)體會(huì)造成不同的影響，而如何有效的調(diào)節(jié)自噬的發(fā)生尚待研究。治療意義

目前，細(xì)胞自噬對(duì)腰椎間盤(pán)突出后重吸收的作用機(jī)制尚未明確。姜宏等通過(guò)對(duì)椎間盤(pán)突出后重吸收的作用機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)，破裂型腰椎間盤(pán)突出的髓核組織可以成為引發(fā)自身免疫反應(yīng)的自身抗原。而細(xì)胞自噬作為人體的一種基本的細(xì)胞代謝過(guò)程，廣泛的參與到了人體的固有免疫及適應(yīng)性免疫當(dāng)中，雖然目前有關(guān)于細(xì)胞自噬在椎間盤(pán)突出后的重吸收中的免疫機(jī)制尚未清楚，但是不斷的研究表明細(xì)胞自噬與重吸收可能有關(guān)。陶帥等通過(guò)對(duì)比觀察破裂型與未破裂型腰椎間盤(pán)突出組織的超微結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)髓核是否突破后縱韌帶是決定突出物是否發(fā)生重吸收的主要因素。并表明未破裂型的腰椎間盤(pán)突出由于軟骨終板的變性、椎間盤(pán)的退變以及髓核缺少營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、能量供應(yīng)，從而加速了細(xì)胞的死亡；而破裂型的腰椎間盤(pán)突出，由于突出物突破了后縱韌帶，重新接觸了血液，從而有利于重吸收的發(fā)生。同時(shí)，破裂型與未破裂型的突出物在電鏡觀察下都發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞自噬現(xiàn)象的發(fā)生，但是破裂型的細(xì)胞自噬的活動(dòng)遠(yuǎn)高于未破裂型。由此得出結(jié)論髓核突破后縱韌帶為髓核細(xì)胞的細(xì)胞自噬創(chuàng)造了良好的條件，細(xì)胞自噬的發(fā)生有利于椎間盤(pán)突出后的重吸收。Gezici等也曾報(bào)道1例33歲女性患者，L3，4、L5S1間盤(pán)突出，7周保守治療效果不明顯，醫(yī)生為其提供手術(shù)方案，但患者拒絕手術(shù)，7周后疼痛明顯緩解并逐漸消失，15個(gè)月后進(jìn)行MRI檢查，發(fā)現(xiàn)突出的髓核基本消失，同時(shí)Ali等也分析指出，髓核的重吸收可能與細(xì)胞自噬有關(guān)。Orief等曾報(bào)道5例腰椎間盤(pán)突出癥患者和1例頸椎間盤(pán)突出癥患者，并對(duì)他們進(jìn)行4～9個(gè)月的隨訪。這6例患者都拒絕手術(shù)治療，并接受以固定、口服抗炎藥、鎮(zhèn)痛藥以及物理療法為主的保守治療，經(jīng)過(guò)3～6周的保守治療，患者的疼痛癥狀得以緩解，6～9個(gè)月后患者的疼痛癥狀基本消失，并且再次進(jìn)行MRI檢查發(fā)現(xiàn)，患者椎間盤(pán)突出的髓核部分重吸收或完全重吸收。而且也發(fā)現(xiàn)破裂型，即髓核穿破后縱韌帶型的椎間盤(pán)突出更容易發(fā)生重吸收，這可能與局部的炎性反應(yīng)以及細(xì)胞自噬有關(guān)。小結(jié)與展望綜上所述，細(xì)胞自噬對(duì)腰椎間盤(pán)突出后重吸收的意義主要有兩個(gè)方面：其一是間接作用，髓核細(xì)胞可以通過(guò)自噬延緩細(xì)胞的衰老死亡，從而延緩椎間盤(pán)退行性病變的發(fā)生，即使發(fā)生椎間盤(pán)突出，髓核細(xì)胞也可以通過(guò)誘導(dǎo)自噬，延緩死亡，為重吸收現(xiàn)象的發(fā)生創(chuàng)造條件；其二是直接作用，雖然目前尚未明確自噬在重吸收中的機(jī)制，但已經(jīng)通過(guò)電鏡觀察證實(shí)了細(xì)胞自噬在重吸收中的發(fā)生，由此可見(jiàn)，自噬有利于重吸收的進(jìn)行。目前對(duì)細(xì)胞自噬等現(xiàn)象的研究都是為了更好的服務(wù)臨床，但是在腰椎間盤(pán)突出癥的患者當(dāng)中，手術(shù)治療仍是主要方式，手術(shù)是最好的選擇嗎？如果只看短期療效。對(duì)于椎間盤(pán)突出的患者，選擇髓核摘除術(shù)可能在疼痛的緩解方面要優(yōu)于保守治療，但長(zhǎng)期觀察，手術(shù)治療的效果與保守治療差異并不大，甚至不如保守治療。同時(shí)，手術(shù)治療并發(fā)癥也很多，例如Albayrak等研究表明椎間盤(pán)突出髓核摘除術(shù)易造成硬膜撕裂，觀察了1159例接受手術(shù)治療的椎間盤(pán)突出癥的患者，其中1047微創(chuàng)手術(shù)，112例開(kāi)放手術(shù)，麻醉方式為820例硬膜外麻醉，339例全身麻醉。這些患者硬膜撕裂比例1．20％，復(fù)發(fā)性椎間盤(pán)手術(shù)硬膜撕裂比例高達(dá)7．14％，而且麻醉方式不同硬膜撕裂比例也不同，選擇硬膜外麻醉的患者硬膜撕裂的比例為1．58