利伐沙班片與常見抗凝藥用法與區(qū)別課件

利伐沙班片的用法簡介

利伐沙班片與常見抗凝藥用法與區(qū)別利伐沙班，是全球首個口服生物可利用的Xa因子抑制劑，由拜耳和強生合作開發(fā)。目前，拜瑞妥已獲全球120多個國家批準(zhǔn)，在2014年的全球銷售超過21億美元。2015年6月中國上市Xa因子是一種絲氨酸蛋白酶,在凝血過程中起關(guān)鍵作用。利伐沙班片與常見抗凝藥用法與區(qū)別一、作用機制

直接抑制Xa因子小分子抑制劑無需輔助因子特異性、競爭性，直接作用于Xa因子活性中心同時抑制游離的、結(jié)合的Xa因子抑制凝血酶的生成——作用于凝血級聯(lián)反應(yīng)的擴(kuò)增階段對凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集無直接作用，不影響初級止血功能利伐沙班片與常見抗凝藥用法與區(qū)別利伐沙班片與常見抗凝藥用法與區(qū)別利伐沙班片與常見抗凝藥用法與區(qū)別內(nèi)皮損傷誘發(fā)血栓形成示意圖凝血酶是血管損傷、凝血及血小板激活的紐帶

膠原組織因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布血栓纖維蛋白原纖維蛋白血小板聚集凝血酶是凝血過程中的重要介質(zhì)，可催化纖維蛋白及誘發(fā)血小板聚集利伐沙班片與常見抗凝藥用法與區(qū)別組織因子VIIa利伐沙班

纖維蛋白原IIa因子

(凝血酶)纖維蛋白II因子(凝血酶原)抑制Xa因子可以抑制凝血酶爆發(fā)式的生成XIIaXIaXaIXa直接抑制Xa因子的優(yōu)勢AdaptedfromWeitz&Bates,JThrombHaemost2005纖維蛋白原已形成的IIa因子

(凝血酶)纖維蛋白不直接影響血小板聚集抑制1單位Xa可抑制1000單位凝血酶生成，更高效不影響已生成的凝血酶，對初級止血影響小二、適應(yīng)癥1、【適應(yīng)癥】：用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預(yù)防靜脈血栓形成（VTE）。利伐沙班片與常見抗凝藥用法與區(qū)別二、適應(yīng)癥2、最新批準(zhǔn)：2018年

10月12日，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)拜耳利伐沙班2.5mg一天兩次聯(lián)合低劑量阿司匹林一天一次用于冠狀動脈疾病或者癥狀性外周動脈疾病患者，以降低主要心血管事件(卒中、心血管死亡和心肌梗死)發(fā)生風(fēng)險。

美國FDA的批準(zhǔn)是基于III期COMPASS臨床試驗數(shù)據(jù)，結(jié)果表明：與單獨使用阿司匹林100mg一天一次相比，利伐沙班動脈劑量2.5mg一天兩次加阿司匹林100mg一天一次能夠顯著降低冠狀動脈疾病或外周動脈疾病患者的卒中、心血管死亡和心肌梗死的復(fù)合風(fēng)險達(dá)24%(相對風(fēng)險降低)。利伐沙班片與常見抗凝藥用法與區(qū)別3、最新批準(zhǔn)：2018年9月，歐洲委員會(EC)批準(zhǔn)利伐沙班(2.5mg，每日兩次)聯(lián)合阿司匹林(75~100mg，每日一次)用于預(yù)防高危的冠心病或有癥狀的外周動脈疾病患者的血栓事件。二、適應(yīng)癥利伐沙班片與常見抗凝藥用法與區(qū)別未來適應(yīng)癥全球臨床研發(fā)計劃內(nèi)科急癥住院患者VTE預(yù)防急性VTE的治療及其二級預(yù)防AF（房顫患者）腦卒中預(yù)防ACS（急性冠脈綜合癥）的二級預(yù)防USNationalInstitutesofHealth.18December2007.PerzbornE,etal.H?mostaseologie.2007;27:282-289.利伐沙班片與常見抗凝藥用法與區(qū)別三、禁忌癥對利伐沙班或片劑中任何輔料過敏的患者有臨床明顯活動性出血的患者具有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險的肝病患者孕婦及哺乳期婦女禁用于哪些患者利伐沙班片內(nèi)含有乳糖。有罕見的遺傳性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良問題的患者不能服用該藥物。利伐沙班片與常見抗凝藥用法與區(qū)別四、利伐沙班的用法用量按照說明書：推薦劑量為口服10mg，每日1次，每次1片。如傷口已止血，首次用藥時間應(yīng)于手術(shù)后6～10小時之間進(jìn)行。10mg,口服,一日一次利伐沙班片與常見抗凝藥用法與區(qū)別包裝規(guī)格10mg/片，5片/盒利伐沙班片與常見抗凝藥用法與區(qū)別療程髖關(guān)節(jié)大手術(shù)患者：5周膝關(guān)節(jié)大手術(shù)患者：2周五、使用療程利伐沙班片與常見抗凝藥用法與區(qū)別國內(nèi)權(quán)威指南對VTE預(yù)防的推薦10-352009年《中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》推薦：THR、TKR術(shù)后抗凝藥物預(yù)防性治療時間最短10天。THR、TKR術(shù)后凝血過程持續(xù)激活可達(dá)4周，術(shù)后VTE的危險性可持續(xù)3個月，抗凝藥物預(yù)防性治療時間可延長至35天。中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會.中華骨科雜志.2009;29(6):602-604.THR：全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)TKR：全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)天利伐沙班片與常見抗凝藥用法與區(qū)別國外權(quán)威指南對VTE預(yù)防的推薦10-35ACCP：美國胸科醫(yī)師協(xié)會THR：全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)TKR：全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)2008年ACCP第八版指南推薦：THR、TKR術(shù)后抗凝藥物預(yù)防性治療時間應(yīng)為10-35天。GeertsWH,etal.Chest.2008;133:381S-453S.美國胸科醫(yī)師協(xié)會（ACCP）天利伐沙班片與常見抗凝藥用法與區(qū)別肝損害患者腎損害患者脊柱/硬膜外麻醉或穿刺患者老年人六、特殊人群中應(yīng)如何使用？極端體重患者利伐沙班片與常見抗凝藥用法與區(qū)別輕度肝損害（ChildPughA類)的肝硬化患者使用利伐沙班無需調(diào)整劑量Halabietal.,ISTH2007；拜瑞妥說明書

拜瑞妥血藥濃度(μg/mL)04812162024050100150200250300350健康人群(n=16)輕度肝損害(n=8)中度肝損害(n=8)拜瑞妥10

mg時間(小時)六.1、肝損害患者如何使用？

中度肝損害(ChildPughB類)的肝硬化患者，如果不伴有凝血異常，可以謹(jǐn)慎使用禁用于伴有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險的肝病患者利伐沙班片與常見抗凝藥用法與區(qū)別六.2、老年人/極端體重/髖部骨折患者如何使用？極端體重患者使用：極端體重(<50kg或>120kg)患者，無需調(diào)整劑量。髖部骨折手術(shù)患者使用：暫不推薦在這些患者使用。老年患者使用：對老年患者（>65歲）無需調(diào)整劑量。利伐沙班片與常見抗凝藥用法與區(qū)別服用利伐沙班取出硬膜外導(dǎo)管服用利伐沙班18小時6小時無需中斷服用六.3、脊柱/硬膜外麻醉或穿刺患者如何使用？脊柱/硬膜外麻醉如果實施創(chuàng)傷性穿刺，給藥需延遲24小時。利伐沙班片與常見抗凝藥用法與區(qū)別1不建議與：酮康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑HIV蛋白酶抑制劑（利托那韋）全身用藥時合用3謹(jǐn)慎合并使用：非甾體抗炎藥(包括乙酰水楊酸)血小板聚集抑制劑其他抗凝藥物2謹(jǐn)慎合用氟康唑謹(jǐn)慎合用強效CYP3A4誘導(dǎo)劑：利福平苯妥英卡馬西平苯巴比妥圣約翰草六、4、不建議與利伐沙班聯(lián)用或謹(jǐn)慎合用的藥物：利伐沙班片與常見抗凝藥用法與區(qū)別藥物類型給藥途徑

Alban.EurJClinInvest.2005;35(suppl1):12.注射時疼痛且不方便治療窗窄療效不可預(yù)測能引起肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥出血發(fā)生率高長期應(yīng)用有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險治療窗窄療效不可預(yù)測需要監(jiān)測出血發(fā)生率高與許多藥物、食物之間存在相互作用注射時疼痛且不方便能引起肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥長期應(yīng)用有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險長期抗凝治療者需換用華法林注射時疼痛且不方便長期抗凝治療者需換用華法林可能增加大出血風(fēng)險七、幾種常用抗凝藥物的比較普通肝素維生素K拮抗劑低分子肝素間接Xa因子抑制劑腸道外給藥口服腸道外給藥腸道外給藥利伐沙班片與常見抗凝藥用法與區(qū)別肝素鈣與肝素鈉作用相似，但肝素鈣皮下注射后不減少細(xì)胞間毛細(xì)血管的鈣膠質(zhì)，也不改變血管通透性，基本上克服了肝素鈉皮下注射易致出血的副作用。利伐沙班片與常見抗凝藥用法與區(qū)別利伐沙班片與常見抗凝藥用法與區(qū)別抗凝藥物發(fā)展趨勢：單靶點、直接、口服方便普通肝素VKA低分子肝素1930s1940s1980s單靶點、直接、有效、安全、方便Xa+IIa（1：1ratio）依賴ATII,VII,IX,X(ProteinC,S)Xa+IIa(Xa＞IIa)依賴AT200220042008靜脈間接Xa抑制劑口服IIa抑制劑口服Xa抑制劑XaIIaXa,依賴AT單靶點抗凝藥凝血因子直接抑制劑多靶點抗凝藥香豆素類，肝素類新型抗凝藥：均為單一作用靶點AdaptedfromSpyropoulosAC.ExpertOpinInvestigDrugs2007;16:431–40.AT,抗凝血酶AT間接Xa因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉起始階段擴(kuò)增階段血栓形成階段纖維蛋白原纖維蛋白凝血酶凝血酶原XIXXaIXaIIIIaVIIaTF非活化因子活化因子轉(zhuǎn)化催化直接Xa因子抑制劑利伐沙班阿哌沙班直接IIa因子抑制劑來匹盧定比伐盧定阿加曲班達(dá)比加群TGN-167注射片劑，口服肝素、低分子肝素、間接Xa因子抑制劑無需注射，口服給藥相比傳統(tǒng)抗凝藥物，利伐沙班有哪些優(yōu)勢？利伐沙班片與常見抗凝藥用法與區(qū)別根據(jù)情況調(diào)整劑量無需調(diào)整劑量，固定劑量10mg華法林普通肝素10mg，每日一片無需調(diào)整劑量利伐沙班片與常見抗凝藥用法與區(qū)別常規(guī)凝血監(jiān)測無需監(jiān)測無需凝血功能監(jiān)測華法林普通肝素利伐沙班片與常見抗凝藥用法與區(qū)別受食物影響不受食物影響華法林不受食物影響利伐沙班片與常見抗凝藥用法與區(qū)別

VTE風(fēng)險

出血危險

抗凝VTE預(yù)防與出血風(fēng)險之間的平衡利伐沙班片與常見抗凝藥用法與區(qū)別利伐沙班RECORDIII期系列臨床研究

全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE預(yù)防全球12,734名患者，將利伐沙班10mg每日一次與依諾肝素進(jìn)行了比較雙盲雙模擬，平行對照設(shè)計全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)利伐沙班10mg每日一次5周

vs依諾肝素40mg每日一次5周全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)利伐沙班10mg每日一次5周

vs依諾肝素40mg每日一次

10–14天，隨后給予安慰劑全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)利伐沙班10mg每日一次

10–14天

vs

依諾肝素40mg每日一次

10–14天全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)利伐沙班10mg每日一次

10–14天

vs

依諾肝素30mg每日兩次

10–14天42008年6月2008年6月n=4541n=2509n=2531n=3149延長療程方案北美方案主要療效終點

–復(fù)合終點所有DVT(近端和/或遠(yuǎn)端）非致死性PE全因死亡安全性終點

:大出血臨床相關(guān)的非大出血2008年6月歐洲方案延長療程方案vs短期療程2009年5月利伐沙班片與常見抗凝藥用法與區(qū)別依諾肝素40mgod,5周58/15583.7%RRR,basedonrawincidences;ARD(with95%CI):RECORD2,n=1733;RECORD1,n=3153延長療程預(yù)防

優(yōu)于短期預(yù)防依諾肝素

40mgod,2周

81/869發(fā)生率(%)9.3%RRR=79%ARD=–7.3%(–9.4,–5.2)p<0.00010246810RRR=70%ARD=–2.6%(–3.7,–1.5)

p<0.001利伐沙班10mgod,5周17/8642.0%利伐沙班10mgod,5周

18/15951.1%延長療程利伐沙班優(yōu)于延長療程依諾肝素全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)利伐沙班更有效降低術(shù)后靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生率總VTE利伐沙班片與常見抗凝藥用法與區(qū)別全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)

利伐沙班更有效降低術(shù)后靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生率

RECORD3,n=1702;RECORD4,n=192418.9%發(fā)生率

(%)0510152025依諾肝素

40mgod

166/878利伐沙班10mgod

79/8249.6%RRR=49%ARD=–9.2%(–12.4,–5.9)

p<0.001歐盟方案(依諾肝素40mg,一日一次）

美國方案（依諾肝素30mg,一日兩次）依諾肝素

30mgbid

97/959依諾肝素10mgod

67/96510.1%6.9%RRR=31.4%ARD=–3.19%(–5.67,–0.71)

p<0.012總VTE利伐沙班片與常見抗凝藥用法與區(qū)別利伐沙班大出血事件發(fā)生率與依諾肝素相當(dāng)0.3%利伐沙班10mgod6/22090.1%依諾肝素

40mgod

2/2224p=NS<0.1%延長療程利伐沙班1/1228<0.1%短期療程依諾肝素

+安慰劑

1/12290123發(fā)生率

(%)0.6%利伐沙班

10mgod7/12200.5%依諾肝素40mgod6/1239p=NS發(fā)生率

(%)0123p=NS0.7%利伐沙班10mgod10/15260.3%依諾肝素30mgbid4/1508p=NS利伐沙班片與常見抗凝藥用法與區(qū)別利伐沙班非大出血事件發(fā)生率與依諾肝素相當(dāng)6.0%利伐沙班10mgod

133/22095.9%依諾肝素40mgod

131/2224024681012延長療程利伐沙班81/1228短期療程依諾肝素+安慰劑68/12296.6%5.5%發(fā)生率

(%)10.5%9.4%利伐沙班10mgod160/1526依諾肝素30mgbid142/15080246810124.9%4.8%利伐沙班10mgod60/1220依諾肝素40mgod60/1239發(fā)生率

(%)p=NSp=NSp=NSp=NS利伐沙班片與常見抗凝藥用法與區(qū)別無需注射，口服不受食物影響無需常規(guī)凝血功能監(jiān)測起效快服用后2-4小時達(dá)到最大濃度

特點利伐沙班特點小結(jié)無需調(diào)整劑量10mg，一日一次生物利用度高80%-100%預(yù)防TKR或THR術(shù)后VTE的療效顯著優(yōu)于依諾肝素安全性與依諾肝素相當(dāng)利伐沙班片與常見抗凝藥用法與區(qū)別附：重視血栓性疾病的綜合防治1、死亡率高：據(jù)統(tǒng)計，全美因VTE造成的相關(guān)死亡每年超過29.6萬例。未經(jīng)預(yù)防的情況下，THR/TKR術(shù)后DVT的發(fā)生率高達(dá)40-60%。2、常有糾紛。

利伐沙班片與常見抗凝藥用法與區(qū)別一、領(lǐng)導(dǎo)重視二、入院評估：（1）預(yù)防DVT首先正確評估病人，評估對象：手術(shù)前后、各種臥床病人。評估內(nèi)容：1、詢問患者的健康史，既往有無疾病、手術(shù)等誘因??2、評估測量雙下