MERFF-肌陣攣性癲癇伴碎紅纖維病

肌陣攣性癲癇伴碎紅纖維病第七小組目錄簡介發(fā)病機(jī)制診斷與治療臨床表現(xiàn)簡介線粒體遺傳病線粒體遺傳病線粒體是細(xì)胞內(nèi)提供能量的細(xì)胞器，人類mtDNA是長16569bp的環(huán)狀雙鏈分子，分輕鏈和重鏈，含37個(gè)基因，主要編碼呼吸鏈及與能量代謝有關(guān)的蛋白。mtDNA缺失或點(diǎn)突變使編碼線粒體氧化代謝過程必需的酶或載體發(fā)生障礙，糖原和脂肪酸等不能進(jìn)入線粒體充分利用和產(chǎn)生足夠的ATP，導(dǎo)致能量代謝障礙和產(chǎn)生復(fù)雜的臨床病癥。肌陣攣性癲癇伴碎紅纖維病肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維綜合征〔MERRF〕是一種由線粒體DNA基因〔mtDNA〕突變所致的線粒體疾病，多為母系遺傳。mtDNA的突變位點(diǎn)大多數(shù)為A8344G，少數(shù)為T8356C、G8361A和G8363A。MERRF多見于兒童，以肌陣攣性癲癇和小腦共濟(jì)失調(diào)為主要臨床特征，常合并智力減退，視神經(jīng)萎縮、神經(jīng)性耳聾、周圍神經(jīng)病。在骨骼肌病理中常出現(xiàn)線粒體異常所致的特征性破碎紅纖維，是診斷本病的重要依據(jù)。發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制突變破壞了tRNA上賴氨酸基因結(jié)構(gòu)中與核糖體連接的TψC環(huán)，導(dǎo)致呼吸鏈酶復(fù)合物的缺陷，酶復(fù)合物II外的所有氧化磷酸化成分含量都減少，造成氧化磷酸化功能下降，產(chǎn)生多系統(tǒng)病變。發(fā)病機(jī)制遺傳特性：①該病主要表現(xiàn)在神經(jīng)細(xì)胞和肌肉細(xì)胞，一般細(xì)胞中90%的線粒體存在8344G突變時(shí)，出現(xiàn)典型的MERRF病癥，突變的線粒體所占比例下降，那么病癥相應(yīng)減輕。②mtDNA突變比率與年齡的關(guān)系20以下的個(gè)體，mtDNA突變95%以上時(shí)才會(huì)出現(xiàn)全部MERRF綜合征病癥，突變?yōu)?5%時(shí)仍表型正常，而60歲以上的個(gè)體mtDNA突變?cè)?3%時(shí)就表現(xiàn)中度病癥，突變?yōu)?5%時(shí)表現(xiàn)嚴(yán)重病癥。這說明，臨床病癥的表現(xiàn)取決于mtDNA突變的比率和線粒體功能這兩種因素。20歲以下，線粒體功能強(qiáng)，mtDNA突變率到達(dá)95%以上時(shí)，線粒體產(chǎn)能才低于組織需能的閾值，表現(xiàn)臨床病癥；隨著年齡增大，線粒體功能降低，個(gè)體的mtDNA突變率在較低值時(shí)，線粒體產(chǎn)能達(dá)不到組織需能的閾值，表現(xiàn)臨床病癥。這可解釋為什么許多mtDNA突變的個(gè)體早期正常，到一定年齡發(fā)病，此后病情加重。發(fā)病機(jī)制目前認(rèn)為如下2個(gè)因素參與MERRF的發(fā)病機(jī)制：〔1〕大腦某些區(qū)域的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)離子，包括鈉，鉀和鈣離子的代謝紊亂觸發(fā)神經(jīng)細(xì)胞膜的動(dòng)作電位閾值，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的過度興奮和異常突觸傳遞?！?〕神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的線粒體功能障礙觸發(fā)大腦某些區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞的能量代謝異常導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的死亡。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)典型的MERRF臨床表現(xiàn)為：①骨骼肌不自主陣攣；②強(qiáng)直性陣攣性癲癇與失神發(fā)作；③肌病伴RRF；④脊髓神經(jīng)退化；⑤智力降低或癡呆，晚期可出現(xiàn)精神異常。然而，在不同的病情開展過程中以及不同位點(diǎn)的基因突變所致的臨床表現(xiàn)不盡相同。起病早期，患者的臨床表現(xiàn)可以不典型，局部病癥或體征可不出現(xiàn)；T8356C位點(diǎn)的突變患者可出現(xiàn)卒中樣發(fā)作，與MELAS的病癥重疊；G8363A位點(diǎn)的突變患者可累及心肌導(dǎo)致心肌病。小腦共濟(jì)失調(diào)是MERRF最常見的臨床表現(xiàn)。盡管起病早期階段可能并不出現(xiàn)小腦共濟(jì)失調(diào)病癥，但在整個(gè)病程開展過程中約占83％的患者出現(xiàn)小腦共濟(jì)失調(diào)。局部病人合并運(yùn)動(dòng)不耐受或肌無力、神經(jīng)性耳聾、視神經(jīng)萎縮、語言障礙等。突發(fā)肌陣攣性癲癇暈倒肌萎縮側(cè)索硬化〔ALS〕也叫運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病〔MND〕診斷與治療診斷方法基因檢查：MERRF基因突變的母親傳遞風(fēng)險(xiǎn)取決于母親突變mtDNA的比例。當(dāng)突變型mtDNA超過35％～40％時(shí)，mtDNA突變會(huì)全部傳遞給子代，但其子代的突變型mtDNA水平和臨床表型卻不盡相同。mtDNA的A8344G、T8356C、G8361A和G8363A的突變檢測對(duì)診斷至關(guān)重要。生化檢查：血乳酸、丙酮酸、肌酸激酶水平均升高。MERRF患者對(duì)血乳酸非常敏感，在無病癥的MERFF患者家族成員中也可以出現(xiàn)高乳酸血癥。相比之下，血清肌酸激酶的特異性和敏感性均不高，可以出現(xiàn)輕度或輕-中度升高,約占1.6-8％患者的腦脊液中蛋白含量升高，但通常不超過100毫克/dl。酶學(xué)分析：顯示呼吸鏈酶活性下降，尤其是復(fù)合物I和復(fù)合物IV酶活性下降較為明顯。01020301診斷方法影像學(xué)檢查：頭顱CT和MRI上可顯示廣泛的腦溝及腦室擴(kuò)大，大腦和小腦萎縮，基底節(jié)區(qū)、丘腦、蒼白球、殼核、尾狀核鈣化肌肉病理：肌肉活檢是診斷MERRF的重要手段之一。在改進(jìn)的gomori三色法〔modifiedGomoritrichrome,MGT〕、復(fù)原性輔酶I四唑氮復(fù)原酶染色〔NADH-tetrazoliumreducase,NADH-TR〕、琥珀酸脫氫酶染色〔succinatedehydrogenase,SDH)、細(xì)胞色素C氧化酶〔cytochromeoxidase，CoX〕染色中分別顯示RRF、肌纖維膜下深染、血管呈現(xiàn)較強(qiáng)反響、CoX染色活性降低或缺失〔如下圖〕。這些骨骼肌病理改變均提示本病的線粒體功能異常。電鏡下可見線粒體異常堆積。值得注意的是，發(fā)病初期，局部病例僅顯示肌纖維肌膜下線粒體堆積，不出現(xiàn)典型的RRF，但隨著病情開展約占92％患者出現(xiàn)比較典型的RRF。01050406電生理檢查：腦電圖背景活動(dòng)慢，可見全導(dǎo)不規(guī)那么棘慢波或棘慢綜合波，多見于枕區(qū)。肌電圖檢查無特異性表現(xiàn)，可出現(xiàn)骨骼肌的肌原性或神經(jīng)原性損害。診斷方法診斷與鑒別診斷：診斷主要依靠臨床病癥、肌肉活檢和mtDMA基因檢測。診斷MERRF時(shí)必須與進(jìn)行性進(jìn)展的肌陣攣性癲癇以及其他原因引起的肌陣攣、共濟(jì)失調(diào)性疾病相鑒別。治療方法治療：目前對(duì)該病尚無特效的治療方法，主要是對(duì)癥支持療法。常用的藥物有輔酶Q10、艾地苯醌、左卡尼汀〔左旋肉堿〕、維生素E、B族維生素類、細(xì)胞色素C、肌酸等，通常聯(lián)合應(yīng)用，改善臨床病癥，延緩病情進(jìn)展、提高生活質(zhì)量。本病患者的癲癇管理是提高生活質(zhì)量的