十三高血壓利尿藥

心血管藥物

Cardiovasculardrugs亞里士多德（Aristotle）(384B.C.-322B.C.)血液從動(dòng)脈到靜脈循環(huán)往復(fù)的持續(xù)流動(dòng)成為血液循環(huán)。2心血管系統(tǒng)威廉·哈維（WilliamHarvey）(1578-1657)伽林（Galen）(130-200)心血管疾病的死亡率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于包括癌癥、艾滋病在內(nèi)的其它疾病，他的危害無年齡、身份、地域之分，并且已經(jīng)逐漸升至為威脅人類健康的“第一殺手”。據(jù)世界心臟病聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)，在全世界范圍內(nèi)，每死亡3人，就有1人的死因是心血管病癥。預(yù)計(jì)2020年，心肌梗死和腦卒中將從目前死因的第5位與第6位上升至第1位和第4位，全球心血管病死亡率將增加50％，高達(dá)2500萬人，其中1900萬發(fā)生在發(fā)展中國家。世界心臟病日——每年9月的最后一個(gè)星期天3心血管疾病藥物作用特點(diǎn)強(qiáng)心藥抗高脂蛋白血癥藥抗心絞痛藥抗心律失常藥抗高血壓藥心血管藥物4掌握抗高血壓藥的類型。掌握血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的概念、作用機(jī)制、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及構(gòu)效關(guān)系。掌握血管緊張素II受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系。掌握卡托普利、氯沙坦、氫氯噻嗪。熟悉比那地爾、利舍平、鹽酸可樂定、甲基多巴。熟悉利尿藥的分類。第十三章抗高血壓藥物和利尿藥

第一節(jié)抗高血壓藥

Antihypertensivedrugs血壓

血壓：動(dòng)脈壓、毛細(xì)血管壓和靜脈壓。動(dòng)脈壓一般簡稱血壓，它在循環(huán)中占有重要地位，能促使血液克服阻力，向前流動(dòng)。

低血壓：不能維持血液有效循環(huán)，以供應(yīng)各器官組織的需要，特別是位置比心臟高的頭部器官，它們得不到足夠血液供應(yīng)就要影響其正?；顒?dòng)。

高血壓：則增加心臟和血管的負(fù)荷，心臟必須加強(qiáng)收縮才能完成射血任務(wù)，嚴(yán)重時(shí)可引起心室擴(kuò)大，心輸出量減少，使循環(huán)功能發(fā)生障礙；血壓過高還可導(dǎo)致血管破裂，嚴(yán)重時(shí)要影響生命。在心動(dòng)周期中：心室收縮，動(dòng)脈血壓升高，最高值稱為收縮壓

心室舒張，血壓下降，最低值稱為舒張壓。7類別收縮壓（mmHg)舒張壓（mmHg)

正常血壓<120<80

正常高值120-13980-89

高血壓>140>901級(jí)高血壓（輕）140-15990-992級(jí)高血壓（中）160-179100-1093級(jí)高血壓（重）>180

>

110

單純收縮期高血壓>140<90發(fā)病原因原發(fā)性高血壓(90%)——血壓調(diào)節(jié)功能失調(diào)繼發(fā)性高血壓(10%)——某些疾病所致的一種表現(xiàn)血壓81腎上腺素能藥物2血管擴(kuò)張藥物34鈣離子拮抗劑抗高血壓藥物的分類影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物9腎上腺素能藥物影響腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的藥物中樞神經(jīng)α2受體激動(dòng)劑腎上腺素能受體拮抗劑10腎上腺素能藥物鹽酸可樂定中樞神經(jīng)α2受體激動(dòng)劑11甲基多巴前藥α-甲基去甲腎上腺素利舍平(reserpine)作用機(jī)理：給藥：大量釋放NEMAO催化氧化神經(jīng)遞質(zhì)臨床應(yīng)用：用于早期或中期的高血壓，作用緩慢、溫和持久。影響腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的藥物12蘿芙木直接松弛血管平滑肌，擴(kuò)張小動(dòng)脈血管。13血管擴(kuò)張劑KCOs選擇性提高細(xì)胞膜對(duì)K+通透性臨床作用:舒張血管平滑肌 -抗高血壓 -抗心絞痛 -對(duì)心肌缺血的保護(hù)作用 -治療外周血管阻塞性疾病14血管擴(kuò)張劑影響RAS系統(tǒng)的藥物血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑15腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)Renin-Angiotensin-AldosteroneSystem卡托普利氯沙坦

ACE：AngiotensinConvertingEnzyme，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶血管緊張素原腎素血管緊張素IACE血管緊張素II(十肽)(八肽)血管收縮醛固酮分泌血壓上升腎素抑制劑ACE抑制劑AII受體拮抗劑腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)激肽原胰激肽緩激肽非活性肽血管擴(kuò)張前列腺素合成疼痛增加血管通透性ACE加速++++ACE與緩激肽的作用上世紀(jì)70年代根據(jù)ACE活性部位的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的ACE抑制劑*

卡托普利（captopril）①化學(xué)與命名：

(S)-1-(3-巰基-2-甲基-1-氧丙基)-L-脯氨酸

開博通、巰甲丙脯酸②結(jié)構(gòu)特點(diǎn)18血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑卡托普利的合成191234卡托普利藥物作用：第一個(gè)口服ACE抑制劑舒張外周血管減少醛固酮分泌影響鈉離子重吸收降低血容量20不良反應(yīng)：皮疹，嗜酸性白細(xì)胞增高，味覺喪失，蛋白尿卡托普利血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑作用模式22卡托普利（I）Squibb/1981巰基依那普利（II）Merck/1984羧基賴諾普利Merck/1987羧基福辛普利（III）Squibb/1991磷酸基ACEIACEI的構(gòu)效關(guān)系23鋅結(jié)合基團(tuán)241970年初沙拉新（saralasin）肌-精-纈-酪-纈-組-脯-丙天-精-纈-酪-異-組-脯-苯（AII）70s5-乙酸咪唑衍生物1995年氯沙坦血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑發(fā)現(xiàn)*氯沙坦（losartan）洛沙坦化學(xué)名:2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇25氯沙坦的合成26123作用:

第一個(gè)上市的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

療效與常用ACE抑制劑相似

直接阻斷AII分子與相應(yīng)受體結(jié)合達(dá)到抗高血壓作用(ACEI間接阻斷)特點(diǎn)：

對(duì)各種組織中的AT1受體有較高的親和力和選擇性 —對(duì)腎上腺素受體、阿片受體、M膽堿受體、多巴胺受體、5-HT受體等無作用27245C2~C6組成的直鏈烷基、烯基和芳基體積適當(dāng)、具電負(fù)性的疏水基團(tuán)能形成氫鍵的小基團(tuán)為佳對(duì)位引入取代基有利于提高活性酸性基團(tuán)鄰位取代，空間位阻，活性降低咪唑、吡唑、三氮唑、苯并咪唑、氮雜苯并咪唑、喹啉、氧化雜環(huán)28AII受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系作用于離子通道的藥物鈣拮抗劑鉀通道開放劑幾乎所有鈣拮抗劑都具有降壓作用29鈣拮抗劑(Calciumantagonists)鈣通道阻滯劑：阻滯Ca2+從細(xì)胞外液經(jīng)電壓依賴性鈣通道流入細(xì)胞內(nèi)，降低心肌和血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，導(dǎo)致心肌收縮力減弱，血管平滑肌松弛，心率減慢，血管擴(kuò)張，外周血管阻力下降，減輕心臟負(fù)荷和減少心肌耗氧。作用機(jī)理30心絞痛心律失常高血壓123臨床應(yīng)用31二氫吡啶類(dihydropyridines,DHP)芳基烷胺類（aralkylamines）苯并硫氮卓類（benzothiazepines）鈣拮抗劑的結(jié)構(gòu)類型選擇性鈣通道阻滯劑

二苯基哌嗪類（diphenylpiperazinederivatives）其他類非選擇性鈣通道阻滯劑

321.二氫吡啶類鈣拮抗劑藥物R1R2R3R4R5硝苯地平CH3CH3CH3NO2H尼卡地平CH3CH3CH2CH2N(CH3)CH2PhHNO2尼莫地平CH3CH2CH2OCH3CH(CH3)2HNO2尼群地平CH3CH3C2H5HNO2尼索地平CH3CH2CH(CH3)2CH3NO2H氨氯地平

CH2OCH2CH2NH2C2H5CH3ClH33①化學(xué)名：1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-3，5-吡啶二羧酸二甲酯；別名心痛安，利心平34*

硝苯地平(nifedipine)②合成：35硝苯地平(nifedipine)③性質(zhì)：光不穩(wěn)定④臨床應(yīng)用：防治心絞痛和治療各型高血壓，不用于抗心律失常。36硝苯地平(nifedipine)1，4-二氫吡啶環(huán)對(duì)活性必需鄰間位取代苯基C-3、C-5取代C-2、C-6取代扭角手性37二氫吡啶類構(gòu)效關(guān)系2.芳烷基胺類鈣拮抗劑①化學(xué)名：α-[3-[[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]丙基]-3,4-二甲氧基-α-(1-甲基乙基)苯乙腈鹽酸鹽38*鹽酸維拉帕米(verapamilhydrochloride)②合成123439鹽酸維拉帕米③性質(zhì)：右旋體鈣通道阻滯活性極大超過左旋體④代謝：N-去烷基化，O-去甲基化。⑤臨床應(yīng)用：心絞痛；房性早博、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速，高血壓。4041其他芳基烷胺類3.

苯并硫氮類鈣拮抗劑

鹽酸地爾硫（diltiazemhydrochloride）①性質(zhì)：d-cis異構(gòu)體對(duì)冠脈擴(kuò)張作用具有立體選擇性，活性最強(qiáng)。②代謝：脫乙?；?、N-脫甲基、O-脫甲基③臨床應(yīng)用：用于治療各種變異性心絞痛在內(nèi)的多種缺血性心臟病以及陳舊性心肌梗死引起的心絞痛，還可用于室上性心律失常及輕、中度高血壓。艸卓艸卓42合成：434.

二苯基哌嗪類鈣拮抗劑主要用于腦細(xì)胞和腦血管疾病，對(duì)于缺血性腦缺氧引起的腦損傷和代謝異常，腦水腫等有效。445.其它類鈣拮抗劑除了阻滯鈣通道外，對(duì)于鈉、鉀等離子通道也有一定的阻滯作用，共同特點(diǎn)是具有擴(kuò)張外周和冠脈血管作用，常用于治療冠心病、高血壓、心律失常、心絞痛和心肌梗死等。

降壓機(jī)制：排鈉利尿，抗水鈉潴留，減少細(xì)胞外液和血容量?！盎A(chǔ)降壓藥”：可單獨(dú)治療輕度高血壓，也可與其他降壓藥合用以治療中、重度高血壓。低效利尿藥

中效利尿藥高效利尿藥：僅短期用于高血壓危象及伴有慢性腎功能不良的高血壓患者。效能46第二節(jié)利尿藥47Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑碳酸酐酶抑制劑滲透性利尿藥鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑腎小管上皮Na+通道抑制劑利尿藥作用機(jī)理48乙酰唑胺第一個(gè)非汞利尿藥低效利尿青光眼碳酸酐酶抑制劑49H2CO3H++HCO3-Na+-H+交換機(jī)制Na+-HCO3-同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)磺胺類藥物結(jié)構(gòu)通式滲透性利尿藥50在血漿、腎小球?yàn)V液和腎小管腔液中形成高滲透壓作用于腎髓襻上升支的粗段，抑制Na+-K+-2Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)，影響尿的稀釋和濃縮功能。高效利尿藥溫和的降壓作用呋塞米（furosemide）Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑51氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide）Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)