藥理學(xué)全套課件

1

腎上腺素受體阻斷藥藥學(xué)理

2腎上腺素受體阻斷藥阻斷腎上腺素受體拮抗去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或腎上腺素受體激動(dòng)藥的作用藥學(xué)理pharmacology3分類(lèi)

α-受體阻斷藥

β-受體阻斷藥

α、β-受體阻斷藥藥學(xué)理pharmacology4第一節(jié)α腎上腺素受體阻斷藥藥學(xué)理pharmacology(α-receptorblockingdrugs)5α-受體阻斷藥能選擇性地與α-腎上腺素受體結(jié)合

妨礙去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)及腎上腺素受體激動(dòng)藥與α-受體的結(jié)合

將腎上腺素的升壓作用翻轉(zhuǎn)為降壓作用，這種現(xiàn)象稱(chēng)為腎上腺素作用的翻轉(zhuǎn)。藥學(xué)理pharmacology腎上腺素作用的翻轉(zhuǎn)(adrenalinereversal)6

一、非選擇性α受體阻斷藥藥學(xué)理pharmacology（一）短效α受體阻斷藥7【體內(nèi)過(guò)程】

酚妥拉明口服生物利用度低，口服作用持續(xù)3-6h妥拉唑啉——注射給藥藥學(xué)理pharmacology酚妥拉明（phentolamine）

妥拉唑啉（tolazoline）8【藥理作用】機(jī)制：競(jìng)爭(zhēng)性阻斷α受體血管阻斷α1受體和直接舒張血管

使外周阻力

血壓下降心臟血管擴(kuò)張、血壓

反射性興奮交感神經(jīng)

心肌收縮力

阻斷突觸前膜α2受體

神經(jīng)末梢NA釋放

心率

其他有擬膽堿作用和組胺樣作用藥學(xué)理pharmacology9【臨床應(yīng)用】1、治療外周血管痙攣性疾病2、靜滴NA藥液外漏時(shí)，酚妥拉明作局部浸潤(rùn)注射，防治組織缺血壞死。3、抗休克4、緩解因嗜鉻細(xì)胞瘤分泌大量腎上腺素而引起高血壓及高血壓危象。5、用于充血性心力衰竭。藥學(xué)理pharmacology10【不良反應(yīng)】常見(jiàn)胃腸道興奮引起的腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐等擬膽堿樣作用和胃酸過(guò)多誘發(fā)潰瘍病。靜脈給藥

引起心動(dòng)過(guò)速、心絞痛及體位性低血壓消化道潰瘍及冠心病患者慎用藥學(xué)理pharmacology11（二）長(zhǎng)效α受體阻斷藥藥學(xué)理pharmacology12酚芐明（phenoxybenzamine）【體內(nèi)過(guò)程】1、口服吸收少。2、局部刺激性強(qiáng)3、起效慢,作用持久4、脂溶性高，排泄慢。藥學(xué)理pharmacology13【藥理作用】機(jī)制：與α受體形成共價(jià)鍵非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷α受體

血管擴(kuò)張

外周阻力下降（作用強(qiáng)大而持久）心臟興奮血壓

交感神經(jīng)反射性興奮阻斷突觸前膜α2受體作用

心率加快抑制攝取1、攝取2具有較弱的抗組胺、抗5-HT作用藥學(xué)理pharmacology14【臨床應(yīng)用】1、治療外周血管痙攣疾病2、抗休克——適用于治療感染性休克3、治療嗜鉻細(xì)胞瘤4、治療良性前列腺增生【不良反應(yīng)】體位性低血壓、反射性心動(dòng)過(guò)速、心律失常、鼻塞口服惡心、嘔吐及中樞抑制癥狀藥學(xué)理pharmacology15二、選擇性α1受體阻斷藥藥學(xué)理pharmacology16對(duì)動(dòng)脈和靜脈α1受體具有選擇性阻斷作用對(duì)突觸前膜的α2受體無(wú)明顯作用無(wú)明顯心率常用哌唑嗪等主要用于治療良性前列腺增生及高血壓病藥學(xué)理pharmacology17三、選擇性α2受體阻斷藥藥學(xué)理pharmacology育亨賓（yohimbine）18第二節(jié)β受體阻斷劑β-adrenoceptorblockers藥學(xué)理pharmacology19【體內(nèi)過(guò)程】脂溶性口服生物利用度血漿半衰期首關(guān)消除消除器官藥學(xué)理pharmacology20【藥理作用】1、β受體阻斷作用（1）心血管系統(tǒng)

對(duì)心臟的作用：β受體阻斷藥

使心率減慢，心收縮力減弱，心輸出量減少，心肌耗氧量下降。β受體阻斷藥能延緩心房和房室結(jié)的傳導(dǎo)

使房室傳導(dǎo)時(shí)間延長(zhǎng)，降低竇性節(jié)律，延長(zhǎng)有效不應(yīng)期。藥學(xué)理pharmacology21對(duì)血管的作用

短期使用β受體阻斷藥

心臟功能受到抑制引起心輸出量下降

反射性的興奮交感神經(jīng)

引起血管收縮和外周阻力增加，血壓基本不變。

長(zhǎng)期使用β受體阻斷藥

收縮壓和舒張壓均下降。藥學(xué)理pharmacology22（2）支氣管平滑肌

β2受體激動(dòng)時(shí)

支氣管平滑肌松弛β受體阻斷藥收縮支氣管平滑肌

阻力增加這種作用對(duì)正常人影響較小，對(duì)支氣管哮喘患者會(huì)誘發(fā)或加重哮喘的急性發(fā)作。藥學(xué)理pharmacology23（3）代謝

β受體激動(dòng)會(huì)促進(jìn)脂肪和糖原的分解，會(huì)使血糖和游離脂肪酸升高。（4）腎素

β受體阻斷藥阻斷腎臟球旁細(xì)胞的β1受體而抑制腎素釋放。藥學(xué)理pharmacology242、內(nèi)在擬交感活性(Intrinsicsympathomimeticactivity)

有些β受體阻斷藥與β受體結(jié)合后除能阻斷受體外還對(duì)β受體具有部分激動(dòng)作用，也稱(chēng)內(nèi)在擬交感活性。擬交感作用會(huì)引起心臟興奮、支氣管舒張等藥學(xué)理pharmacology253、膜穩(wěn)定作用

是指藥物抑制細(xì)胞膜對(duì)離子通透性。膜穩(wěn)定作用在常規(guī)劑量下并不顯著，只有在過(guò)量應(yīng)用時(shí)比較明顯。藥學(xué)理pharmacology26【臨床應(yīng)用】1.心律失常2.心絞痛及心肌梗死3.高血壓4.充血性心衰5.其他藥學(xué)理pharmacology27【不良反應(yīng)】心血管反應(yīng)誘發(fā)或加劇支氣管哮喘反跳現(xiàn)象其他藥學(xué)理pharmacology28常用藥物藥學(xué)理pharmacology29一、非選擇性β受體阻斷藥

藥學(xué)理pharmacology30普萘洛爾【藥動(dòng)學(xué)】口服易從胃腸道吸收主要在肝臟代謝，有首關(guān)效應(yīng)主要代謝產(chǎn)物從腎排出易透過(guò)血腦屏障藥學(xué)理pharmacology31【藥理作用】普萘洛爾有較強(qiáng)的β受體阻斷作用

用藥后心率減慢，心收縮力和輸出量減低，冠脈流量下降，心肌耗氧量明顯減少，腎素釋放減少，支氣管阻力有一定程度提高?！九R床應(yīng)用】

用于治療心絞痛、心律失常、高血壓、甲狀腺功能亢進(jìn)等。藥學(xué)理pharmacology32【不良反應(yīng)】一般不良反應(yīng)如惡心、腹瀉、乏力、多夢(mèng)、失眠和皮疹等。少數(shù)可出現(xiàn)四肢冰冷、發(fā)紺、脈搏消失病人長(zhǎng)期使用而突然停用可產(chǎn)生高血壓、快速性心律失常、心絞痛加劇，所以，停用時(shí)要逐漸減量至停止使用?！窘砂Y】糖尿病人慎用。支氣管哮喘及房室傳導(dǎo)阻滯者禁用等。藥學(xué)理pharmacology33噻嗎洛爾（timolol）是目前作用最強(qiáng)的β受體阻斷藥臨床用于青光眼和眼壓高的病人。納多洛爾

（nadolol）

是目前β受體阻斷藥中作用最長(zhǎng)的藥物水溶性高，腸道吸收完全藥學(xué)理pharmacology34吲哚洛爾（pindolol）

生物利用度高應(yīng)用同普萘洛爾對(duì)靜息心率和心肌收縮功能的抑制作用，及引起肺功能的損害均較普奈洛爾為少心動(dòng)過(guò)緩、心功能不全、支氣管哮喘、糖尿病患者等應(yīng)慎用。藥學(xué)理pharmacology35二、選擇性β1受體阻斷藥藥學(xué)理pharmacology361、無(wú)內(nèi)在活性的β1受體阻斷藥阿替洛爾（atenolol）美托洛爾（metoprolol）2、有內(nèi)在活性的β1受體阻斷藥醋丁洛爾（acebutolol）藥學(xué)理pharmacology37第三節(jié)α、β受體阻斷藥藥學(xué)理pharmacology

組胺和抗組胺藥

histamineandantihistamineDrugs組胺（histamine）組胺的生物效應(yīng)組胺廣泛存在于生物體內(nèi)，哺乳動(dòng)物幾乎所有組織都有，而以心肌、皮膚、胃腸道和肺臟的含量為多。組織中的組胺則主要存在于肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞的顆粒中。

組胺在生理功能調(diào)節(jié)、炎癥和變態(tài)反應(yīng)等病理過(guò)程中均有重要作用，是體內(nèi)非常重要的自體活性物質(zhì)?！舅幚碜饔谩?．促進(jìn)腺體分泌：作用于H2R

胃酸分泌2．興奮平滑肌：作用于H1R

支氣管平滑肌收縮3．心血管系統(tǒng)（1）擴(kuò)張血管（2）對(duì)心臟的作用：H1R，H2R（3）對(duì)血壓的影響：小劑量－血壓短暫下降大劑量－強(qiáng)而進(jìn)行性的血壓降低擴(kuò)張阻力血管作用：H1R——快而短暫H2R——緩慢而持久增加毛細(xì)血管通透性：H1R組胺激活H1受體

興奮支氣管及胃腸道平滑肌

毛細(xì)血管通透性增加

部分血管擴(kuò)張作用。組胺激活H2受體

胃酸分泌、部分血管擴(kuò)張和心臟的正性頻率作用組胺激活H3受體

參與組胺合成與釋放的負(fù)反饋調(diào)節(jié)?！九R床應(yīng)用】主要用于鑒別真假胃酸缺乏癥。培他司汀

H1受體激動(dòng)劑，臨床用于內(nèi)耳眩暈病，慢性缺血性腦血管病和多種原因引起頭痛的治療。英普咪定選擇性H2受體激動(dòng)劑，用于胃功能的檢查。

抗組胺藥AntihistamineDrugsH1受體阻斷藥HistamineH1receptorblockers

【藥理作用】抗H1受體作用中樞抑制作用【臨床應(yīng)用】皮膚粘膜變態(tài)反應(yīng)性疾病防暈止吐鎮(zhèn)靜催眠【不良反應(yīng)】《加拿大藥物不良反應(yīng)通訊》報(bào)道：第１代抗組胺藥撲爾敏、苯海拉明、非尼拉敏引起癲癇或驚厥已有報(bào)道，而新一代抗組胺藥阿司咪唑、西替利嗪、去羧氯雷他定、氯雷他定和特非那定也有同樣的不良反應(yīng)。

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局公布了第二批藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)，有關(guān)阿司咪唑的可疑不良反應(yīng)以過(guò)敏反應(yīng)和心血管系統(tǒng)反應(yīng)為主，嚴(yán)重過(guò)敏性休克７例，心律失常５例，心律失常者中４例為尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速。

阿司咪唑有嚴(yán)重的藥物相互作用：1、應(yīng)禁忌與酮康唑、依曲康唑、紅霉素、克拉霉素、醋竹桃霉素、美貝地爾、奎寧共同使用。2、與氟康唑、咪康唑、甲硝唑等共同使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。3、肝功能?chē)?yán)重異常、ＱＴ間期延長(zhǎng)或服用延長(zhǎng)ＱＴ間期藥物、電解質(zhì)異常及使用導(dǎo)致電解質(zhì)異常利尿藥的病人應(yīng)避免使用。

H2受體阻斷藥HistamineH2receptorblockers抑制胃酸分泌

用于治療胃和十二指腸潰瘍第一節(jié)

分類(lèi)、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制一、分類(lèi)：青霉素類(lèi) 頭孢菌素類(lèi) 其它β－內(nèi)酰胺類(lèi)

β－內(nèi)酰胺酶抑制劑

β－內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的復(fù)方制劑二、抗菌作用機(jī)制與青霉素結(jié)合蛋白（PBPs)結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽酶的活性，阻止肽聚糖形成，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁生物合成。激活細(xì)菌自溶酶三、耐藥機(jī)制1.生成β內(nèi)酰胺酶2.PBPs對(duì)藥物的親和力降低3.藥物濃度降低4.與藥物結(jié)合5.缺乏自溶酶第二節(jié)青霉素類(lèi)天然青霉素：青霉素半合成青霉素：口服不耐酶青霉素耐酶青霉素廣譜青霉素抗革蘭陰性菌青霉素類(lèi)青霉素G(penicillinG)【體內(nèi)過(guò)程】不耐酸;

主要分布細(xì)胞外液及組織間液,腦脊液濃度低,但有炎癥時(shí)升高;

主要經(jīng)腎小管分泌系統(tǒng)排泄。【抗菌作用】抗菌譜

G+球菌:

溶血鏈、草綠色鏈、肺炎、葡萄球菌

G+桿菌:

白喉、炭疽、破傷風(fēng)、產(chǎn)氣桿菌、肉毒桿菌、乳酸桿菌等

G-球菌:

腦膜炎球菌、淋球菌

G-桿菌：百日咳桿菌

其他:

螺旋體、放線菌【臨床應(yīng)用】1.

鏈球菌感染性疾病、肺炎球菌感染性疾病2.流行性腦脊髓膜炎3.螺旋體感染（出血熱、梅毒、回歸熱）4.G+桿菌感染（破傷風(fēng)、白喉等）與抗毒素合用5.預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎【不良反應(yīng)】1.變態(tài)反應(yīng):

過(guò)敏性休克原因：青霉素降解產(chǎn)物肥大細(xì)胞嗜堿粒細(xì)胞釋放血管通透性增加循環(huán)血量減少支氣管痙攣5-HT組胺緩激肽IgE抗體防治：仔細(xì)詢問(wèn)過(guò)敏史，對(duì)青霉素過(guò)敏者禁用做皮膚過(guò)敏試驗(yàn)，反應(yīng)陽(yáng)性者禁用注射液需臨用現(xiàn)配病人每次用藥后需觀察30min，無(wú)反應(yīng)者方可離去搶救：腎上腺素糖皮質(zhì)激素抗組胺藥及補(bǔ)充血容量2.赫氏反應(yīng)（Herxheimerreaction)

治療梅毒時(shí)發(fā)生【藥物的相互作用】協(xié)同作用：氨基糖苷類(lèi)抗生素拮抗作用：抑菌藥丙磺舒二、半合成青霉素（一）口服不耐酶青霉素青霉素V(penicillinV，苯氧甲青霉素）非奈西林(pheneticillin,苯氧乙基青霉素)丙匹西林(propicillin,苯氧丙基青霉素)阿度西林(azidocillin)環(huán)己西林(cyclacillin)（二）耐酶青霉素甲氧西林（methicillin，新青霉素I)苯唑西林（oxacillin，新青霉素II)奈夫西林（nafillin，新青霉素III)氯唑西林(cloxacillin）雙氯西林（dicloxacillin)氟氯西林(flucloxacillin)（三）廣譜青霉素類(lèi)氨芐西林(ampicillin)阿莫西林(amoxycillin)

特點(diǎn)：廣譜，耐酸，不耐酶4.抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類(lèi)

羧芐西林(carbenicillin)

替卡西林(ticarcillin)

特點(diǎn)：廣譜，對(duì)綠膿桿菌有效，不口服5.抗G-菌青霉素

美西林匹美西林替莫西林特點(diǎn)：抑菌藥，G-菌敏感(銅綠假單胞菌除外)，主用于尿路感染。第三節(jié)頭孢菌素類(lèi)來(lái)源：頭孢菌素母核7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)接以不同側(cè)鏈而成分類(lèi)：根據(jù)抗菌譜、對(duì)

-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性和腎毒性等歷經(jīng)四代一、藥物發(fā)展趨勢(shì)藥物抗菌譜對(duì)

-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性腎毒性臨床用途第一代

G+菌部分穩(wěn)定較大耐藥金葡菌感染第二代G+菌、G-菌厭氧菌穩(wěn)定低G-菌感染第三代G+菌、G-菌厭氧菌、銅綠假單胞菌較高穩(wěn)定無(wú)尿路感染嚴(yán)重感染第四代G-桿菌較高穩(wěn)定無(wú)替代第三代用于G-菌感染二、頭孢菌素類(lèi)的特點(diǎn)小結(jié)與青霉素類(lèi)相比：

1.作用機(jī)制相同

2.對(duì)

-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高

3.抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)

4.過(guò)敏反應(yīng)少，與青霉素類(lèi)有部分交叉過(guò)敏反應(yīng)(5~10%)一、第一代頭孢菌素類(lèi)1.注射:

頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢拉定、頭孢替唑、頭孢乙腈、頭孢匹林、

頭孢唑啉(先鋒霉素V)2.口服：頭孢來(lái)星，頭孢曲秦，頭孢沙定

頭孢拉定(先鋒霉素VI)

頭孢氨芐(先鋒霉素IV)

頭孢羥氨芐【抗菌作用特點(diǎn)】

對(duì)革蘭陽(yáng)性菌抗菌作用強(qiáng)對(duì)革蘭陰性菌的作用弱對(duì)金葡菌產(chǎn)生的β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定對(duì)革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的β內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定對(duì)銅綠假單胞菌和厭氧菌無(wú)效腎毒性二、第二代頭孢菌素

1.注射：頭孢呋辛，頭孢孟多，頭孢替安，頭孢尼西，頭孢雷特，頭孢氮氟

頭孢西丁，頭孢美唑，頭孢替坦2.口服：頭孢呋辛酯，氯碳頭孢，

頭孢克洛，頭孢普洛

【抗菌作用特點(diǎn)】

對(duì)G+球菌作用次于第一代,強(qiáng)于第三代對(duì)G-桿菌的作用強(qiáng)于第一代,次于第三代對(duì)G-桿菌產(chǎn)生的β內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效對(duì)厭氧菌有一定作用腎毒性低三、第三代頭孢菌素1.注射：頭孢噻肟，頭孢他定，頭孢曲松，

頭孢哌酮，頭孢唑肟，頭孢甲肟，頭孢磺啶，頭孢地秦，頭孢匹胺2.口服：頭孢克肟，頭孢泊肟酯，頭孢妥侖酯，頭孢布坦，頭孢他美酯，頭孢拉美酯

【抗菌作用特點(diǎn)】

對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌抗菌作用弱對(duì)革蘭陰性桿菌抗菌作用強(qiáng)對(duì)革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的廣譜β內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定對(duì)銅綠假單胞菌和厭氧菌有一定的抗菌作用組織穿透力強(qiáng)，體內(nèi)分布廣無(wú)腎毒性四、第四代頭孢菌素

頭孢吡肟(cefepime)頭孢匹羅(cefpirome)【抗菌作用特點(diǎn)】對(duì)革蘭陰性桿菌作用強(qiáng)革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的I類(lèi)β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定對(duì)銅綠假單胞菌有效各代頭孢菌素類(lèi)相比抗菌作用

G+菌一代≥二代>三代

G-桿菌

三代>二代>一代抗銅綠假單胞菌一二代無(wú)，三四代有抗厭氧菌一代無(wú)，二代弱有，三代有耐金葡菌

-內(nèi)酰胺酶一代>二代>三代耐G-桿菌

-內(nèi)酰胺酶三代>二代>一代2.腎毒性一代>二代>三代第四節(jié)其他

-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素碳青霉烯類(lèi)頭霉素類(lèi)氧頭孢烯類(lèi)單環(huán)β內(nèi)酰胺類(lèi)一、碳青霉烯類(lèi)：亞胺培南(imipenem，亞胺硫霉素)美羅培南(meropenem)帕尼培南(panipenem)特點(diǎn)：1.抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)2.被脫氫肽酶水解3.對(duì)β內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定4.用于G+及G－需氧菌和厭氧菌的嚴(yán)重感染5.引起意識(shí)障礙、肝損傷、腎毒性二、頭霉素類(lèi)頭孢西丁(cefoxin)頭孢美唑（cefmetazole)頭孢替坦(cefotetan)頭孢拉宗(cefbuperazone)頭孢米諾(cefminox)特點(diǎn)：抗菌譜、抗菌活性同二代頭孢抗厭氧菌作用強(qiáng)于三代頭孢主用于盆腔、腹腔需氧與厭氧菌感染三、氧頭孢烯類(lèi)：拉氧頭孢(latamoxef)特點(diǎn)：廣譜?？笹+球、G-桿菌同頭孢拉定四、單環(huán)β內(nèi)酰胺類(lèi)氨曲南(aztreonam)卡蘆莫南(carumonam)特點(diǎn)：對(duì)需氧革蘭陰性桿菌作用強(qiáng)。對(duì)G+菌、厭氧菌作用弱。對(duì)β內(nèi)酰胺酶極穩(wěn)定臨床用于敏感菌所致的下呼吸道、尿路、軟組織感染及腦膜炎、敗血癥的治療第五節(jié)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸(clavulanicacid)+阿莫西林→奧格門(mén)汀

+替卡西林→泰門(mén)汀舒巴坦(sulbactam)+氨芐→優(yōu)立新

+頭孢哌酮→舒巴哌酮特點(diǎn)：本身沒(méi)有或只有很弱的抗菌活性抑制β內(nèi)酰胺酶對(duì)不產(chǎn)酶的細(xì)菌無(wú)增強(qiáng)效果增強(qiáng)β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的抗菌作用藥物代謝動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics）簡(jiǎn)稱(chēng)藥動(dòng)學(xué)，是研究藥物在體內(nèi)變化規(guī)律的一門(mén)學(xué)科。主要研究?jī)?nèi)容為兩部分：一是藥物的體內(nèi)過(guò)程，包括吸收、分布、代謝和排泄四個(gè)基本過(guò)程；二是藥物在體內(nèi)隨時(shí)間變化的速率過(guò)程。

第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)（一）濾過(guò)水性信道（aqueouschannel）分子大?。ǘ┖?jiǎn)單擴(kuò)散（simplediffusion）

被動(dòng)擴(kuò)散（passivediffusion）

離子障（iontrapping）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)

指藥物由濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。特點(diǎn)：①不需要載體；②不消耗能量；③轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)無(wú)飽和現(xiàn)象；④不同藥物同時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象；⑤當(dāng)膜兩側(cè)濃度達(dá)到平衡時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)即保持在動(dòng)態(tài)穩(wěn)定水平。

影響跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物理化性質(zhì)：（1）分子量（2）溶解性指藥物具有的脂溶性和水溶性。（3）解離性

離子障是指非離子型藥物可以自由穿透，離子型藥物被限制在膜的一側(cè)的現(xiàn)象。

Handerson-Hasselbalch公式弱酸性藥物

KaHAH++A-Ka=[HA][A-][H+]

pKa=pH-log[HA][A-]pH-pKa=log[HA][A-]10pH-pKa=[HA][A-]即

[離子型]

[非離子型][HA]=[A-]當(dāng)pH=pKaBH+H++BKa

弱堿性藥物

Ka=[BH+][H+][B]

pKa=pH-log[BH+][B]pKa-pH=log[BH+][B]即

[離子型]

[非離子型]10pKa-pH=[B][BH+][BH+][B]=當(dāng)pH=pKapKa

即弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時(shí)的溶液pH值。（三）載體轉(zhuǎn)運(yùn)（carrier-mediatedtransport）

跨膜蛋白（trans-membraneprotein）P-糖蛋白（P-glycoprotein）1.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）

是藥物以載體及需要能量的跨膜運(yùn)動(dòng)，不依賴于膜兩側(cè)藥物的濃度差，藥物可以從低濃度的一側(cè)向高濃度的一側(cè)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。載體對(duì)藥物有特異的選擇性，且轉(zhuǎn)運(yùn)能力有飽和性。2.易化擴(kuò)散（facilitateddiffusion）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)第二節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程

藥物自進(jìn)入機(jī)體至離開(kāi)機(jī)體，可分為四個(gè)過(guò)程：吸收（absorption）分布（distribution）代謝（metabolism）排泄（excretion）簡(jiǎn)稱(chēng)ADME系統(tǒng)。一、吸收（absorption）指藥物自給藥部位向血液循環(huán)中轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。途徑：口服、舌下、直腸、吸入、皮膚、肌注、皮下注射和靜脈注射。吸收速度：首關(guān)消除（first-passelimination）吸入舌下直腸肌注皮下口服透皮吸入舌下直腸肌注皮下口服

藥物在通過(guò)腸粘膜及肝臟時(shí)部分被代謝滅活，而進(jìn)入體循環(huán)的量減少。指經(jīng)過(guò)肝臟首關(guān)消除后能被吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥物相對(duì)量和速度。公式為：

AUC（血管內(nèi)給藥）

AUC（血管外給藥）

×100%絕對(duì)生物利用度F=

AUC（參比藥）

AUC（供試藥）

×100%相對(duì)生物利用度F’=F=AD×100%

生物利用度(bioavailability,F)某藥劑量相等的三種制劑的生物利用度比較F（AUC）相等，但Tpeak和Cmax不等結(jié)論：生物利用度可反映藥物吸收速度對(duì)藥效的影響，是評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的一個(gè)重要指標(biāo)。tCMECMTCABC

生物等效性（bioequivalence)如果藥品含有同一有效成分，而且劑量、劑型和給藥途徑相同，則它們?cè)谒帉W(xué)方面應(yīng)是等同的。兩個(gè)藥學(xué)等同的藥品，若它們所含的有效成分的生物利用度無(wú)顯著差別，則稱(chēng)為生物等效。影響吸收的因素：理化因素分子量、脂溶性、解離度、藥物pH。胃腸血流量溶解度及溶解速率二、分布（distribution）

分布是藥物自血液向組織、細(xì)胞間液和細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。是藥物自血漿消除的方式之一。影響因素：理化性質(zhì)（藥物的酸堿度及體液的pH）與血漿蛋白結(jié)合機(jī)體的各種屏障血腦屏障（blood-brain-barrier）

胎盤(pán)屏障（placentalbarrier）血眼屏障（blood-eye-barrier）親和力

1.再分布2.分布不均衡3.血漿中藥物濃度反映其分布特征與血漿蛋白的結(jié)合清蛋白、β-球蛋白、酸性白蛋白等。游離型（freedrug）結(jié)合型（bounddrug）發(fā)揮藥理作用跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)代謝排泄暫時(shí)的貯庫(kù)1.比例不同2.動(dòng)態(tài)平衡3.競(jìng)爭(zhēng)性抑制4.量和質(zhì)的變化三、代謝（生物轉(zhuǎn)化）(一)藥物的代謝作用代謝是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化轉(zhuǎn)歸

1.失活（inactivation）2.活化（activation）

3.仍保持活性，強(qiáng)度改變（二）藥物代謝的部位（三）藥物代謝的步驟Ⅰ相反應(yīng)通過(guò)引入或脫去功能基團(tuán)（-OH，-NH2，-SH）使原形藥生成極性增高的代謝產(chǎn)物。氧化、還原、水解均為Ⅰ相反應(yīng)Ⅱ相反應(yīng)內(nèi)源性物質(zhì)葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、甘氨酸等與Ⅰ相反應(yīng)產(chǎn)物形成的新功能基團(tuán)結(jié)合生成具有高度極性的結(jié)合物后經(jīng)尿排泄。（四）細(xì)胞色素P450單氧化酶系專(zhuān)一性酶

AchECOMTMAO非專(zhuān)一性酶

肝臟微粒體混合功能酶系統(tǒng)，存在于肝細(xì)胞內(nèi)織網(wǎng)中，故又稱(chēng)肝藥酶。主要的酶為細(xì)胞色素P-450（cytochromeP-450,CYP）

家族亞家族酶?jìng)€(gè)體CYP2CYP2CCYP2C19在人類(lèi)肝中與藥物代謝有關(guān)的P-450為CYP3和CPY2C，約有1/3的藥物是被CYP3A4所代謝。（五）藥物代謝酶的特點(diǎn)：1.專(zhuān)一性低；2.個(gè)體差異較大；3.可被某些藥物誘導(dǎo)或抑制。酶誘導(dǎo)劑(enzyme

inducer)酶抑制劑(enzymeinhibiter)藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制

酶誘導(dǎo)劑(enzymeinducer)

能夠增強(qiáng)酶活性的藥物酶抑制劑(enzymeinhibiter)

能夠減弱酶活性的藥物自身誘導(dǎo)作用有些藥物本身就是它們所誘導(dǎo)的藥物代謝酶的底物，因此在反復(fù)應(yīng)用后，藥物代謝酶的活性增高，其自身代謝也加快。

常用的藥酶誘導(dǎo)劑及受影響的藥物

誘導(dǎo)劑受

影

響

的

藥

物巴比妥類(lèi)

巴比妥類(lèi)、氯霉素、氯丙嗪、可的松、香豆素類(lèi)、洋地黃毒苷、地高辛、阿霉素、雌二醇、格魯米特、保泰松、苯妥英、奎寧、睪酮

格魯米特

安替比林、華法林灰黃霉素

華法林保泰松

氨基比林、可的松、地高辛

苯妥英

可的松、地塞米松、地高辛、茶堿利福平

香豆素類(lèi)、地高辛、糖皮質(zhì)激素類(lèi)、美沙酮、

美托洛爾、口服避孕藥、普萘洛爾、奎尼丁常用藥酶抑制劑及受影響的藥物

抑制劑受影響的藥物氯霉素、異煙肼

安替比林、雙香豆素、丙磺舒、甲苯磺丁脲西米替丁

氯氮卓、地西泮、華法林雙香豆素

苯妥英去甲替林、口服避孕藥

安替比林保泰松

苯妥英、甲苯磺丁脲四、排泄（excretion）

排泄是指藥物及其代謝物經(jīng)機(jī)體的排泄器官或分泌器官排出體外的過(guò)程。1．腎臟

藥物及代謝物經(jīng)腎臟排泄時(shí)有三種方式：腎小球?yàn)V過(guò)(glomerularfilt-ration)腎小管主動(dòng)分泌(activetubulesecretion)

競(jìng)爭(zhēng)性抑制

腎小管被動(dòng)重吸收(passivetubulereabsorp-tion)

藥物酸堿度及尿液pH值影響藥物的排泄

弱酸性藥物

弱堿性藥物乙酰唑胺

阿米洛利乙酰水楊酸

多巴胺頭孢噻啶

組織胺呋塞米

阿的平吲哚美辛

嗎啡甲氨蝶呤

哌替啶青霉素

季胺類(lèi)藥丙磺舒

奎寧水楊酸 5-羥色胺磺吡酮

妥拉蘇林噻嗪類(lèi)利尿藥

氨苯蝶啶一些由腎小管主動(dòng)分泌排泄的弱酸性藥物和弱堿性藥物2.膽汁排泄（1）膽汁濃度高利福平、四環(huán)素、紅霉素具有治療作用（2）自膽汁排進(jìn)十二指腸的結(jié)體型藥物在腸中經(jīng)水解后再吸收，形成肝腸循環(huán)（hepato-enteralcirculation）,使藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)。3.其他途徑

乳汁、經(jīng)肺呼出、糞便、唾液等第五節(jié)體內(nèi)藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系藥物濃度時(shí)間曲線給藥后藥物隨時(shí)間遷移發(fā)生變化，這種變化以藥物濃度（或?qū)?shù)濃度）為縱坐標(biāo)，以時(shí)間為橫坐標(biāo)繪出曲線圖，稱(chēng)為藥物濃度-時(shí)間曲線圖（concentration-timecurve），簡(jiǎn)稱(chēng)濃度-時(shí)間曲線或時(shí)量曲線。

峰值濃度最低中毒濃度最低有效濃度代謝排泄過(guò)程達(dá)峰時(shí)間潛伏期有效期殘留期時(shí)間血藥濃度安全范圍吸收分布過(guò)程非血管及血管途徑給藥的時(shí)量曲線①曲線上升支、下降支代表的意義②Cmax③Tpeak④有效期⑤AUC口服靜脈注射

一、一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)血中藥物消除速率與血中藥物濃度成正比，血藥濃度高，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量多，當(dāng)血藥濃度降低后，藥物消除速率也按比例下降，也稱(chēng)定比消除。

第四節(jié)藥物消除動(dòng)力學(xué)

一級(jí)動(dòng)力學(xué)的數(shù)學(xué)方程：

dC/dt=-keC

式中dC／dt表示藥物消除速率，k為消除速率常數(shù)。積分后得：

Ct=Coe-ket

若以Co為起始血藥濃度，Ct為經(jīng)t時(shí)間后的血藥濃度，則：

1nCt=-ket+lnCo

或以常用對(duì)數(shù)表示：

式中l(wèi)gCo為截距，此線性方程的斜率為-ke／2.303。

lgCt=-+lgCoke2.303t(y=ax+b)

消除半衰期(t1/2)：指血漿藥物濃度降低一半所需要的時(shí)間。

t1/2=0.693/ke

藥物在體內(nèi)經(jīng)過(guò)t時(shí)后尚存：

At=A0e-ketAt=A0(1/2)n

當(dāng)n=5時(shí)，At=3%A0,即一次給藥后，經(jīng)過(guò)5個(gè)t1/2

后體內(nèi)藥物已基本被消除干凈。每隔一個(gè)t1/2

給藥A0,藥物在體內(nèi)累積量：

At=A0[

1-(1/2)n]

當(dāng)n=5時(shí)，At=97%A0,經(jīng)過(guò)5個(gè)t1/2

后體內(nèi)藥物消除速度與給藥速度相等，達(dá)到穩(wěn)態(tài)（Css）

血藥濃度時(shí)間時(shí)間血藥濃度對(duì)數(shù)值一級(jí)速率在普通坐標(biāo)系和半對(duì)數(shù)坐標(biāo)系上的時(shí)量曲線藥理學(xué)

一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：(1)藥物以恒比方式消除。(2)t1/2是固定值,t1/2=0.693/ke(3)以C為縱坐標(biāo)，時(shí)量關(guān)系曲線為曲線；logC為縱坐標(biāo)，時(shí)量關(guān)系曲線為直線；(4)機(jī)體對(duì)藥物的消除以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式，反映機(jī)體對(duì)藥物的消除能力有余。藥理學(xué)

指血藥濃度按恒定消除速度進(jìn)行消除，與血藥濃度無(wú)關(guān)，也稱(chēng)為定量消除。描述零級(jí)動(dòng)力學(xué)的方程式是：

dC／dt=-k

積分后：Ct=Co-kt

在零級(jí)動(dòng)力學(xué)這一類(lèi)型，其消除半衰期：

其半衰期可隨給藥劑量或濃度而變化。0.5

Cok

t1/2=二、零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)

零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)在普通坐標(biāo)系和半對(duì)數(shù)坐標(biāo)系上的時(shí)量曲線血藥濃度時(shí)間時(shí)間血藥濃度對(duì)數(shù)值

零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：(1)藥物以恒量的方式消除。(2)t1/2不固定，與CO值有關(guān)，(3)以C為縱坐標(biāo)，時(shí)量關(guān)系曲線為直線；logC為縱坐標(biāo)，時(shí)量關(guān)系曲線為曲線；(4)機(jī)體對(duì)藥物的消除以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式，反映機(jī)體對(duì)藥物的消除能力不足。

0.5

Cok

t1/2=

混合消除動(dòng)力學(xué)：

一些藥物在體內(nèi)可表現(xiàn)為混合消除動(dòng)力學(xué)，即在低濃度或低劑量時(shí)，按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，達(dá)到一定高濃度或高劑量時(shí)，因消除能力飽和，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物量不再改變，按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。

=－dtdCVmaxCKm+C式中Vmax為最大速率，Km為米-曼氏常數(shù)，是最大速率一半時(shí)的藥物濃度，C為藥物濃度。

=－dtdCVmaxCKm+C當(dāng)體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于藥物濃度時(shí)（即Km>>C），C可以忽略不計(jì)，則：=－dCdtVmaxCKm當(dāng)體內(nèi)藥量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于消除能力時(shí)（即C>>Km），Km可以忽略不計(jì)，dCdt=－Vmax

CCdCdt=－Vmax（一級(jí)速率）（零級(jí)速率）Vmax

Km=－K=－KC第三節(jié)房室模型

房室模型(compartmentmodel)

假設(shè)人體作為一系統(tǒng)，內(nèi)分成若干房室。藥物進(jìn)人體內(nèi)可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可把該系統(tǒng)分為一室和二室開(kāi)放型模型等。房室模型僅是便于進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)分析的一個(gè)概念。

1．一室開(kāi)放型模型用藥后藥物進(jìn)入血液循環(huán)并迅速分布到全身體液和各組織器官中，而迅速達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，則稱(chēng)此系統(tǒng)為一室開(kāi)放型模型或一室模型。D指用藥劑量，Ka為吸收速率常數(shù)，C為血藥濃度，Vd為表觀分布容積，CVd為體內(nèi)藥量，Ke為消除速率常數(shù)，E為消除藥量。

CVd

D

E

Ke

Ka

一室開(kāi)放型模型tlogCtlogC一室模型靜脈快注一室模型口服或肌注

2.

二室開(kāi)放型模型或稱(chēng)二室模型藥物在體內(nèi)組織器官中的分布速率不同，藥物首先進(jìn)入分布容積較小的中央室，包括全血和血流豐富的組織·，如腎、腦、心、肝等，然后較緩慢地進(jìn)入分布容積較大、血管供應(yīng)較少的周邊室，如靜止的肌肉、皮膚、脂肪等。tlogCtlogC二室模型靜脈快注二室模型口服或肌注中央室及周邊室之間的轉(zhuǎn)運(yùn)是可逆的，K12表示藥物由中央室轉(zhuǎn)至周邊室的一級(jí)速率常數(shù)；k21表示藥物由周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)至中央室的一級(jí)速率常數(shù)。當(dāng)分布達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，兩室的轉(zhuǎn)運(yùn)速率相等，即但藥物只能從中央室消除。大多數(shù)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和分布符合二室模型。中央室C1V1周邊室C2V2KaDEKeK12K21二室開(kāi)放型模型圖

分布相與消除相(1)分布相(α相)：給藥后血藥濃度迅速下降，表示藥物立即隨血流進(jìn)人中央室，然后再分布到周邊室。同時(shí)也有部分藥物經(jīng)代謝、排泄而消除。該時(shí)相主要與分布有關(guān)，故稱(chēng)分布相，α為分布相速率常數(shù)。(2)消除相(β相)：分布逐漸達(dá)到平衡后，表示血藥濃度的下降主要是由于藥物從中央室消除。周邊室的藥物濃度則按動(dòng)態(tài)平衡規(guī)律，隨同血藥濃度按比例地降低，因而該段近于直線，稱(chēng)消除相或β相，β為消除速率常數(shù)。分布相消除相時(shí)間血藥濃度對(duì)數(shù)值βα二室模型時(shí)量曲線

--α斜率=———2.303

--β斜率=———

2.303

半衰期（half-life,t1/2）一般是指血漿半衰期,即血漿藥物濃度下降一半所需要的時(shí)間。一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物

t1/2=0.693/k零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物

t1/2

=0.5C/Vmax

第六節(jié)

藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)半衰期數(shù)一次用藥體內(nèi)存留量多次用藥體內(nèi)蓄積量

1100%×0.5=50%50%2100%×(0.5)2=25%75%3100%×(0.5)3=12.5%87.5%4100%×(0.5)4=6.25%93.5%5100%×(0.5)5=3.125%96.5%6100%×(0.5)6=1.56%98.4%7100%×(0.5)7=0.78%99.2%半衰期數(shù)一次用藥體內(nèi)存留量多次用藥體內(nèi)蓄積量清除率（clearance,CL）

是機(jī)體消除器官在單位時(shí)間內(nèi)清除藥物的血漿容積，也就是單位時(shí)間內(nèi)有多少毫升血漿中所含藥物被機(jī)體清除?？偳宄剩╰otalbodyclearance）AAUC0∞CL(ml/min)==Vd·K=A/C·K

清除率（clearance,CL）器官清除率：肝清除率（CLH）

腎清除率（CLR）表觀分布容積表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution,Vd）是理論上或計(jì)算所得的表示藥物應(yīng)占有體液容積，以L或L/kg表示，而并非藥物在體內(nèi)真正占有的體液容積，故稱(chēng)“表觀”分布容積。Vd=A(體內(nèi)藥物總量，mg)C(血漿藥物濃度，mg/L)判斷藥物在內(nèi)體的分布狀況：

Vd=5L血漿容積Vd=20L細(xì)胞外液Vd=40L細(xì)胞內(nèi)、外液Vd=100L集中分布于某一器官指經(jīng)過(guò)肝臟首關(guān)消除后能被吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥物相對(duì)量和速度。公式為：

AUC（血管內(nèi)給藥）

AUC（血管外給藥）

×100%絕對(duì)生物利用度F=

AUC（參比藥）

AUC（供試藥）

×100%相對(duì)生物利用度F’=F=AD×100%

生物利用度(bioavailability,F)某藥劑量相等的三種制劑的生物利用度比較F（AUC）相等，但Tpeak和Cmax不等結(jié)論：生物利用度可反映藥物吸收速度對(duì)藥效的影響，是評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的一個(gè)重要指標(biāo)。tCMECMTCABC

生物等效性（bioequivalence)如果藥品含有同一有效成分，而且劑量、劑型和給藥途徑相同，則它們?cè)谒帉W(xué)方面應(yīng)是等同的。兩個(gè)藥學(xué)等同的藥品，若它們所含的有效成分的生物利用度無(wú)顯著差別，則稱(chēng)為生物等效。多次給藥時(shí)的時(shí)量曲線和穩(wěn)態(tài)血藥濃度1.按照一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的規(guī)律，連續(xù)給藥5個(gè)t1/2血漿中藥物濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度（

CSS）。2.達(dá)到CSS時(shí)，給藥速度與消除速度相等。3.CSS可用單次給藥的AUC(g?h/L)計(jì)算：

CSS=4.靜脈滴注給藥，速度為R，達(dá)到CSS時(shí)，R與消除速度相等：R=ASS?K（ASS=CSS?Vd）

τAUC（單劑量）

多次給藥時(shí)的時(shí)量曲線和穩(wěn)態(tài)血藥濃度5.多次靜脈注射時(shí)，一次劑量為D，給藥間隔時(shí)間為τ：D/τ=CSS?Vd?K=CSS?Vd?

0.693/t1/26.為使體內(nèi)血藥濃度迅速達(dá)到CSS，可首次劑量加倍（loadingdose）。離子通道研究簡(jiǎn)史1955年Hodgkin等提出通道概念，后又提出電壓門(mén)控動(dòng)力學(xué)模型，獲得1963年諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)。1976年的膜片鉗技術(shù)應(yīng)用于更小細(xì)胞的電活動(dòng)和單個(gè)通道，所以，Neher獲得1991年的諾貝爾生物學(xué)獎(jiǎng)。離子通道的分類(lèi)電壓門(mén)控離子通道化學(xué)門(mén)控離子通道根據(jù)離子選擇性不同又分為四大類(lèi)1。鈉通道2。鉀通道3。鈣通道4。氯通道鈉通道特征電壓依賴性激活和失活速度快有特異性激活劑和阻滯劑鈣通道L-型：作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，激活電壓高，電導(dǎo)大，是細(xì)胞興奮時(shí)外鈣內(nèi)流的最主要途徑。特征：電壓依賴性激活速度緩慢對(duì)離子選擇性較低鉀通道亞型最多，作用最復(fù)雜的一類(lèi)離子通道，分布廣泛。分類(lèi)：電壓依賴性鉀通道鈣依賴性鉀通道內(nèi)向整流鉀通道☆

Classificationsofthedrugs世界衛(wèi)生組織(WHO)的分類(lèi)一、選擇性Ca2+拮抗藥

作用于L-型Ca2+通道

Ia、二氫吡啶類(lèi)：硝苯地平

nifedipine

Ib、地爾硫卓類(lèi)：地爾硫卓

Diltiazem

Ic苯烷胺類(lèi)：維拉帕米

verapamil等

3、二、非選擇性Ca2+拮抗藥

1、二苯哌嗪類(lèi)：桂利嗪、氟桂利嗪等

2、普尼拉明類(lèi)：普尼拉明等

3、其它類(lèi)：哌克昔林等第2節(jié)Actionsandclinicaluses

pharmacologicalactions

對(duì)心肌的作用

對(duì)血管的作用

對(duì)其它平滑肌的作用

改善組織血流

其它作用

☆

對(duì)心肌的作用負(fù)性肌力作用負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用保護(hù)缺血心肌作用抗心肌肥厚作用△

負(fù)性肌力作用

negativeinotropicaction

⊙

興奮-收縮脫偶聯(lián)，心肌收縮性減弱

⊙

心肌耗氧減少

⊙

硝苯地平表現(xiàn)為輕微的正性肌力作用

⊙

維拉帕米和地爾硫卓負(fù)性肌力作用強(qiáng)△

負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用

negativechronotropicandconductiveactions

⊙

竇房結(jié)和房室結(jié)等慢反應(yīng)細(xì)胞的0相除極和4相緩慢除極都是Ca2+內(nèi)流所引起

⊙

Calciumanatagonists

：

降低竇房結(jié)自律性，心率減慢;房室結(jié)傳導(dǎo)速度減慢;延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，消除折返激動(dòng).△

保護(hù)缺血心肌作用心肌缺血缺氧

胞內(nèi)Ca2+

激活磷脂酶、蛋白酶、ATP酶等

膜結(jié)構(gòu)破壞；心肌細(xì)胞調(diào)亡和壞死

心肌結(jié)構(gòu)和功能破壞Ca2+拮抗藥保護(hù)機(jī)制：阻斷Ca2+內(nèi)流心肌收縮力降低，耗氧量減少擴(kuò)張冠脈，增加心肌血氧供給抗氧化作用☆

對(duì)其它平滑肌的作用

松弛支氣管平滑肌：防治哮喘（可減少組胺釋放和LTD4的合成，減少粘液的分泌）較大劑量時(shí)松弛消化道、膽道、輸尿管及子宮平滑?。航獐d作用，以苯烷胺類(lèi)的作用最強(qiáng)☆改善組織血流的作用

抑制血小板聚集：Ca2+內(nèi)流對(duì)血小板聚集起重要作用增加紅細(xì)胞變形能力，降低血液粘滯性：紅細(xì)胞內(nèi)Ca2+增多，其變形能力下降☆其它作用

△

抗動(dòng)脈粥樣硬化：

A.減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+離子的超負(fù)荷

B.抑制血小板聚集；

Ca2+拮抗藥的作用方式☆鈣通道：呈三種狀態(tài)☆電壓依賴性

電壓門(mén)控性Ca2+通道的功能和藥物對(duì)之作用主要受電壓的影響三種功能狀態(tài)：靜息態(tài)(nif)、開(kāi)放態(tài)(ver)、失活態(tài)(dil)☆頻率依賴性

通道開(kāi)放愈頻繁，藥物的阻滯作用就愈強(qiáng)；故藥物對(duì)高頻除極的細(xì)胞更為有效

Clinicaluses

☆心血管系統(tǒng)疾病：

△

高血壓：理想的抗高血壓作用

△

心絞痛(anginapectoris)

變異型：休息時(shí)發(fā)作，冠脈痙攣引起，首選藥

穩(wěn)定型：勞累、激動(dòng)時(shí)發(fā)作，可選維拉帕米、地爾硫卓

不穩(wěn)定型：無(wú)明顯誘因，晝夜都可發(fā)作，較嚴(yán)重，維拉帕米和地硫爾卓效果好

△

心律失常：室上速首選verapamil；

房顫和房撲。

△慢性心功能不全：長(zhǎng)效鈣拮抗劑,首選

amlodipine

△肥厚性心肌病:☆腦血管疾?。簄imodipine、flunarizine等用于腦血管痙攣及血管性頭痛

☆

其他：

雷諾病—nimodipine、nifedipine

支氣管哮喘、食管賁門(mén)失弛緩癥、急性胃腸痙攣性腹痛、痛經(jīng)等—verapamilAdversereactions頭痛、眩暈、外周水腫：其中為擴(kuò)張毛細(xì)血管前血管而非鈉水潴留所致硝苯地平：頭痛、面紅、心悸、踝部水腫、眩暈、乏力等維拉帕米：便秘、眩暈、頭痛、外周水腫、心動(dòng)過(guò)緩地爾硫卓：頭痛、水腫、眩暈、胃腸不適Contraindications維拉帕米、地爾硫卓：禁用于嚴(yán)重心衰、病竇綜合征、II-III度AVB、竇性心動(dòng)過(guò)緩者硝苯地平：禁用于低血壓者第3節(jié)常用鈣拮抗藥選擇作用于血管的鈣拮抗藥硝苯地平(nifedipine)氨氯地平(amlodipine)尼莫地平(nimodipine)減慢心率的鈣拮抗藥維拉帕米(verapamil)及地爾硫卓(diltiazem)其他鈣拮抗藥：桂利嗪(cinnarizine)和氟桂利嗪(flunarizine)nifedipine-商品名心痛定pharmacologicalactions擴(kuò)張血管：舒張冠脈和外周血管平滑肌，增加正常和缺血區(qū)心肌血流；降低肺血管阻力及肺動(dòng)脈壓心臟：治療量對(duì)心臟的抑制小，對(duì)傳導(dǎo)系統(tǒng)無(wú)明顯影響，且常被其反射性興奮血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)：降外周阻力，快速降壓，心排出量增加抗血小板聚集和抑制血管平滑肌細(xì)胞增生Clinicaluses心肌缺血：無(wú)癥狀性缺血及各種心絞痛，對(duì)不穩(wěn)定性心絞痛宜與普萘洛爾合用高血壓：輕、中、重度高血壓及危象伴哮喘而又不能使用β受體阻斷藥的高血壓和心絞痛患者外周血管痙攣性疾?。豪字Z病普通劑型（硝苯地平/心痛定）不良反應(yīng)發(fā)生率較高(17-20%)；控釋劑(control-releaseformunation，拜心同)發(fā)生率

Amlodipine特點(diǎn)：起效慢口服生物利用度高血藥濃度峰谷波動(dòng)小：病人耐受好，對(duì)臟器損傷小促進(jìn)緩激肽中介的NO產(chǎn)生，能明顯增加CHF患者冠脈微血管中NO的含量防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，還有抗TNF-α，IL等作用Nimodipine-尼莫通特點(diǎn)：對(duì)腦血管選擇性高，作用強(qiáng)治療腦血管疾病如短暫性腦缺血發(fā)作、腦血栓形成、腦栓塞和蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的腦血管痙攣、癡呆、偏頭痛等不良反應(yīng)的發(fā)生率低Verapamil-異搏定(isoptin)

DiltiazemActions心臟抑制作用：負(fù)性頻率、負(fù)性傳導(dǎo)、負(fù)性肌力；負(fù)性傳導(dǎo)作用是治療陣發(fā)性室上速的基礎(chǔ)維持或增加冠脈血流：擴(kuò)張大的冠脈和側(cè)枝擴(kuò)張血管和降低血壓：對(duì)外周血管有明顯的擴(kuò)張作用，可降低心臟的前后負(fù)荷維拉帕米可明顯抑制非血管平滑肌的收縮活動(dòng)，如引起便秘等Uses：室上性心律失常、心絞痛、高血壓、肥厚型心肌病等。維拉帕米可減輕排異反應(yīng)Keypoints1.了解心律失常發(fā)生的心肌電生理學(xué)特點(diǎn)。2.掌握抗心律失常藥作用的心肌電生理學(xué)基礎(chǔ)；掌握藥物的分類(lèi)、主要適應(yīng)癥和應(yīng)用時(shí)注意的問(wèn)題。Briefdescription

☆正常心律：

竇性心律

頻率：60-90bpm

規(guī)則：一般每2個(gè)心動(dòng)周期間隔時(shí)間均相等☆心律失常(arrhythmia):

由于沖動(dòng)起源、沖動(dòng)傳導(dǎo)異常所致的心跳節(jié)律和頻率的紊亂，是一種嚴(yán)重的心臟疾病。

☆分型：緩慢型心律失常

快速型心律失常▽緩慢型心律失常

竇性心動(dòng)過(guò)緩各種傳導(dǎo)阻滯治療以M受體阻斷藥和β受體激動(dòng)藥▽

快速型心律失常本章主要介紹的內(nèi)容

竇性心動(dòng)過(guò)速早搏陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速心房撲動(dòng)和顫動(dòng)

☆

心律失常發(fā)病和治療

▽發(fā)?。汉芏嗉膊】梢?，25%使用強(qiáng)心苷，50%的麻醉病人，80%心肌梗死病人，美國(guó)每年因心律失常猝死者約有45-60萬(wàn)人；

▽治療問(wèn)題：

⊙不同的心律失常治療方法不同；

⊙抗心律失常藥物控制心律失常，但亦可導(dǎo)致心律失常。

第1節(jié)心律失常的電生理基礎(chǔ)Myocardialelectrophysiologicalbasis心肌細(xì)胞膜電位：靜息電位：極化，膜內(nèi)較膜外負(fù)90mv動(dòng)作電位：先除極后復(fù)極0相：除極，Na+快速內(nèi)流1相：快速?gòu)?fù)極初期，K+短暫外流2相：平臺(tái)期，緩慢復(fù)極，Ca2+及Na+（少量）內(nèi)流，K+外流3相：快速?gòu)?fù)極末期，K+外流4相：靜息期，Na+外流，K+內(nèi)流恢復(fù)極化狀態(tài)APD：0-3期合稱(chēng)為動(dòng)作電位時(shí)程（actionpotentialduration），主要受K+外流速度的影響心肌細(xì)胞

☆自律細(xì)胞：竇房節(jié)、房室節(jié)和傳導(dǎo)系統(tǒng)心肌細(xì)胞；

☆非自律細(xì)胞：心房和心室肌細(xì)胞。

心肌細(xì)胞特性

☆自律性☆

傳導(dǎo)性

☆

興奮性☆

收縮性按照動(dòng)作電位特征分類(lèi)快反應(yīng)細(xì)胞：心房肌細(xì)胞、心室肌細(xì)胞、希－普細(xì)胞，Na(0期）慢反應(yīng)細(xì)胞：竇房結(jié)細(xì)胞、房室結(jié)細(xì)胞,Ca(0期）有效不應(yīng)期

EffectiveRefractoryPeriod，ERP從開(kāi)始除極至膜電位恢復(fù)到–60到-50mv的時(shí)間在ERP中，細(xì)胞對(duì)刺激不產(chǎn)生可擴(kuò)布的動(dòng)作電位反映快鈉通道在除極后恢復(fù)到能有效地開(kāi)放所需最短時(shí)間EPR↑，心肌不起反應(yīng)的時(shí)間↑，產(chǎn)生快速型心律失常的機(jī)會(huì)↓

Electrophysiologicalbasisofthearrhythmias☆沖動(dòng)形成障礙自律性增高：自律細(xì)胞4相自發(fā)除極速率加快、最大舒張電位變小、自律/非自律細(xì)胞膜電位減小到-60mv或更小時(shí)后除極和觸發(fā)活動(dòng)☆沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙單純性傳導(dǎo)障礙：傳導(dǎo)減慢、傳導(dǎo)阻滯、單向傳導(dǎo)阻滯（與ERP長(zhǎng)短不一或傳導(dǎo)遞減有關(guān)）折返激動(dòng)（reentry)后除極:

繼0相除極后所發(fā)生的除極。特點(diǎn)：頻率快、振幅小、震顫性波動(dòng)、不穩(wěn)定，易引起異常沖動(dòng)發(fā)放，稱(chēng)為“triggeredactivity”。早后除極:發(fā)生在2或3相，Ca2+內(nèi)流增多引起遲后除極:發(fā)生在4相，胞內(nèi)Ca2+過(guò)多誘發(fā)短暫Na+內(nèi)流引起。Reentry(折反激動(dòng))指沖動(dòng)經(jīng)傳導(dǎo)通道折回原處而反復(fù)運(yùn)行的現(xiàn)象。形成折返的條件：必須有兩條功能上或解剖上互相隔開(kāi)的傳導(dǎo)途徑回路中的一部分必須具有單向阻滯的性質(zhì)從回路傳遞來(lái)的激動(dòng)時(shí)程必須比原已興奮的心肌的不應(yīng)期為長(zhǎng)折返激動(dòng)可發(fā)生在心臟的任何部位，大部分心律失常都可能由于折返激動(dòng)而引起。單個(gè)折返—早搏；連續(xù)折返—心動(dòng)過(guò)速、撲動(dòng)；多個(gè)微型折返—顫動(dòng)。凡能消除單向傳導(dǎo)阻滯（改善傳導(dǎo)）或使其變?yōu)殡p向傳導(dǎo)阻滯（加強(qiáng)傳導(dǎo)抑制）以及延長(zhǎng)ERP的藥物均可消除折返，具有抗心律失常作用第2節(jié)抗心律失常藥的基本電生理作用及分類(lèi)Basicelectrophysiologicalactions降低自律性

快反應(yīng)細(xì)胞4相Na+內(nèi)流或慢反應(yīng)細(xì)胞4相Ca2+內(nèi)流；促進(jìn)K+外流而增大最大舒張電位提高閾電位減少后除極與觸發(fā)活動(dòng)：

早后除極：Ca2+拮抗藥

遲后除極：Ca2+拮抗藥、Na+通道阻滯藥Keypoints

1.了解Ca2+的生理學(xué)作用；

2.掌握鈣通道阻斷藥的心、腦血管作用及臨床應(yīng)用；

3.掌握臨床常用的鈣拮抗藥及其各藥的作用特點(diǎn)?！?/p>

Calciumanatagonist：

是一類(lèi)阻滯Ca2+

從細(xì)胞外液經(jīng)電壓依賴性Ca2+通道流入細(xì)胞內(nèi)的藥物，又稱(chēng)

Calciumchannelblocker

。第1節(jié)

Ca2+andCa2+channels

☆

Ca2+離子的生理意義

☆

Ca2+通道的類(lèi)型

☆

Ca2+通道的分子結(jié)構(gòu)

細(xì)胞外側(cè)細(xì)胞內(nèi)側(cè)IIIIIIIV6DHPPAA(DHP)苯烷胺類(lèi)藥物結(jié)合位點(diǎn)二氫吡啶類(lèi)藥物結(jié)合位點(diǎn)鈣通道α亞單位的分子結(jié)構(gòu)☆

Classificationsofthedrugs世界衛(wèi)生組織(WHO)的分類(lèi)一、選擇性Ca2+拮抗藥

作用于L-型Ca2+通道

1、苯烷胺類(lèi)：維拉帕米

verapamil等

2、二氫吡啶類(lèi)：硝苯地平

nifedipine

等

3、苯硫卓類(lèi)：地爾硫卓

Diltiazem二、非選擇性Ca2+拮抗藥

1、二苯哌嗪類(lèi)：桂利嗪、氟桂利嗪等

2、普尼拉明類(lèi)：普尼拉明等

3、其它類(lèi)：哌克昔林等第2節(jié)

Actionsandclinicaluses

pharmacologicalactions

對(duì)心肌的作用

對(duì)血管的作用

對(duì)其它平滑肌的作用

改善組織血流

其它作用

☆

對(duì)心肌的作用負(fù)性肌力作用負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用保護(hù)缺血心肌作用抗心肌肥厚作用△

負(fù)性肌力作用

negativeinotropicaction

⊙

興奮-收縮脫偶聯(lián)，心肌收縮性減弱

⊙

心肌耗氧減少

⊙

硝苯地平表現(xiàn)為輕微的正性肌力作用

⊙

維拉帕米和地爾硫卓負(fù)性肌力作用強(qiáng)△

負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用

negativechronotropicandconductiveactions

⊙

竇房結(jié)和房室結(jié)等慢反應(yīng)細(xì)胞的0相除極和4相緩慢除極都是Ca2+內(nèi)流所引起

⊙

Calciumanatagonists

：

降低竇房結(jié)自律性，心率減慢;房室結(jié)傳導(dǎo)速度減慢;延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，消除折返激動(dòng).△

保護(hù)缺血心肌作用心肌缺血缺氧

胞內(nèi)Ca2+

激活磷脂酶、蛋白酶、ATP酶等

膜結(jié)構(gòu)破壞；心肌細(xì)胞調(diào)亡和壞死

心肌結(jié)構(gòu)和功能破壞Ca2+拮抗藥保護(hù)機(jī)制：阻斷Ca2+內(nèi)流心肌收縮力降低，耗氧量減少擴(kuò)張冠脈，增加心肌血氧供給抗氧化作用△抗心肌肥厚作用抑制Ca2+內(nèi)流

細(xì)胞內(nèi)Ca2+

明顯逆轉(zhuǎn)心肌肥厚作用機(jī)理：舒張動(dòng)脈，降低后負(fù)荷減少某些重要的內(nèi)源性生長(zhǎng)因子的釋放和/或拮抗它們的促生長(zhǎng)作用(TNF-α和IL)：如血管緊張素II、內(nèi)皮素-1、兒茶酚胺等☆

對(duì)血管的作用主要舒張動(dòng)脈，對(duì)靜脈影響?。ㄒ话悴辉黾屿o脈容量）冠脈：舒張大的輸送血管和小的阻力血管，使冠脈流量及側(cè)枝循環(huán)量增加腦血管：增加腦血流量（尼莫地平、氟桂嗪）外周血管：解除痙攣（雷諾病）☆

對(duì)其它平滑肌的作用

松弛支氣管平滑?。悍乐蜗蓽p少組胺釋放和LTD4的合成，減少粘液的分泌）較大劑量時(shí)松弛消化道、膽道、輸尿管及子宮平滑?。航獐d作用，以苯烷胺類(lèi)的作用最強(qiáng)☆

改善組織血流的作用

抑制血小板聚集：Ca2+內(nèi)流對(duì)血小板聚集起重要作用

增加紅細(xì)胞變形能力，降低血液粘滯性：紅細(xì)胞內(nèi)Ca2+增多，其變形能力下降☆其它作用

△

抗動(dòng)脈粥樣硬化：

A.減少細(xì)胞內(nèi)Ca