石杉堿甲注射液-臨床用藥解讀

石杉堿甲注射液商標名：凡坦

萬邦德制藥集團有限公司?CONTENTS目錄藥品基本信息1安全性2有效性3創(chuàng)新性4公平性5藥品基本信息【通用名】石杉堿甲注射液［1]【注冊規(guī)格】1mL：0.2mg【中國大陸首次上市時間】2018年7月藥監(jiān)局批準【目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況】0【是否為OTC藥品】

否【參照藥品建議】氫溴酸加蘭他敏注射液【藥典收錄】2020版中國藥典收錄【適應癥】適用于良性記憶障礙，提高患者指向記憶、聯想學習、圖像回憶、無意義圖形再認及人像回憶等能力。對癡呆患者和腦器質性病變引起的記憶障礙亦有改善作用。另外本品亦用于重癥肌無力的治療。【用法用量】肌肉注射。治療良性記憶障礙；一次0.2mg，一日一次或遵醫(yī)囑。治療重癥肌無力，一次0.2mg-0.4mg，一日一次或遵醫(yī)囑。分子式：C15H18N2O分子量：242.32［1］石杉堿甲注射液說明書，2021年11月15日。

HuperzineA藥品基本信息重癥肌無力（MG）是一種罕見病，由神經-肌肉接頭處傳遞功能障礙所引起的自身免疫性疾病，乙酰膽堿受體抗體是最常見的致病性抗體，可干擾AChR聚集、影響AChR功能及神經-肌肉接頭信號傳遞。該疾病具有致死的風險，全球患病率為(150~250)/百萬，預估年發(fā)病率為（4~10）/百萬。我國MG發(fā)病率約為0.68／10萬，女性發(fā)病率略高；住院死亡率為14.69‰，主要死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等。各個年齡階段均可發(fā)病，30歲和50歲左右呈現發(fā)病雙峰，中國兒童及青少年MG患病高達50％，構成第３個發(fā)病高峰；最新流行病學調查顯示，我國70~74歲年齡組為高發(fā)人群。最新的《重癥肌無力患者健康報告》中指出，由于MG所造成無業(yè)、喪失勞動力、喪失學習能力而停學的患者共計30.6%，危害性較大。

【疾病基本情況】【藥理毒理】石杉堿甲為膽堿酯酶抑制劑，對乙酰膽堿酯酶具有選擇性抑制作用，易通過血腦屏障，具有促進記憶再現，增強記憶保持和加強肌肉收縮強度的作用?！九c參照藥品相比的優(yōu)勢和不足】石杉堿甲相較加蘭他敏，安全性更高，對于乙酰膽堿酯酶的抑制選擇性更高，能更好的在中樞發(fā)揮膽堿酯酶抑制作用，且較少外周膽堿能副作用。石杉堿甲具有多靶點作用機制，比加蘭他敏抑制效價高。中國免疫學會神經免疫分會,常婷,李柱一,等.中國重癥肌無力診斷和治療指南(2020版)[J].中國神經免疫學和神經病學雜志,2021,28(1):12.藥品基本信息【未滿足的治療需求】1.石杉堿甲口服常釋劑型國家醫(yī)保甲類1058，收錄在分類“兒童注意缺陷障礙伴多動癥和促智的精神興奮藥”，石杉堿甲注射液未在醫(yī)保目錄里；石杉堿甲注射液比醫(yī)保收錄的石杉堿甲口服常釋劑型多一個適應癥“用于重癥肌無力的治療”。2.目前重癥肌無力的治療仍以膽堿酯酶抑制劑、糖皮質激素、免疫抑制劑、靜脈注射、血漿置換以及胸腺切除為主。醫(yī)保目錄中收錄的膽堿酯酶抑制劑加蘭他敏有安全性風險，石杉堿甲安全性更高，外周膽堿能副作用較少，且一項探索可逆乙酰膽堿酯酶抑制劑的時間過程、行為安全性和保護作用的研究中顯示，石杉堿甲比加蘭他敏更有效，并能比加蘭他敏更快更長時間的發(fā)揮乙酰膽堿酯酶抑制作用。3.《中國重癥肌無力患者健康報告2022》中指出重癥肌無力患者中高達76%的患者存在不同程度的抑郁/焦慮情況，其中16%有嚴重抑郁或焦慮，而石杉堿甲可增強GABA能作用，對于焦慮抑郁狀態(tài)有改善作用。【作用機制】以中樞抗炎為核心，同時具有抗氧化應激，保護線粒體，抑制神經細胞凋亡，減輕鐵超載，神經營養(yǎng)，改善腦代謝等臨床作用的新一代乙酰膽堿酯酶抑制劑。藥品基本信息【石杉堿甲注射液——中國新一代自主研發(fā)創(chuàng)新藥】石杉堿甲注射液屬于中國自主研發(fā)的原研藥，其有效成分石杉堿甲是中國藥學工作者于20世紀80年代發(fā)現的一種具有全新化學結構的新一代高效、高選擇性和可逆的乙酰膽堿酯酶抑制劑，源自于名為“蛇足石杉”的植物。中國科研工作者們經過大量研究，證實了其藥理作用及臨床療效，成功研發(fā)出緩解重癥肌無力等疾病的新藥石杉堿甲注射液并收載于中國藥典。屠呦呦先生曾在其文章[1]中提到，青蒿素、三氧化二砷、石杉堿甲是中醫(yī)藥贈予我們的三個禮物，石杉堿甲作為新型乙酰膽堿酯酶抑制劑，是一份來自古老中藥的饋贈。參與石杉堿甲研究的專家們也認為石杉堿甲的發(fā)現不僅是中國中草藥乃至世界植物藥研究的重大成果和成功典范，也是中國在自主知識產權的新藥發(fā)明史上的驕傲。萬邦德制藥是石杉堿甲注射液的原研生產企業(yè)，也是藥典標準起草單位。[1]YouyouTu.Thediscoveryofartemisinin(qinghaosu)andgiftsfromChinesemedicine[J].NatureMedicine,2011,17:1217-1220.安全性

【不良反應情況】

本品無明顯毒副作用。劑量過大時可出現頭暈、惡心、腹痛、胃腸道不適、視力模糊、出汗、乏力等反應。一般不需處理或減少服用劑量即可消失。嚴重者可用阿托品對抗。

對本品活性成分過敏者禁用；癲癇、心絞痛、支氣管哮喘、機械性腸梗阻、腎功能不全、尿路梗阻患者禁用。用量有個體差異，一般應從小劑量開始，按說明書用法用量使用或遵醫(yī)囑，不良反應明顯時可自行減量。慎與堿性藥物配伍。心動過緩慎用。孕婦和哺乳期婦女、兒童用藥的安全性尚未確立。藥物相互作用尚不明確。

藥品上市后，5年內無國家或地區(qū)藥監(jiān)部門發(fā)布的安全性警告、黑框警告、撤市信息等不良信息的相關報道?！景踩苑矫鎯?yōu)勢和不足】

石杉堿甲是可逆的膽堿酯酶抑制劑，對于乙酰膽堿酯酶的抑制選擇性更高，能更好的在中樞發(fā)揮膽堿酯酶抑制作用，且較少外周膽堿能副作用，相較加蘭他敏，安全性更高。此外，有文獻表明，相同抑制效果下，加蘭他敏表現出來明顯的毒性，誘發(fā)下頜和舌部的收縮等外周膽堿能樣副反應，而石杉堿甲無毒性反應[1]。同時，有文獻表明加蘭他敏被細胞色素P450系統CYP2D6及CYP3A普遍代謝，而石杉堿甲與P450無相互作用，因此加蘭他敏在肝毒性及藥物藥物相互作用方面有安全性風險[2]。[1]HamiltonLR,SchachterSC,MyersTM.TimeCourse,BehavioralSafety,andProtectiveEfficacyofCentrallyActiveReversibleAcetylcholinesteraseInhibitorsinCynomolgusMacaques[J].NeurochemicalResearch,2016.[2]LinPP,LiXN,YuanF,etal.EvaluationoftheinvitroandinvivometabolicpathwayandcytochromeP450inhibition/inductionprofileofHuperzineA[J].Biochemical&BiophysicalResearchCommunications,2016:248-253.有效性成份IC50(uM)IC50比值Ki(nM)AChEBuChEBuChE/AChEHupA(石杉堿甲)0.08274.43907.724.9Galanthamine(加蘭他敏)1.99512.596.3210.0石杉堿甲具有多靶點作用機制，比加蘭他敏抑制效價高，安全性好。石杉堿甲注射液作為和加蘭他敏同類型的膽堿酯酶抑制劑，對于AChE的IC50為0.082uM，對于BuChE的IC50為74.43uM，而加蘭他敏對于AChE的IC50為1.995uM，對于BuChE的IC50為12.59uM，相對比下，石杉堿甲注射液對乙酰膽堿酯酶的抑制作用比加蘭他敏強約24倍[1]，另有文獻表明石杉堿甲抑制乙酰膽堿酯酶的作用比加蘭他敏強88倍[2]，石杉堿甲臨床有效性更好。同時除了膽堿酯酶抑制作用之外，石杉堿甲還具有中樞抗炎、保護線粒體、神經營養(yǎng)、抗氧化等多靶點多重作用機制，更適合臨床使用。[1]MaX,GangDR.TheLycopodiumAlkaloids[J].NaturalProductReports,2005,21.[2]HamiltonLR,SchachterSC,MyersTM.TimeCourse,BehavioralSafety,andProtectiveEfficacyofCentrallyActiveReversibleAcetylcholinesteraseInhibitorsinCynomolgusMacaques[J].NeurochemicalResearch,2016.有效性[1]程源深,呂傳真,應智林,等.石杉堿甲治療重癥肌無力癥128例[J].新藥與臨床,1986(04):6-8.[2]呂傳真等.石杉堿_甲治療重癥肌無力的臨床和重復電刺激觀察[J].上海醫(yī)學1987年11月.石杉堿甲治療重癥肌無力癥128例試驗類型1：單個樣本量足夠的RCT試驗對照藥品：新斯的明+石杉堿甲試驗階段：上市前對主要臨床結局指標或替代性指標改善情況：兩組藥物均對重癥肌無力患者有效，且石杉堿甲注射液對比新斯的明，治療重癥肌無力癥的作用時間明顯長，不良反應少，較優(yōu)于新斯的明。石杉堿甲治療重癥肌無力的臨床和重復電刺激觀察試驗類型2：真實世界數據試驗對照藥品：新斯的明+石杉堿甲試驗階段：上市前對主要臨床結局指標或替代性指標改善情況：完成試驗的重癥肌無力患者均有好轉。石杉堿甲對比新斯的明作用持續(xù)時間更長，見效時間、最佳作用時間、作用強度方面無明顯差異。有效性臨床指南/診療規(guī)范中申報適應癥的藥品推薦情況的章節(jié)2011年《中國重癥肌無力診斷和治療專家共識》推薦膽堿酯酶抑制劑用于改善所有類型MG臨床癥狀一線用藥2012年《重癥肌無力診斷和治療專家共識》推薦膽堿酯酶抑制劑用于改善所有類型MG臨床癥狀一線用藥2015年《歐洲神經病學聯盟發(fā)表眼肌型重癥肌無力治療指南》推薦膽堿酯酶抑制劑是OMG的一線對癥治療藥物2020年《中國重癥肌無力診斷和治療指南》推薦膽堿酯酶抑制劑用作改善癥狀一線藥物2020年《重癥肌無力外科治療京津冀專家共識》推薦膽堿酯酶抑制劑用作MG的治療國家藥監(jiān)局藥品審評中心《技術審評報告》中關于本藥品有效性的描述：2018年獲得批件無技術審評報告創(chuàng)新性1、創(chuàng)新程度：石杉堿甲注射液是可逆高選擇性的乙酰膽堿酯酶抑制劑，相比于其他同類型藥物，選擇性高，副作用小，更安全；對神經系統具有以抗炎為核心的多靶點多重作用機制；且現有研究表明無藥物相互作用，主要通過腎臟原型排泄。2、應用創(chuàng)新:

石杉堿甲注射液作為水針注射劑，相比于目錄中已有的口服制劑發(fā)揮作用快，尤其適用于口服無法使用的患者比如手術后早期急性期及胃腸道功能受損或吞咽困難患者使用，適用性廣；此外水針注射劑在適應癥上比口服制劑多了“用于重癥肌無力的治療”。該產品無特殊貯存條件，不需要進行配液操作，操作簡單且便于貯存；腎臟原型排泄，不含干擾藥效的輔料成分，肌肉注射給藥，安全性高。注冊分類：6類仿制藥非國家“重大新藥創(chuàng)制”等科技重大專項支持上市藥品，非自主知識產權的創(chuàng)新藥。公平性【年發(fā)病患者總數】我國重癥肌無力（MG）年發(fā)病人數約為9600人?！緩浹a目錄短板】對于重癥肌無力的治療，與加蘭他敏相比，石杉堿甲抑制效價高，安全性好。作為和加蘭他敏同類型的膽堿酯酶抑制劑，石杉堿甲對于AChE的IC50值更小，相對比下，石杉堿甲注射液對乙酰膽堿酯酶的抑制作用比加蘭他敏強約24倍[1]，另有