石杉?jí)A甲注射液-臨床用藥解讀

石杉?jí)A甲注射液商標(biāo)名：凡坦

萬(wàn)邦德制藥集團(tuán)有限公司?CONTENTS目錄藥品基本信息1安全性2有效性3創(chuàng)新性4公平性5藥品基本信息【通用名】石杉?jí)A甲注射液［1]【注冊(cè)規(guī)格】1mL：0.2mg【中國(guó)大陸首次上市時(shí)間】2018年7月藥監(jiān)局批準(zhǔn)【目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況】0【是否為OTC藥品】

否【參照藥品建議】氫溴酸加蘭他敏注射液【藥典收錄】2020版中國(guó)藥典收錄【適應(yīng)癥】適用于良性記憶障礙，提高患者指向記憶、聯(lián)想學(xué)習(xí)、圖像回憶、無(wú)意義圖形再認(rèn)及人像回憶等能力。對(duì)癡呆患者和腦器質(zhì)性病變引起的記憶障礙亦有改善作用。另外本品亦用于重癥肌無(wú)力的治療?！居梅ㄓ昧俊考∪庾⑸?。治療良性記憶障礙；一次0.2mg，一日一次或遵醫(yī)囑。治療重癥肌無(wú)力，一次0.2mg-0.4mg，一日一次或遵醫(yī)囑。分子式：C15H18N2O分子量：242.32［1］石杉?jí)A甲注射液說(shuō)明書(shū)，2021年11月15日。

HuperzineA藥品基本信息重癥肌無(wú)力（MG）是一種罕見(jiàn)病，由神經(jīng)-肌肉接頭處傳遞功能障礙所引起的自身免疫性疾病，乙酰膽堿受體抗體是最常見(jiàn)的致病性抗體，可干擾AChR聚集、影響AChR功能及神經(jīng)-肌肉接頭信號(hào)傳遞。該疾病具有致死的風(fēng)險(xiǎn)，全球患病率為(150~250)/百萬(wàn)，預(yù)估年發(fā)病率為（4~10）/百萬(wàn)。我國(guó)MG發(fā)病率約為0.68／10萬(wàn)，女性發(fā)病率略高；住院死亡率為14.69‰，主要死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等。各個(gè)年齡階段均可發(fā)病，30歲和50歲左右呈現(xiàn)發(fā)病雙峰，中國(guó)兒童及青少年MG患病高達(dá)50％，構(gòu)成第３個(gè)發(fā)病高峰；最新流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)70~74歲年齡組為高發(fā)人群。最新的《重癥肌無(wú)力患者健康報(bào)告》中指出，由于MG所造成無(wú)業(yè)、喪失勞動(dòng)力、喪失學(xué)習(xí)能力而停學(xué)的患者共計(jì)30.6%，危害性較大。

【疾病基本情況】【藥理毒理】石杉?jí)A甲為膽堿酯酶抑制劑，對(duì)乙酰膽堿酯酶具有選擇性抑制作用，易通過(guò)血腦屏障，具有促進(jìn)記憶再現(xiàn)，增強(qiáng)記憶保持和加強(qiáng)肌肉收縮強(qiáng)度的作用?！九c參照藥品相比的優(yōu)勢(shì)和不足】石杉?jí)A甲相較加蘭他敏，安全性更高，對(duì)于乙酰膽堿酯酶的抑制選擇性更高，能更好的在中樞發(fā)揮膽堿酯酶抑制作用，且較少外周膽堿能副作用。石杉?jí)A甲具有多靶點(diǎn)作用機(jī)制，比加蘭他敏抑制效價(jià)高。中國(guó)免疫學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫分會(huì),常婷,李柱一,等.中國(guó)重癥肌無(wú)力診斷和治療指南(2020版)[J].中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志,2021,28(1):12.藥品基本信息【未滿足的治療需求】1.石杉?jí)A甲口服常釋劑型國(guó)家醫(yī)保甲類1058，收錄在分類“兒童注意缺陷障礙伴多動(dòng)癥和促智的精神興奮藥”，石杉?jí)A甲注射液未在醫(yī)保目錄里；石杉?jí)A甲注射液比醫(yī)保收錄的石杉?jí)A甲口服常釋劑型多一個(gè)適應(yīng)癥“用于重癥肌無(wú)力的治療”。2.目前重癥肌無(wú)力的治療仍以膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、靜脈注射、血漿置換以及胸腺切除為主。醫(yī)保目錄中收錄的膽堿酯酶抑制劑加蘭他敏有安全性風(fēng)險(xiǎn)，石杉?jí)A甲安全性更高，外周膽堿能副作用較少，且一項(xiàng)探索可逆乙酰膽堿酯酶抑制劑的時(shí)間過(guò)程、行為安全性和保護(hù)作用的研究中顯示，石杉?jí)A甲比加蘭他敏更有效，并能比加蘭他敏更快更長(zhǎng)時(shí)間的發(fā)揮乙酰膽堿酯酶抑制作用。3.《中國(guó)重癥肌無(wú)力患者健康報(bào)告2022》中指出重癥肌無(wú)力患者中高達(dá)76%的患者存在不同程度的抑郁/焦慮情況，其中16%有嚴(yán)重抑郁或焦慮，而石杉?jí)A甲可增強(qiáng)GABA能作用，對(duì)于焦慮抑郁狀態(tài)有改善作用?！咀饔脵C(jī)制】以中樞抗炎為核心，同時(shí)具有抗氧化應(yīng)激，保護(hù)線粒體，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，減輕鐵超載，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)，改善腦代謝等臨床作用的新一代乙酰膽堿酯酶抑制劑。藥品基本信息【石杉?jí)A甲注射液——中國(guó)新一代自主研發(fā)創(chuàng)新藥】石杉?jí)A甲注射液屬于中國(guó)自主研發(fā)的原研藥，其有效成分石杉?jí)A甲是中國(guó)藥學(xué)工作者于20世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)的一種具有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的新一代高效、高選擇性和可逆的乙酰膽堿酯酶抑制劑，源自于名為“蛇足石杉”的植物。中國(guó)科研工作者們經(jīng)過(guò)大量研究，證實(shí)了其藥理作用及臨床療效，成功研發(fā)出緩解重癥肌無(wú)力等疾病的新藥石杉?jí)A甲注射液并收載于中國(guó)藥典。屠呦呦先生曾在其文章[1]中提到，青蒿素、三氧化二砷、石杉?jí)A甲是中醫(yī)藥贈(zèng)予我們的三個(gè)禮物，石杉?jí)A甲作為新型乙酰膽堿酯酶抑制劑，是一份來(lái)自古老中藥的饋贈(zèng)。參與石杉?jí)A甲研究的專家們也認(rèn)為石杉?jí)A甲的發(fā)現(xiàn)不僅是中國(guó)中草藥乃至世界植物藥研究的重大成果和成功典范，也是中國(guó)在自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥發(fā)明史上的驕傲。萬(wàn)邦德制藥是石杉?jí)A甲注射液的原研生產(chǎn)企業(yè)，也是藥典標(biāo)準(zhǔn)起草單位。[1]YouyouTu.Thediscoveryofartemisinin(qinghaosu)andgiftsfromChinesemedicine[J].NatureMedicine,2011,17:1217-1220.安全性

【不良反應(yīng)情況】

本品無(wú)明顯毒副作用。劑量過(guò)大時(shí)可出現(xiàn)頭暈、惡心、腹痛、胃腸道不適、視力模糊、出汗、乏力等反應(yīng)。一般不需處理或減少服用劑量即可消失。嚴(yán)重者可用阿托品對(duì)抗。

對(duì)本品活性成分過(guò)敏者禁用；癲癇、心絞痛、支氣管哮喘、機(jī)械性腸梗阻、腎功能不全、尿路梗阻患者禁用。用量有個(gè)體差異，一般應(yīng)從小劑量開(kāi)始，按說(shuō)明書(shū)用法用量使用或遵醫(yī)囑，不良反應(yīng)明顯時(shí)可自行減量。慎與堿性藥物配伍。心動(dòng)過(guò)緩慎用。孕婦和哺乳期婦女、兒童用藥的安全性尚未確立。藥物相互作用尚不明確。

藥品上市后，5年內(nèi)無(wú)國(guó)家或地區(qū)藥監(jiān)部門(mén)發(fā)布的安全性警告、黑框警告、撤市信息等不良信息的相關(guān)報(bào)道?！景踩苑矫鎯?yōu)勢(shì)和不足】

石杉?jí)A甲是可逆的膽堿酯酶抑制劑，對(duì)于乙酰膽堿酯酶的抑制選擇性更高，能更好的在中樞發(fā)揮膽堿酯酶抑制作用，且較少外周膽堿能副作用，相較加蘭他敏，安全性更高。此外，有文獻(xiàn)表明，相同抑制效果下，加蘭他敏表現(xiàn)出來(lái)明顯的毒性，誘發(fā)下頜和舌部的收縮等外周膽堿能樣副反應(yīng)，而石杉?jí)A甲無(wú)毒性反應(yīng)[1]。同時(shí)，有文獻(xiàn)表明加蘭他敏被細(xì)胞色素P450系統(tǒng)CYP2D6及CYP3A普遍代謝，而石杉?jí)A甲與P450無(wú)相互作用，因此加蘭他敏在肝毒性及藥物藥物相互作用方面有安全性風(fēng)險(xiǎn)[2]。[1]HamiltonLR,SchachterSC,MyersTM.TimeCourse,BehavioralSafety,andProtectiveEfficacyofCentrallyActiveReversibleAcetylcholinesteraseInhibitorsinCynomolgusMacaques[J].NeurochemicalResearch,2016.[2]LinPP,LiXN,YuanF,etal.EvaluationoftheinvitroandinvivometabolicpathwayandcytochromeP450inhibition/inductionprofileofHuperzineA[J].Biochemical&BiophysicalResearchCommunications,2016:248-253.有效性成份IC50(uM)IC50比值Ki(nM)AChEBuChEBuChE/AChEHupA(石杉?jí)A甲)0.08274.43907.724.9Galanthamine(加蘭他敏)1.99512.596.3210.0石杉?jí)A甲具有多靶點(diǎn)作用機(jī)制，比加蘭他敏抑制效價(jià)高，安全性好。石杉?jí)A甲注射液作為和加蘭他敏同類型的膽堿酯酶抑制劑，對(duì)于AChE的IC50為0.082uM，對(duì)于BuChE的IC50為74.43uM，而加蘭他敏對(duì)于AChE的IC50為1.995uM，對(duì)于BuChE的IC50為12.59uM，相對(duì)比下，石杉?jí)A甲注射液對(duì)乙酰膽堿酯酶的抑制作用比加蘭他敏強(qiáng)約24倍[1]，另有文獻(xiàn)表明石杉?jí)A甲抑制乙酰膽堿酯酶的作用比加蘭他敏強(qiáng)88倍[2]，石杉?jí)A甲臨床有效性更好。同時(shí)除了膽堿酯酶抑制作用之外，石杉?jí)A甲還具有中樞抗炎、保護(hù)線粒體、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、抗氧化等多靶點(diǎn)多重作用機(jī)制，更適合臨床使用。[1]MaX,GangDR.TheLycopodiumAlkaloids[J].NaturalProductReports,2005,21.[2]HamiltonLR,SchachterSC,MyersTM.TimeCourse,BehavioralSafety,andProtectiveEfficacyofCentrallyActiveReversibleAcetylcholinesteraseInhibitorsinCynomolgusMacaques[J].NeurochemicalResearch,2016.有效性[1]程源深,呂傳真,應(yīng)智林,等.石杉?jí)A甲治療重癥肌無(wú)力癥128例[J].新藥與臨床,1986(04):6-8.[2]呂傳真等.石杉?jí)A_甲治療重癥肌無(wú)力的臨床和重復(fù)電刺激觀察[J].上海醫(yī)學(xué)1987年11月.石杉?jí)A甲治療重癥肌無(wú)力癥128例試驗(yàn)類型1：?jiǎn)蝹€(gè)樣本量足夠的RCT試驗(yàn)對(duì)照藥品：新斯的明+石杉?jí)A甲試驗(yàn)階段：上市前對(duì)主要臨床結(jié)局指標(biāo)或替代性指標(biāo)改善情況：兩組藥物均對(duì)重癥肌無(wú)力患者有效，且石杉?jí)A甲注射液對(duì)比新斯的明，治療重癥肌無(wú)力癥的作用時(shí)間明顯長(zhǎng)，不良反應(yīng)少，較優(yōu)于新斯的明。石杉?jí)A甲治療重癥肌無(wú)力的臨床和重復(fù)電刺激觀察試驗(yàn)類型2：真實(shí)世界數(shù)據(jù)試驗(yàn)對(duì)照藥品：新斯的明+石杉?jí)A甲試驗(yàn)階段：上市前對(duì)主要臨床結(jié)局指標(biāo)或替代性指標(biāo)改善情況：完成試驗(yàn)的重癥肌無(wú)力患者均有好轉(zhuǎn)。石杉?jí)A甲對(duì)比新斯的明作用持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，見(jiàn)效時(shí)間、最佳作用時(shí)間、作用強(qiáng)度方面無(wú)明顯差異。有效性臨床指南/診療規(guī)范中申報(bào)適應(yīng)癥的藥品推薦情況的章節(jié)2011年《中國(guó)重癥肌無(wú)力診斷和治療專家共識(shí)》推薦膽堿酯酶抑制劑用于改善所有類型MG臨床癥狀一線用藥2012年《重癥肌無(wú)力診斷和治療專家共識(shí)》推薦膽堿酯酶抑制劑用于改善所有類型MG臨床癥狀一線用藥2015年《歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟發(fā)表眼肌型重癥肌無(wú)力治療指南》推薦膽堿酯酶抑制劑是OMG的一線對(duì)癥治療藥物2020年《中國(guó)重癥肌無(wú)力診斷和治療指南》推薦膽堿酯酶抑制劑用作改善癥狀一線藥物2020年《重癥肌無(wú)力外科治療京津冀專家共識(shí)》推薦膽堿酯酶抑制劑用作MG的治療國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心《技術(shù)審評(píng)報(bào)告》中關(guān)于本藥品有效性的描述：2018年獲得批件無(wú)技術(shù)審評(píng)報(bào)告創(chuàng)新性1、創(chuàng)新程度：石杉?jí)A甲注射液是可逆高選擇性的乙酰膽堿酯酶抑制劑，相比于其他同類型藥物，選擇性高，副作用小，更安全；對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有以抗炎為核心的多靶點(diǎn)多重作用機(jī)制；且現(xiàn)有研究表明無(wú)藥物相互作用，主要通過(guò)腎臟原型排泄。2、應(yīng)用創(chuàng)新:

石杉?jí)A甲注射液作為水針注射劑，相比于目錄中已有的口服制劑發(fā)揮作用快，尤其適用于口服無(wú)法使用的患者比如手術(shù)后早期急性期及胃腸道功能受損或吞咽困難患者使用，適用性廣；此外水針注射劑在適應(yīng)癥上比口服制劑多了“用于重癥肌無(wú)力的治療”。該產(chǎn)品無(wú)特殊貯存條件，不需要進(jìn)行配液操作，操作簡(jiǎn)單且便于貯存；腎臟原型排泄，不含干擾藥效的輔料成分，肌肉注射給藥，安全性高。注冊(cè)分類：6類仿制藥非國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”等科技重大專項(xiàng)支持上市藥品，非自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥。公平性【年發(fā)病患者總數(shù)】我國(guó)重癥肌無(wú)力（MG）年發(fā)病人數(shù)約為9600人?！緩浹a(bǔ)目錄短板】對(duì)于重癥肌無(wú)力的治療，與加蘭他敏相比，石杉?jí)A甲抑制效價(jià)高，安全性好。作為和加蘭他敏同類型的膽堿酯酶抑制劑，石杉?jí)A甲對(duì)于AChE的IC50值更小，相對(duì)比下，石杉?jí)A甲注射液對(duì)乙酰膽堿酯酶的抑制作用比加蘭他敏強(qiáng)約24倍[1]，另有