非甾體抗炎藥物與胃十二指腸疾病

關(guān)于非甾體抗炎藥物與胃十二指腸疾病提要NSAIDs是胃腸疾病的發(fā)生率、病死率增加的主要原因，胃腸 道副作用包括消化不良，消化性潰瘍，出血及穿孔NSAIDs使消化性潰瘍出血的危險性增加3~5倍胃和十二指腸最常受累，NSAIDs也可累及胃腸道的其它部位， 從食道至小腸，大腸粘膜損傷主要是系統(tǒng)作用和局部作用的結(jié)果，NSAIDs也可延緩潰瘍愈合癥狀不能提示是否有潰瘍存在大于70歲、原有消化性潰瘍病史、大劑量或同時用兩種NSAIDs、聯(lián)合用激素或抗凝劑是受NSAID影響的高危人群各個NSAID的危險性有差異，與劑量及聯(lián)合用藥有關(guān)Hp似可加重NSAID的危險性NSAID相關(guān)性潰瘍的治療方案第2頁,共30頁，2024年2月25日，星期天背景

110年(1897，10，10)前阿司匹林首次合成問世，60年代大量非阿司匹林NSAIDs出現(xiàn)。NSAIDs廣泛應(yīng)用于肌肉-骨骼疼痛及風(fēng)濕病，阿司匹林則日益被用于預(yù)防心肌梗塞、卒中、和結(jié)直腸癌等。據(jù)估計美國每年有七分之一的人使用NSAIDs，在許多國家，隨著對Hp感染治療的普及，NSAIDs成為胃和十二指腸潰瘍的最重要病因。第3頁,共30頁，2024年2月25日，星期天流行病學(xué)第4頁,共30頁，2024年2月25日，星期天病理生理學(xué)胃腸損傷主要是系統(tǒng)作用和局部作用的結(jié)果第5頁,共30頁，2024年2月25日，星期天系統(tǒng)作用---

NSAIDs抑制前列腺素的合成花生四烯酸炎癥前介質(zhì)

胃、內(nèi)皮、血小板、腎

炎癥部位

COX-1（結(jié)構(gòu)性表達）COX-2（誘導(dǎo)性表達）

NSAID

血栓烷A2、前列環(huán)素、炎性前列腺素前列腺素E2

生理性作用病理性作用如保持正常胃功能、調(diào)節(jié)血流如疼痛、水腫

AdaptedfromDewitt,D.Am.J.Med.95:40S-46S,1993.

第6頁,共30頁，2024年2月25日，星期天NSAIDs---COX抑制劑非選擇性COX抑制劑傳統(tǒng)的NSAIDs，對COX-1和COX-2都有抑制作用，程度不同傾向性COX-2抑制劑（中等選擇性COX-2抑制劑）如美洛昔康抗COX-2的作用比抗COX-1的作用強3~14倍，故抗炎、鎮(zhèn)痛作用與非選擇性COX抑制劑相仿，而胃腸的不良反應(yīng)較輕特異性COX-2抑制劑（高選擇性COX-2抑制劑）對COX-2有強的抑制作用，而在最大治療量藥物血漿濃度范圍內(nèi)對COX-1無抑制作用（許多藥物抗COX-2的作用比抗COX-1的作用強1000倍），故抗炎、鎮(zhèn)痛作用與非選擇性COX抑制劑相仿，而胃腸的不良反應(yīng)的發(fā)生非常顯著地少于非選擇性COX抑制劑，其安全性與安慰劑相仿第7頁,共30頁，2024年2月25日，星期天NSAIDs---COX抑制劑第8頁,共30頁，2024年2月25日，星期天局部作用---NSAIDs可部分通過直接的表面刺激 作用損傷胃粘膜大部分NSAIDs是弱酸（pKa3-5）在胃內(nèi)（pH<2.5）的環(huán)境下首先以非離子化脂溶性形式存在，使藥物通過被動彌散從上皮細胞膜進入上皮細胞，細胞內(nèi)中性pH環(huán)境使藥物分解為離子化非脂溶性形式，因此大部分藥物存在于細胞內(nèi)，即所謂“離子捕獲”。細胞內(nèi)高濃度NSAID可能通過解偶的氧化磷酸化作用在數(shù)分鐘內(nèi)損傷上皮細胞.NSAIDs也可能通過破壞胃的疏水性粘液膠質(zhì)層引起直接的表面損傷第9頁,共30頁，2024年2月25日，星期天其它作用NSAIDs可能通過鈣離子通道使胃酸分泌增加，胃黏膜血流及十二指腸碳酸氫鹽排出減少NSAIDs可能通過受體后機制增加胃蛋白酶原的分泌NSAIDs可能使外周中性粒細胞粘附于胃腸微血管的內(nèi)皮，內(nèi)皮細胞的細胞間黏附分子（ICAMs）和白細胞的CD11/CD18分子表達增加。預(yù)先用直接針對黏附位點的單克隆抗體可幾乎完全阻止NSAIDs所致胃腸損害NSAIDs可通過抑制新生血管和瘢痕組織的形成使PU愈合速度減慢，胃酸可增強NSAIDs的這種作用第10頁,共30頁，2024年2月25日，星期天適應(yīng)性隨著NSAIDs使用的時間增加，胃粘膜對損傷的耐受增加即為“適應(yīng)性”動物研究發(fā)現(xiàn)適應(yīng)的粘膜不但對單一NSAID而且對其他的NSAIDs的耐受性增加，即所謂“交叉適應(yīng)性”適應(yīng)性的原理尚不明確，動物實驗提示可能與血流量增加，中性粒細胞活化及生長因子介導(dǎo)的粘膜細胞增生有關(guān)服用NSAIDs持續(xù)時間較短的病人有較高的發(fā)生胃腸道并發(fā)癥的危險性，治療的第一個月是最危險的時期，間歇服藥并不能避免不良作用第11頁,共30頁，2024年2月25日，星期天危險因素(1)NSAID使用者出現(xiàn)胃腸道潰瘍并發(fā)癥的危險因素與病人有關(guān)的因素年齡大于70

消化性潰瘍病史與藥物有關(guān)的因素相對毒性大的NSAID*

大劑量的NSAID或同時兩種NSAIDs

聯(lián)合用抗凝劑聯(lián)合用激素第12頁,共30頁，2024年2月25日，星期天NSAID的種類和潰瘍的危險性 第13頁,共30頁，2024年2月25日，星期天危險因素(2)其他可能的危險因素

NSAID的療程女性風(fēng)濕病心血管病幽門螺桿菌感染吸煙嗜酒第14頁,共30頁，2024年2月25日，星期天癥狀和體征癥狀包括消化不良、惡心、腹部不適，腹痛等，癥狀與內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)不成正比。有明顯癥狀的服用NSAIDs者在內(nèi)鏡下常無明顯粘膜損害，相反在內(nèi)鏡下有粘膜糜爛和潰瘍者常無癥狀，可能是因為NSAIDs的鎮(zhèn)痛作用。一些研究發(fā)現(xiàn)NSAID有關(guān)的消化不良癥狀在Hp陽性病人比在Hp陰性病人更明顯，這可能與Hp刺激前列腺素的合成有關(guān)，前列腺素與其它因素結(jié)合可促進神經(jīng)傳遞和疼痛感知第15頁,共30頁，2024年2月25日，星期天臨床類型NSAIDs誘導(dǎo)的胃病

粘膜糜爛和粘膜下出血，全胃彌漫性、多灶性小糜爛和粘膜下出血灶。它不伴有相應(yīng)的組織學(xué)上粘膜的炎癥浸潤表現(xiàn)NSAID性潰瘍

NSAIDs誘發(fā)的潰瘍常較大，呈多發(fā)，胃多于十二指腸；由于NSAIDs的有力鎮(zhèn)痛作用，潰瘍常為“無痛性”。使用NSAIDs初始3個月內(nèi)，內(nèi)鏡下有10%~20%發(fā)生胃潰瘍、4%~10%發(fā)生十二指腸潰瘍。有臨床意義的潰瘍占每年NSAIDs

使用者1%。使用NSAIDs超過3個月后，由于許多患者為無癥狀性潰瘍，而以潰瘍出血或穿孔為首發(fā)癥狀，潰瘍的發(fā)生難以估計。第16頁,共30頁，2024年2月25日，星期天

NSAIDsinducedgastropathyAtralerosivegastritiswithexudate第17頁,共30頁，2024年2月25日，星期天NSAIDsinducedgastropathyMutipleulcerations第18頁,共30頁，2024年2月25日，星期天NSAIDs與上消化道出血

第19頁,共30頁，2024年2月25日，星期天臨床類型腸道損害小腸、大腸炎癥和潰瘍，少數(shù)出現(xiàn)嚴重潰瘍，腸穿孔和出血。腸道潰瘍易出現(xiàn)在服用緩釋NSAID制劑或有大量肝腸循環(huán)的NSAIDs制劑（diclofenac）的病人。一些嚴重的腸瘺，闌尾炎和炎性腸病的復(fù)發(fā)可能與NSAID使用有關(guān)第20頁,共30頁，2024年2月25日，星期天Hp與NSAIDs的相互作用Hp與NSAIDs是胃、十二指腸潰瘍發(fā)生的兩個獨立因素。有認為Hp會加重NSAIDs對胃腸粘膜損害，因為Hp與NSAIDs都可損害粘膜-碳酸氫鹽屏障的完整性，兩者對粘膜損害起相加作用；亦有認為，Hp感染可增加粘膜前列腺素產(chǎn)生，后者具有對抗NSAIDs減少粘膜前列腺素的作用。對于應(yīng)用NSAIDs同時合并Hp感染的患者，根除Hp的指征：接受NSAIDs的初始3個月，目前或既往有PU和（或）PU的并發(fā)癥。對于非高危且已長期接受NSAIDs治療的患者，不推薦常規(guī)Hp檢查和根除治療第21頁,共30頁，2024年2月25日，星期天低劑量阿司匹林的胃腸道損害阿司匹林對心腦血管病的預(yù)防作用主要取決于其COX-1抑制作用，這一作用不能被更安全的特異性COX-2抑制劑所取代。有研究表明，服用阿司匹林每日75mg~1200mg，消化道出血的相對危險性為2.4~6.4，出血以十二指腸潰瘍比胃潰瘍多見，偶見下消化道出血者。阿司匹林素片、腸溶片或緩釋阿司匹林對胃腸道的不良反應(yīng)并無顯著差異。第22頁,共30頁，2024年2月25日，星期天治療---預(yù)防胃腸道損害的步驟NSAID治療是必需的嗎 是否使用低劑量的布洛芬使用非NSAIDs的鎮(zhèn)痛藥

（如1200mg/日）布洛芬有效嗎？是否繼續(xù)使用布洛芬增加布洛芬劑量(加至2400mg/日)

定期回顧治療或換用其它NSAIDs

具有兩種或兩種以上潰瘍的危險因素？預(yù)防用米索前列醇無需預(yù)防或奧美拉唑觀察癥狀和體征

第23頁,共30頁，2024年2月25日，星期天預(yù)防藥物(1)H2-受體拮抗劑不能有效預(yù)防潰瘍和糜爛的發(fā)生，尤其對胃潰瘍發(fā)生無顯著預(yù)防作用，不適宜作NSAID性潰瘍的預(yù)防性用藥。若用需劑量加倍，如法莫替丁40mgbid米索前列醇甲基化前列腺素E1衍生物200ugqid，可使?jié)儼l(fā)生率減少50%~75%。目前唯一被美國FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防NSAID性潰瘍的藥物

副作用：腹瀉、腹痛、腹脹第24頁,共30頁，2024年2月25日，星期天預(yù)防藥物(2)PPIPPI對NSAID性潰瘍的預(yù)防作用近年已得到肯定，4項隨機對照臨床研究顯示奧美拉唑20mgqd，與安慰劑相比，可減少75%~80%潰瘍發(fā)生（包括胃及十二指腸潰瘍）。還有研究顯示，奧美拉唑預(yù)防NSAID性潰瘍的作用優(yōu)于常規(guī)劑量H2-受體拮抗劑及米索前列醇。有研究顯示蘭索拉唑15mg或30mg的預(yù)防作用與米索前列醇相似。目前沒有證據(jù)支持抗酸藥、鉍劑或硫糖鋁可作為預(yù)防用藥第25頁,共