骨化三醇在慢性腎臟病中應(yīng)用進(jìn)展

關(guān)于骨化三醇在慢性腎臟病中應(yīng)用進(jìn)展骨化三醇在慢性腎臟病中的應(yīng)用骨化三醇在慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常（CKD-MBD）中的應(yīng)用骨化三醇的腎臟保護(hù)作用研究進(jìn)展第2頁,共41頁，2024年2月25日，星期天第3頁,共41頁，2024年2月25日，星期天早、中期CKD礦物質(zhì)代謝異常與骨礦化有關(guān)的激素異常

活性VitD（絕對(duì)或相對(duì)缺乏）與骨代謝有關(guān)的離子異常

低血鈣、高血磷、高血鎂與骨吸收有關(guān)的激素異常

繼發(fā)性甲旁亢（結(jié)構(gòu)和功能異常）血PTH

腎性骨病血管鈣化(CKD-MBD)第4頁,共41頁，2024年2月25日，星期天CKD-MBD的嚴(yán)重臨床后果第5頁,共41頁，2024年2月25日，星期天在CKD病程早期就已經(jīng)出現(xiàn)骨化三醇的缺乏AGal-MoscoviciandSMSprague.UseofvitaminDinchronickidneydiseasepatients.KidneyInt.2010.78,146–151.FGF：成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子第6頁,共41頁，2024年2月25日，星期天繼發(fā)性甲旁亢（SHPT）的發(fā)病機(jī)制PTH↑Ca↓P↑VD3↓VDR↓鈣調(diào)定點(diǎn)↑鈣敏感R↓PTHR↓骨PTH抵抗骨重塑異常纖維組織增生骨吸收增加新骨形成增加纖維性骨炎第7頁,共41頁，2024年2月25日，星期天SHPT治療環(huán)節(jié)123第8頁,共41頁，2024年2月25日，星期天直接作用直接作用于甲狀旁腺,減少甲狀旁腺細(xì)胞的增殖；降低PTH基因的轉(zhuǎn)錄，抑制PTH的合成與分泌；增加甲狀旁腺VDR數(shù)目，增加甲狀旁腺對(duì)鈣的敏感性，恢復(fù)鈣調(diào)定點(diǎn)正常間接作用促進(jìn)小腸對(duì)鈣的吸收，提高血鈣水平，反饋抑制PTH分泌骨骼作用作用于骨骼的VDR，增加其數(shù)目與敏感性，改善骨骼對(duì)PTH的抵抗，調(diào)節(jié)骨代謝，促進(jìn)骨的形成，有效緩解骨痛骨化三醇對(duì)繼發(fā)性甲旁亢治療作用機(jī)制第9頁,共41頁，2024年2月25日，星期天目標(biāo)范圍分期

PTH目標(biāo)范圍鈣、磷維持水平Ca*P3期35-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-9.6mg/dl(2.10-2.37mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期70-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同上5期150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-10.2mg/dl**(2.10-2.54mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)根據(jù)CKD的不同分期，要求PTH維持相應(yīng)目標(biāo)范圍，同時(shí)血Ca、P維持相應(yīng)的正常水平*血鈣應(yīng)以矯正鈣濃度為標(biāo)準(zhǔn),矯正鈣＝血清總Ca＋0.8×(4-白蛋白濃度g/dl)**CKD5期患者血Ca.P.濃度應(yīng)盡量接近目標(biāo)值的低限為佳。鈣磷乘積：Ca×P<55mg2/dL2(4.52mmol2/L2)第10頁,共41頁，2024年2月25日，星期天

CKD3、4、5期的患者，血漿PTH超過目標(biāo)范圍(3期>70pg/ml,4期>110pg/ml，5期>300pg/ml)治療前糾正鈣、磷水平異常，使Ca×P<55mg2/dl2（4.52mmol2/L2）（專家共識(shí)）CKD各期iPTH超過目標(biāo)范圍和血清25羥VD3<30ng/ml治療前血總鈣<9.5mg/dl、血磷<4.6mg/dl（K/DOQI指南7，8）骨化三醇治療指南第11頁,共41頁，2024年2月25日，星期天骨化三醇的使用方法大劑量間歇療法（沖擊療法）主要適用于中重度繼發(fā)性甲旁亢患者也可用于小劑量持續(xù)治療無效的CKD3、4期患者用法：PTH300-500pg/ml,每次1－2ug，每周2次（2－4ug/w）PTH500-1000pg/ml,每次2－4ug，每周2次（4－8ug/w）PTH>1000pg/ml,每次4－6ug，每周2次（8－12ug/w）專家共識(shí)第12頁,共41頁，2024年2月25日，星期天骨化三醇的使用方法小劑量持續(xù)療法主要適用于CKD3、4期,輕度繼發(fā)性甲旁亢患者或中重度繼發(fā)性甲旁亢維持治療階段用法：0.25ug，每天1次，口服專家共識(shí)第13頁,共41頁，2024年2月25日，星期天劑量調(diào)整若能使iPTH降低至目標(biāo)范圍，可減少原劑量的25-50%，甚至隔日服用。并根據(jù)iPTH水平調(diào)整劑量，最終選擇最小劑量維持PTH在目標(biāo)范圍如果iPTH水平?jīng)]有明顯下降，則增加原來劑量的25-50%。治療4－8周后iPTH仍無下降，可繼續(xù)加大劑量；小劑量持續(xù)給藥可改為大劑量間歇療法原則上應(yīng)以最小的VitD3劑量，維持血PTH、Ca、P在合適的目標(biāo)范圍，并避免不良反應(yīng)。專家共識(shí)第14頁,共41頁，2024年2月25日，星期天OlafurS.etal.KidneyInternational2000,57:282-29231名中度繼發(fā)性甲旁亢患者隨機(jī)分為兩組，羅蓋全組（0.25-0.5ug/d）20人，對(duì)照組（碳酸鈣組5.8-18g/d）11人，10月后比較兩組的血清PTH及血鈣水平羅蓋全小劑量持續(xù)治療3月后，血iPTH水平顯著下降，接近正常范圍，而且維持療效至10月后，同時(shí)，羅蓋全組的血清鈣變化水平與碳酸鈣組無顯著差異骨化三醇有效治療CKD患者SHPT第15頁,共41頁，2024年2月25日，星期天常規(guī)療法骨病療效評(píng)價(jià)羅蓋全?常規(guī)劑量可顯著改善腎性骨病的骨組織學(xué)病理表現(xiàn)—交織骨容量00.511.522.5羅蓋全組安慰劑組交織骨容量**羅蓋全組(n=20)0.5-0.75ug/天*p<0.05治療前后比較LaμrenceRl.etalKidneyInt1989;35;661-669第16頁,共41頁，2024年2月25日，星期天羅蓋全?臨床療效卓越LaμrenceRl.etalKidneyInt1989;35;661-669羅蓋全?常規(guī)劑量可顯著改善腎性骨病的骨組織學(xué)病理表現(xiàn)—交織骨表面積0123456羅蓋全組安慰劑組交織骨表面積%**羅蓋全組(n=20)0.5-0.75μg/天*p<0.05治療前后比較第17頁,共41頁，2024年2月25日，星期天骨化三醇能逆轉(zhuǎn)心肌肥大，保護(hù)心臟骨化三醇能顯著降低室間隔厚度KimHW,ParkCW,ShinYS,etal.NephronClinPract.2006;102(1):c21-9.第18頁,共41頁，2024年2月25日，星期天骨化三醇能逆轉(zhuǎn)心肌肥大，保護(hù)心臟骨化三醇能顯著降低左心室后壁厚度KimHW,ParkCW,ShinYS,etal.NephronClinPract.2006;102(1):c21-9.第19頁,共41頁，2024年2月25日，星期天骨化三醇能逆轉(zhuǎn)心肌肥大，保護(hù)心臟骨化三醇能降低左心室體積指數(shù)KimHW,ParkCW,ShinYS,etal.NephronClinPract.2006;102(1):c21-9.第20頁,共41頁，2024年2月25日，星期天骨化三醇在慢性腎臟病中的應(yīng)用進(jìn)展骨化三醇在慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常（CKD-MBD）中的應(yīng)用骨化三醇的腎臟保護(hù)作用研究進(jìn)展第21頁,共41頁，2024年2月25日，星期天影響CKD預(yù)后的危險(xiǎn)因素傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素高血壓蛋白尿高血脂高同型半胱氨酸血癥糖尿病貧血高尿酸血癥異常鈣/磷代謝ZoccaliC.KidneyInt.2006;70(1):26-33.MarkJ.Sarnak,etal.Hypertension.2003;42:1050-1065.第22頁,共41頁，2024年2月25日，星期天影響CKD預(yù)后的危險(xiǎn)因素PRavanietal.VitaminDlevelsandpatientoutcomeinchronickidneydisease.KidneyInternational(2009)75,88–95.第23頁,共41頁，2024年2月25日，星期天維生素D缺乏同樣是CKD患者透析或死亡的危險(xiǎn)因素PRavanietal.VitaminDlevelsandpatientoutcomeinchronickidneydisease.KidneyInternational(2009)75,88–95.第24頁,共41頁，2024年2月25日，星期天維生素D及其類似物的腎臟保護(hù)作用機(jī)制YCLi.RenoprotectionofvitaminDanalogs.KidneyInternational(2010)78,134–139.第25頁,共41頁，2024年2月25日，星期天維生素D及其類似物與ACEI/ARB聯(lián)合應(yīng)用時(shí)降低蛋白尿的可能機(jī)制YCLi.RenoprotectionofvitaminDanalogs.KidneyInternational(2010)78,134–139.第26頁,共41頁，2024年2月25日，星期天VDR失活對(duì)血壓、心臟/體重比值的影響VDR失活對(duì)腎素、AngII表達(dá)的影響基礎(chǔ)研究：骨化三醇是RAS的負(fù)性調(diào)節(jié)子YanChunLi,,etal.1,25-DihydroxyvitaminD(3)isanegativeendocrineregulatorofthereninangiotensinsystem.J.Clin.Invest.2002.110:229–238.第27頁,共41頁，2024年2月25日，星期天基礎(chǔ)研究：

1,25(OH)2D3保護(hù)腎小球毛細(xì)血管的作用AmJPhysiolRenalPhysiol286:F526–F533,2004.假性腎臟切除+安慰劑假性腎臟切除+1,25(OH)2D3腎臟次全切除+安慰劑腎臟次全切除+1,25(OH)2D3*與兩個(gè)假性腎臟切除組相比，p<0.05；+與腎臟次全切除+安慰劑組相比，p<0.05腎小球毛細(xì)血管的長(zhǎng)度密度第28頁,共41頁，2024年2月25日，星期天基礎(chǔ)研究：

1,25(OH)2D3減少足突細(xì)胞丟失93988188足突細(xì)胞數(shù)（數(shù)量/腎小球）假性腎臟切除+安慰劑假性腎臟切除+1,25(OH)2D3腎臟次全切除+安慰劑腎臟次全切除+1,25(OH)2D3P<0.05P<0.05AmJPhysiolRenalPhysiol286:F526–F533,2004.第29頁,共41頁，2024年2月25日，星期天基礎(chǔ)研究：

1,25(OH)2D3減少足突細(xì)胞丟失Desmin染色：足突細(xì)胞受損的標(biāo)志腎臟次全切除+安慰劑腎臟次全切除+1,25(OH)2D3AmJPhysiolRenalPhysiol286:F526–F533,2004.第30頁,共41頁，2024年2月25日，星期天基礎(chǔ)研究：

1,25(OH)2D3抑制系膜細(xì)胞增殖53.252.1103.067.7系膜細(xì)胞數(shù)（數(shù)量/腎小球）假性腎臟切除+安慰劑假性腎臟切除+1,25(OH)2D3腎臟次全切除+安慰劑腎臟次全切除+1,25(OH)2D3P<0.05P<0.05AmJPhysiolRenalPhysiol286:F526–F533,2004.第31頁,共41頁，2024年2月25日，星期天基礎(chǔ)研究：

1,25(OH)2D3顯著減少蛋白尿SchwarzU,AmannK,OrthSR,etal.Effectof1,25(OH)2vitaminD3onglomerulosclerosisinsubtotallynephrectomizedrats.KidneyInt.1998.53,1696–1705.第32頁,共41頁，2024年2月25日，星期天體內(nèi)研究：

骨化三醇顯著抑制炎性因子的釋放PanichiV,DePietroS,AndreiniBetal.Calcitriolmodulatesinvivoandinvitrocytokineproduction:aroleforintracellularcalcium.KidneyInt1998;54:1463–1469.體內(nèi)研究：12例血透患者骨化三醇治療3個(gè)月前（白柱）后（黑柱）外周血單核細(xì)胞（PBMC）產(chǎn)生的炎性因子比較。*與治療后比較，p<0.05。第33頁,共41頁，2024年2月25日，星期天骨化三醇抑制炎性因子的作用呈劑量依賴性PanichiV,DePietroS,AndreiniBetal.Calcitriolmodulatesinvivoandinvitrocytokineproduction:aroleforintracellularcalcium.KidneyInt1998;54:1463–1469.第34頁,共41頁，2024年2月25日，星期天PanichiV,DePietroS,AndreiniBetal.Calcitriolmodulatesinvivoandinvitrocytokineproduction:aroleforintracellularcalcium.KidneyInt1998;54:1463–1469.骨化三醇抑制炎性因子的作用呈劑量依賴性第35頁,共41頁，2024年2月25日，星期天臨床研究：

骨化三醇降低CKD患者蛋白尿AgarwalR,AcharyaM,TianJ,etal.Antiproteinuriceffectoforalparicalcitolinchronickidneydisease.KidneyInt.2005;68:2823-2828.第36頁,共41頁，2024年2月25日，星期天臨床研究：

骨化三醇能降低IgA腎病患者蛋白尿SzetoCC,ChowKM,KwanBC,etal.OralCalcitriolfortheTreatmentofPersistentProteinuriainImmunoglobulinANephropathy:AnUncontrolledTrial.AmJKidneyDis.2008;51(5):724-31.研究共納入10例經(jīng)活檢證實(shí)為IgA腎病的患者，持續(xù)的蛋白尿經(jīng)ACEI或ARB治療無效，接受為期12周的骨化三醇治療，治療后骨化三醇組蛋白尿比對(duì)照組顯著下降（P=0.004）第37頁,共41頁，2024年2月25日