海洋天然產(chǎn)物Callipeltin-B的全合成

海洋天然產(chǎn)物CallipeltinB的全合成海洋中的海綿動物體內(nèi)含有很多具有生物活性的天然產(chǎn)物。最近十年來,有一類結(jié)構(gòu)新穎的環(huán)肽酯類化合物被分離出來。這些環(huán)肽酯具有類似的結(jié)構(gòu)特征:包含了一些共有的非天然氨基酸和一個聚酮類的側(cè)鏈。這些環(huán)肽酯包括Papuamides,Callipeltins,Mirabamides,Neamphamides以及Theopapuamides等數(shù)個系列的化合物。這些化合物表現(xiàn)出抑制HIV-1,抑制多種腫瘤生長以及抗真菌的活性。Callipeltins是Zampella等化學(xué)家從海綿Callipeltasp.和Latrunculiasp..中分離出的一系列肽類化合物。其中,CallipeltinB是的一種環(huán)肽酯,具有廣譜抗腫瘤活性。CallipeltinB是一個22員大環(huán)內(nèi)酯,結(jié)構(gòu)中包含有(2R,3R)-β-甲氧基酪氨酸,(2S,3S,4R)-3,4-二甲基焦谷氨酸和D-別蘇氨酸這三種新穎獨特的非天然氨基酸,還包括一個D-精氨酸,兩個N-甲基氨基酸和一個L-亮氨酸。其中,β-甲氧基酪氨酸,3,4-二甲基谷氨酸和D-別蘇氨酸這三種非天然氨基酸的合成有極大的挑戰(zhàn)性。本論文的目的是發(fā)展新的合成這三種非天然氨基酸的簡便方法,并在此基礎(chǔ)上完成CallipeltinB的全合成。本論文的研究內(nèi)容如下:1.發(fā)展了光學(xué)純β-羥基/甲氧基芳基丙氨酸的制備新方法。(1)在納米碳酸鉀為堿的條件下,β-芳基-β-酮酸酯與亞硝酸酯發(fā)生肟化反應(yīng),以72%到80%.的產(chǎn)率得到相應(yīng)的肟,經(jīng)過立體選擇性氫化制備出赤式β-羥基-β-芳基丙氨酸衍生物;(2)在氧化銀催化下,赤式-N-乙?；?β-羥基芳基丙氨酸乙酯與碘甲烷發(fā)生Williamson反應(yīng)完成β-羥基的甲基醚化,得到赤式β-甲氧基芳基丙氨酸底物;(3)苯甲醛與甘氨酸經(jīng)過熱力學(xué)控制的羥醛縮合選擇性制備出蘇式-β-羥基苯丙氨酸底物。兩個赤式的異構(gòu)體可以經(jīng)L-或者D-氨基酰化酶水解相應(yīng)的N-乙?；孜锏玫?而蘇式異構(gòu)體僅能通過D-氨基?；改軌蛩庀鄳?yīng)的衍生物得到。此方法能夠以非常高的ee值(>99%)制備出β-羥基/甲氧基芳基丙氨酸,而制備規(guī)?？梢赃_到克級;(4)進一步地,利用這種方法完成了(2R,3R)-β-甲氧基酪氨酸的全合成,首先制備出MEM保護N-乙?；孜?然后用L-氨基酰化酶水解赤式N-乙?；孜锏玫?2S,3S)-β-甲氧基酪氨酸,再用化學(xué)的方法脫除剩余底物中的乙?；玫?2R,3R)-β-甲氧基酪氨酸。2.設(shè)計并開發(fā)了合成光學(xué)純3-甲基谷氨酸和3,4-二甲基谷氨酸的新方法?；谡聊X的三環(huán)亞胺內(nèi)酯的兩個異構(gòu)體57和58分別與αα,β-不飽和酯在不使用任何手性催化劑催化的條件下實現(xiàn)了高度立體選擇性的不對稱Michael加成反應(yīng)。串聯(lián)式地、高選擇性地一次構(gòu)建出包含2個或3個手性中心的產(chǎn)物,其收率達到(78-81%),非對映異構(gòu)體比例(dr)>95:5。研究了反應(yīng)溫度、無機離子和酯基對反應(yīng)的影響。本方法從商業(yè)可用的樟腦醌出發(fā),總共僅需5步反應(yīng)就可以得到3,4-二甲基谷氨酸。相比于以前的方法,大大縮短了合成路線,方法簡便,有較高的實用性。三環(huán)亞胺內(nèi)酯58與巴豆酸酯發(fā)生串聯(lián)反應(yīng),得到多手性中心的螺環(huán)化合物。所得到的(2R,3S,4R)-3,4-二甲基焦谷氨酸經(jīng)α-C消旋,環(huán)合,柱層析分離得到(2S,3S,4R)-3,4-二甲基焦谷氨酸。所得產(chǎn)物的立體構(gòu)型通過NMR和X光單晶衍射予以確證。3.發(fā)展了一條新穎而且實用的制備D-別蘇氨酸和L-別蘇氨酸的方法。以L(或D)-蘇氨酸為起始原料,經(jīng)過消旋化和N-乙酰化,然后用L(或D)-氨基?；阜謩e拆分外消旋化底物,制得了de>99%的L(或D)-別蘇氨酸。為了提高收率,研究了pH值、反應(yīng)溫度及鈷離子濃度的影響,優(yōu)化出合理的拆分條件:pH值=7.5,溫度37℃,鈷離子濃度為0.1g/L。L-別蘇氨酸的產(chǎn)率為93.8%(de>99%),D-別蘇氨酸的產(chǎn)率為89.8%。本方法具有立體選擇性高,操作簡單,成本低廉,反應(yīng)條件溫和的優(yōu)點。4.選擇2-氯三苯甲基氯樹脂(1.1mmol/g)為載體,將β-甲氧基酪氨酸的C端接到樹脂上,應(yīng)用Fmoc保護,C端到N端的固相合成策略,用Discover微波固相多肽合成儀構(gòu)建了CallipeltinB的鏈肽。最后用PyAOP作為環(huán)合劑,于室溫下液相實現(xiàn)環(huán)合,完成了CallipeltinB的全合成,總收率為1.1%。5.開發(fā)了納米碳