以鬼臼毒素、喜樹堿、毛蘭素為底物的靶向抗腫瘤化合物的合成及活性研究

以鬼臼毒素、喜樹堿、毛蘭素為底物的靶向抗腫瘤化合物的合成及活性研究以活性天然產(chǎn)物為先導(dǎo)化合物,對其進行合成或結(jié)構(gòu)修飾是發(fā)現(xiàn)抗腫瘤藥物的重要途徑之一。鬼臼毒素類化合物、喜樹堿類化合物和毛蘭素類化合物是植物界分布很廣的三大類抗腫瘤天然產(chǎn)物。本論文的研究工作主要是圍繞這三類天然產(chǎn)物展開。綜述了迄今為止天然二苯乙基類化合物的研究進展,具體從結(jié)構(gòu)類型,植物來源、全合成、結(jié)構(gòu)修飾及生物活性研究等方面來闡述,希望為二苯乙基類化合物藥物設(shè)計與開發(fā)提供一定的參考。為了尋找更加高效低毒和良好水溶性的鬼臼毒素類藥物,本章主要進行了如下的設(shè)計與合成：(1)考慮到生物素具有較好的水溶性以及在人體內(nèi)具有的特殊生理作用,以不同鏈長連接基把生物素接到鬼臼毒素上,合成了14個生物素鬼臼毒素酯化物。其中以4β直接相連接、4’甲氧基取代的化合物27(IC50=0.13-0.84μM)活性最好。(2)考慮到葡萄糖代謝用于癌癥的靶向治療,以及HDAC抑制劑被用于抗癌藥物的研究與開發(fā),合成了21個4p-三唑葡萄糖基鬼臼毒素衍生物,其中化合物59(IC50=01.80-4.36μM)和65(IC50=0.59-2.90μM)表現(xiàn)出較強的細胞毒活性,表明葡萄糖基的取代、丁?；奶腔?、連接鏈的長度以及C-4’位的取代對活性都有影響。(3)為了進一步研究不同糖基(半乳糖、甘露糖和木糖)、連接鏈長度、E環(huán)上C-4’位的取代,以及在C4位上引入大的糖基基團和D環(huán)改變時的影響,合成了22個4β三唑糖基鬼臼毒素衍生物,只有化合物100(IC50=2.85-7.28μM)和113(IC50=0.67-7.41μM)顯示較好的細胞毒活性。(4)進一步研究丁?；擒?半乳糖、甘露糖和木糖)的影響,合成了40個丁?；腔砭识舅匮苌?其中活性最好的化合物144(IC50=0.49-6.70μM).167(IC50=0.14-1.65μM).170(IC50=0.60-1.42μM).180(IC50=0.61-1.69μM).結(jié)構(gòu)含有直接連接的丁?；疍-半乳糖、4’位羥基取代和α-糖端基構(gòu)型。(5)利用Click反應(yīng)合成雙官能團的16個二聚4β三唑鬼臼毒素衍生物。細胞毒活性均較弱,只有化合物208(IC50=0.43-3.50μM)顯示最高的活性,結(jié)構(gòu)含丁酰糖、β-糖端基構(gòu)型及4’位是甲氧基取代,進一步說明4’-OCH3對保持活性是有作用的。為了提高喜樹堿的水溶性,降低其毒副作用,考慮喜樹堿20位羥基并非活性必需基團可對其進行改造,以及生物素具有較好的水溶性和在人體內(nèi)具有的特殊生理作用,以不同鏈長連接基把生物素接到喜樹堿上,合成了12個生物素喜樹堿類衍生物。這個類型化合物有一定的細胞毒活性,其中10-羥基取代,延長鏈生物素-喜樹堿37(IC50=0.34-1.85μM)和10-羥基取代和7-乙基取代,延長鏈生物素-喜樹堿39(IC50=0.23-1.48μM)活性最好。為了提高毛蘭素的水溶性,尋找更加高效和良好水溶性的毛蘭素類藥物,本章主要進行了如下的設(shè)計與合成：(1)考慮在酚羥基上引入丁二酸、生物素等水溶性很好且在人體內(nèi)有特殊作用的分子,以不同的鏈長合成了11個毛蘭素類衍生物。其中毛蘭素半酯11(IC50=48-62μM)和延長鏈的生物素-毛蘭素酯化物14(IC50=26-30μM）的活性最好。(2)考慮在酚羥基上引入糖基和特殊作用的丁?；腔?合成了30個毛蘭素及類似物糖苷物,其中丁?；⒗俏裘m素33e(IC50=0.23-0.25μM).丁?；咎擒彰m素33f(IC50=