【淺談喹諾酮類藥物的發(fā)展與應用5000字（論文）】

淺談喹諾酮類藥物的發(fā)展與應用【摘要】喹諾酮類藥物的出現，開啟了合成抗菌藥的新時代。喹諾酮類藥物是合成抗菌藥中，用構效關系研究藥物設計以及開發(fā)新藥最成功的實例。近年來，喹諾酮類藥物發(fā)展迅速。從問世以來，其以抗菌活性強、抗菌譜廣以及少見不良反應等特點，成為臨床治療感染性疾病的最主要藥類之一。本文主要針對喹諾酮類藥物近50年來的發(fā)展歷程，并對喹諾酮類藥物在臨床的應用情況和注意事項進行闡述，對于喹諾酮類藥物的臨床應用具有一定的指導意義，也進一步確立喹諾酮類藥物在醫(yī)藥界抗菌領域的主導地位?！娟P鍵詞】喹諾酮；藥物；發(fā)展；應用；目錄TOC\o"1-3"\h\u307991喹諾酮類藥物的發(fā)展 頁上世紀六十年代，人們在對抗瘧藥氯喹諾酮類藥物進行研究時，發(fā)現了擁有有中等抗革蘭陰性菌活性的中間產物———萘啶酸，由此誕生了第一代喹諾酮類藥物[1]。但在當時，它只是用在治療因為革蘭陰性菌所引起的尿路感染病癥中，是窄譜抗菌藥。直到80年代，喹諾酮類藥物的開始了快速的發(fā)展，陸續(xù)被開發(fā)出稱為第三代的共5種喹諾酮類藥物，分別為諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、培氟沙星和依諾沙星。這其中，以環(huán)丙沙星為代表，其強大的抗革蘭陰性菌的活性和抗革蘭陽性菌、衣原體、支原體、分支桿菌的活性使其成為當前在臨床上廣泛應用的抗菌藥材。90年代至今，研究者又開發(fā)了第四代和超廣譜喹諾酮類藥物，和前面三代藥物相比較，第四代還有個名稱，叫“呼吸道喹諾酮類藥物”，這是緣于其對目前耐藥性最嚴重的肺炎鏈球菌有相當好的療效[2-3]。與此同時，我們也應該清醒的意識到，如果濫用抗菌藥，顯然會有新的耐藥菌重新出現。1喹諾酮類藥物的發(fā)展喹諾酮類藥物的發(fā)展基本可歸納為四個階段。第四階段開始，喹諾酮藥物才占據了抗菌藥物的最大份額。所以也有人說，21世紀的抗菌界將是“喹諾酮時代”。雖然國內市場受到到政策等各種環(huán)境因素的影響，其增長速度有所減緩，但是，仍然掩飾不了其光芒。國際上，有很多大型的跨國公司，如百時美施貴寶、輝瑞、葛蘭素史克和拜耳等，也在加快對喹諾酮類藥物的研究和開發(fā)，日本甚至把喹諾酮類藥物作為其發(fā)展的主要方向。1.1第一代藥物第一代喹諾酮類抗感染藥物主要有奧啉酸、萘啶酸、吡咯酸等。這類藥物口服難吸收，且ADR（ADR,AdverseDrugReaction的縮寫，意為藥品不良反應）多，只能對部分革蘭氏陰性菌有作用，對革蘭氏陽性菌幾乎沒有什么活性[4]。優(yōu)點是和其它抗菌素間沒有交叉耐藥性的作用。局限性表現在體內容易被代謝及失活，其抗菌譜窄，且容易產生耐醫(yī)藥性，有中樞神經系統副作用等缺點。但這類藥物被認為喹諾酮類藥發(fā)展的起源，目前已屬淘汰藥物[5]。1.2第二代藥物第二代的喹諾酮類抗感染藥物主要有氧氟沙星、諾氟沙星、環(huán)丙沙星等，其應用于上世紀80年代。其結構特點是通過化學的修飾，在主環(huán)6或8位加入了氟原子，所以被稱為氟喹諾酮[6、7]。其對革蘭陰性桿菌的臨床療效已經超過了青霉素類，和第一代、第二代的頭孢菌素的療效差不多。這一產品的問世，使得醫(yī)藥界對喹諾酮藥物有了全新的評價并且得到了臨床的廣泛應用。1.3第三代藥物第三代的喹諾酮類抗感染藥物主要有諾氟沙星、司帕沙星、格帕沙星和左氧氟沙星等。這類藥物是上世紀90年代上市的新氟喹諾酮類，和先前的氟喹諾酮類化合物相比較，其藥效學上抗菌譜擴大到抗革蘭陽性菌、支原體、衣原體、軍團菌及結核桿菌和抗菌活性也得到了大大的提高[8]。同時，藥代動力學及安全性也有了較大地改善，綜合臨床療效甚至好于第三代的頭孢菌素。1.4第四代藥物第四代喹諾酮類抗感染藥物主要有妥舒沙星、超威沙星、氟羅沙星和鹽酸盧氟沙星等[9]。這一類藥物的抗菌譜更寬，對于革蘭氏陽性菌、衣原體、厭氧菌和支原體的抗菌活性遠遠優(yōu)于第三代喹諾酮。第四代喹諾酮類抗感染藥物除了保持第三代氟喹諾酮類藥物抗菌譜廣等優(yōu)點以外，其抗菌強度是第三代氟喹諾酮類藥物的3—30倍[10]。其中，左氧氟沙星是增生公司的一個重頭戲，2002年全球的用量超過了頭孢類藥物，成為了最受歡迎的氟喹諾酮類藥物。2喹諾酮類藥物的臨床應用喹諾酮類藥物應用于臨床幾十年，而FQNs（氟喹諾酮類藥物）在近十年來發(fā)展迅速?？偨Y起來，主要有以下幾個方面的應用及前景。表1幾種常用氟喹諾酮類藥物的藥代動力學參數藥物單次口服劑量(mg)Cmax(mg/ml)t1/2(h)絕對生物利用度(%)Vd(L)總清除率(L/h)原藥尿中排泄率(%)諾氟沙星4001.583~435~45＞10051.625~30培氟沙星4003.807.5~1190~1001398.9411依諾沙星4003.703.3~5.880~8917521.052氧氟沙星4005.605.0~7.085~9512012.8470~80環(huán)丙沙星5002.563.3~4.938~6030739.1229~442.1臨床推薦用藥療效顯著的應用2.1.1尿路感染與生殖器感染因為喹諾酮類藥物的抗菌譜廣，所以對大多數病原菌抗菌活性強，可以滲入進前列腺或腹腔，它臨床療效是現今最好的抗菌藥之一。其中環(huán)丙沙星及諾氟沙星對慢性綠膿桿菌引起的復雜性泌尿系感染療效較好，其次對傳染性生殖疾病除淋效果也比較好。因為長期治療可出現耐藥菌與菌交替現象，不宜用于尿路結石或其他閉塞性尿路疾病等患者的感染預防[11]。有效性評價：收集病例976例，其中試驗組512例，對照組464組，合計有效率為92.96%,88.79%。異質性檢驗結果顯示，χ2=3.54,df=10,I2=0%。%，P=0.97，提示各研究間不存在異質性，采用固定效應模式合并。合并結果顯示OR值為1.81，其95%CI=[1.15,2.87]，合并效應量的檢驗，Z檢驗顯示Z=2.55,P=0.01，圖1表明在治療尿路感染中，莫西沙星與左氧氟沙星有效率相比差異具有統計學意義，提示莫西沙星比左氧氟沙星更為有效。圖1莫西沙星與左氧氟沙星治療尿路感染的有效性分析2.1.2呼吸道的感染喹諾酮類藥物對下呼吸道的感染效果比較好?？梢杂糜诰G膿桿菌、大腸埃希等革蘭氏陰性桿菌以及金葡菌所造成的支氣管感染和肺炎，也可以使用于由流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌引起的鼻竇炎和支氣管炎[12]。此類藥物還能替代大環(huán)內酯類的抗生素，在分枝桿菌感染與嗜肺軍團菌所致的感染中使用。在肺組織中的濃度要高于血濃度，支氣管分泌物濃度和血濃度相當，在肺及支氣管中有較高的濃度，臨床應用于各種革蘭氏陰性菌所致肺炎，軍團菌、衣原體、支原體所引起的非典型肺炎和支氣管炎[13]。2.1.3胃腸道感染臨床證明，喹諾酮類藥物對消化道潰瘍相關的大腸桿菌、螺旋桿菌、變形桿菌和彎曲桿菌等敏感，可用于比較常見的傷寒、菌痢、細菌性腸炎、副傷寒等。氟喹諾酮藥物雖然是廣譜抗菌藥，但多數對厭氧菌感染無活性，從腸道微生物生態(tài)的角度來看，這也是個優(yōu)點[14]。因為結腸大量的厭氧菌形成了一個生物屏障,使其他致病菌難以定植，從而維持一種為人體所需要的生態(tài)平衡。這樣，氟喹諾酮類藥物就大大優(yōu)于第三代頭孢菌素，比如頭孢哌酮，不容易造成腸道菌群紊亂,，而且長時間使用氟喹諾酮類藥物，很少發(fā)生梭狀芽孢桿菌引起的偽膜性腸炎，不容易引起二重感染[15]，這對各種慢性病和老年人及免疫功能低下者的作用更大。2.1.4骨關節(jié)系統感染喹諾酮類藥物首選治療于革蘭氏陰性菌或多種細菌引起的化膿性關節(jié)炎和急慢性骨髓炎，其滲入骨組織能力遠遠超過了其它藥物[16]。2.1.5皮膚和軟組織感染對于革蘭氏陰性菌及多原性細菌引起的五官科感染、皮膚、軟組織感染和傷口感染。使用喹諾酮類藥物治療下肢糖尿病性蜂窩組織炎和壞死可取得非常好的效果。使用環(huán)丙沙星>50mg，每日2次，服5~81d,糖尿病患者的創(chuàng)傷感染和皮膚潰瘍等有效率可達81.5%[17、18]。2.2臨床選用藥療效有效，需進一步加強臨床觀察的應用主要有革蘭氏陰性桿菌引起的心內膜炎，而與利福平合用可治療葡萄球菌性心內膜炎；白細胞、粒細胞減少者的機會感染和預防用藥，器官移植者感染；惡性外耳炎用革蘭氏陰性桿菌所致的漫性中耳炎；各種婦科盆腔炎癥等；腹腔和盆腔的術后感染預防用藥。在作為這類臨床選用藥上有療效，但仍需進一步加強對臨床使用的觀察，以歸納總結出更多的經驗。3使用諾酮類藥物的注意事項諾酮類藥物可以抑制咖啡因、茶堿類、華法林等藥物在肝臟中的代謝，使得它們的血藥濃度增高而引發(fā)不良反應。糖尿病患者在服用喹諾酮類藥物的同時并用口服降糖藥或胰島素,通常會引起高血糖或低血糖等血糖紊亂癥,因此,在治療期間應嚴密監(jiān)測糖尿病患者的血糖變化。喹諾酮類藥物應該避免和含鈣、鎂、氫氧化物的抗酸劑或者硫酸亞鐵、硫糖鋁、含鋅的多種維生素一并合用。這是因為多價陽離子會降低喹諾酮類藥物的吸收及生物利用度。如果不能避免的時候，在先給予本類藥，然后再兩小時候再應用這些金屬陽離子藥物，這樣可以減輕這一作用。對于免疫力低下，特別是老年人選用諸如氟喹諾酮此類藥物時，要注意掌握合適的劑量與療程。在生理鹽水或其它一切含氯離子的溶劑中不可使用喹諾酮類藥物[19]。喹諾酮類藥物還可滲透進乳汁，對幼年動物軟骨有損傷作用。因此，此類藥物不可使用于孕婦和哺乳期婦女及幼兒；肝腎功能不全者用此藥時也要酌情調整劑量；不宜用在有中樞神經系統疾病病史的患者，特別是有癲癇史的患者，不宜和非甾體抗炎類藥物合用，因為其能提高中樞神經系統的興奮度，甚至會造成驚厥?？鼓憠A藥、堿性藥物、H2受體阻滯劑都能降低胃液酸度而減少本類藥物吸收，因此要避免同時服用[20]。堿性藥物可以減少喹諾酮類藥物在尿中的溶解度，當尿液PH在7以上容易發(fā)生結晶尿及腎毒性，為了防止結晶尿，每天的進水量應在1200ml以上。該類藥物對結核分枝桿菌的抗菌活性并不比經典抗結核藥物強，應該作為二線抗結核藥物或者治療耐藥性肺結核。4結論喹諾酮類藥物經過近50年的發(fā)展，已經在品種更新和臨床應用研究方面取得了巨大成績?，F在廣泛使用的第3代FQNS藥物在臨床應用中已顯示它的良好作用和治療效果；新近發(fā)展起來的第4代FQNS，改變了第3代對革蘭陽性菌，厭氧菌、衣(支)原體活性不理想的缺點，使得這類藥物在臨床上選擇適用的抗致病菌譜及適應癥中成為各類抗感染藥物的首要選擇。本文通過對喹諾酮類藥物發(fā)展史的回顧，可以看出，喹諾酮類藥物的發(fā)展勢頭不減，新的更有特點的新品種，不斷的問世，但是同時，至今為止，仍然仍有許多問題有待于進一步的研究和探索。這就要求我們投入極大的熱情并且持之以恒，以使該類藥物在人類與致病微生物的戰(zhàn)爭中作出更大的貢獻。參考文獻[1]劉蜀文.莫西沙星和加替沙星治療女性尿路感染的藥物經濟學評價[J].中國社區(qū)醫(yī)師(醫(yī)學專業(yè)),2012,02:19.[2]王小虎,劉曉菊.莫西沙星與左氧氟沙星治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期療效及安全性比較的系統評價[J].中國循證醫(yī)學雜志,2012,06:694-699.[3]宋佩,孟萌,SergeiAEremin,張?zhí)?田溪,薛虎寅,張昱,尹永梅,郗日沫.熒光偏振免疫分析方法快速檢測沙拉沙星殘留[J].分析化學,2012,08:1247-1251.[4]金捷,朱麗明,周建偉,胡向躍.鹽酸莫西沙星治療肝硬化并發(fā)自發(fā)性腹膜炎的療效研究[J].中華醫(yī)院感染學雜志,2012,17:3844-3846.[5]曹葉群.加替沙星和莫西沙星治療下呼吸道感染的成本效果比較[J].中國醫(yī)藥指南,2012,27:475-476.[6]侯明,那佳,沈坤.CdTe/CdS量子點熒光探針測定司帕沙星含量[J].化學學報,2010,14:1437-1442.[7]席強,劉聿慧.加替沙星治療尿路感染100例療效觀察[J].中國現代藥物應用,2010,19:19-20.[8]席慶,胡永芳,鄭行春.莫西沙星治療復雜腹腔感染的療效和安全性的Meta分析[J].中國新藥雜志,2013,02:210-214.[9]侯剛,封辰葉,尹燕,康大海,王曉慧,韓宇,韓丹,王秋月,康健.莫西沙星治療成人支原體肺炎的臨床療效分析[J].實用藥物與臨床,2013,02:104-106.[10]謝根英,何拉結,吳荔嘉,謝素治.莫西沙星與左氧氟沙星分別治療慢性阻塞性肺疾病加重期療效與安全性的系統評價[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析,2013,07:594-598.[11]羅昱瀾,莫碧文,尹友生,章振保,閆少鋒,岳紅梅,曹相林.注射用甲磺酸帕珠沙星治療急性細菌性感染的隨機對照多中心臨床研究[J].中國新藥與臨床雜志,2013,07:534-538.[12]令狐汝,熊英,蔣明倫.莫西沙星治療支原體肺炎的Meta分析[J].中國循證醫(yī)學雜志,2015,01:83-89.[13]伏俊,房三友,聞寅,王道峰,朱曉蘭,戎霞君.美羅培南聯合莫西沙星治療慢性阻塞性肺病并發(fā)感染性肺炎的療效分析[J].中華實驗和臨床感染病雜志(電子版),2015,01:73-76.[14]王里,王素萍,陳倞倞.莫西沙星治療老年呼吸道感染的有效性與安全性評價[J].中華醫(yī)院感染學雜志,2015,10:2216-2218.[15]王莉梅,付秀娟,姚銘.莫西沙星在中國治療急性盆腔炎的Meta分析[J].中國生化藥物雜志,2015,10:172-177+182.[16]慕燕萍.莫西沙星治