藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病

關(guān)于藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，住院病人住院原因5-10%的是ADR，住院治療期間住院病人10-20%出現(xiàn)ADR。美國1994年統(tǒng)計(jì)：因ADR致死76,000例,是住院病人死因的第六位,①心臟病743,460例；②肺病529,904例；③卒中150,108例；⑥ADR76,000例

據(jù)美國2002年統(tǒng)計(jì),因ADR致死106000例,是死因的第四位。第2頁,共47頁，2024年2月25日，星期天英格蘭一項(xiàng)研究顯示：

6.5%病人是由于ADR住院的因ADR死亡的病人占住院病人的0.15%(美國0.13%)我國約有5000-8000萬殘疾人，1/3是聽力殘疾，其中約60%-80%的致聾原因是使用過氨基糖甙類抗生素。第3頁,共47頁，2024年2月25日，星期天藥物不良反應(yīng)(adversedrugreaction,ADR)

是指在預(yù)防、診斷、治療疾病或者調(diào)節(jié)生理功能的過程中，人接受正常劑量的藥物時出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或任何有傷害的反應(yīng)。質(zhì)量合格藥品在正常用法用量情況下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。(《藥品不良反應(yīng)監(jiān)察管理辦法》及WHO定義)第4頁,共47頁，2024年2月25日，星期天環(huán)丙沙星慶大霉素阿司匹林青霉素輕者：蕁麻疹、哮喘，嚴(yán)重：出現(xiàn)過敏性休克惡心、嘔吐、頭痛、頭暈、皮疹，哮喘等聽力減退、耳鳴、耳聾等過敏性紫癜、剝脫性皮炎、光敏性皮炎等環(huán)丙沙星慶大霉素阿司匹林青霉素藥品名稱不良反應(yīng)表現(xiàn)輕者：蕁麻疹、哮喘，嚴(yán)重：出現(xiàn)過敏性休克惡心、嘔吐、頭痛、頭暈、皮疹，哮喘等聽力減退、耳鳴、耳聾等過敏性紫癜、剝脫性皮炎、光敏性皮炎等第5頁,共47頁，2024年2月25日，星期天藥物不良反應(yīng)的內(nèi)容（1）副作用：藥物在治療劑量下，引起的與治療目的無關(guān)的不適作用。特點(diǎn)：藥物的選擇性低，作用范圍廣。可以預(yù)料的。第6頁,共47頁，2024年2月25日，星期天（2）毒性反應(yīng)：絕大多數(shù)藥物都有一定的毒性。毒性是藥物過量或用藥時間過長或機(jī)體對藥物敏感性較高時產(chǎn)生的危害性反應(yīng)。是可以預(yù)知的。因此企圖通過增加藥物劑量來增加療效是有限的，也是危險(xiǎn)的。第7頁,共47頁，2024年2月25日，星期天急性毒性（acutetoxicity）立即發(fā)生的，多損害胃腸道、循環(huán)、呼吸及神經(jīng)系統(tǒng)功能。慢性毒性（chronictoxicity）體內(nèi)蓄積逐漸發(fā)生的，多損害肝、腎功能。致突變，致癌，致畸胎的作用，稱為三致作用。第8頁,共47頁，2024年2月25日，星期天（3）繼發(fā)反應(yīng)：繼發(fā)于藥物治療作用之后的、對機(jī)體有損害的作用。廣譜抗菌藥：二重感染。第9頁,共47頁，2024年2月25日，星期天（4）后遺效應(yīng)：停藥后，血藥濃度降至最低有效濃度以下，但生物效應(yīng)仍存在。

后遺效應(yīng)可以非常短暫，也可以比較持久。少數(shù)藥物可以引起永久性器官損害。第10頁,共47頁，2024年2月25日，星期天（5）變態(tài)反應(yīng)：是指藥物作為抗原或半抗原，經(jīng)接觸致敏后所引發(fā)的病理性免疫反應(yīng)。特點(diǎn)：①多見少數(shù)過敏體質(zhì)者；②反應(yīng)是否發(fā)生與藥物劑量無關(guān)，反應(yīng)程度與劑量有關(guān)；③反應(yīng)性質(zhì)因人而異，且不易預(yù)知；④結(jié)構(gòu)相似的藥物可有交叉過敏反應(yīng)。第11頁,共47頁，2024年2月25日，星期天（6）特異質(zhì)反應(yīng)：指少數(shù)特異體質(zhì)患者對某些藥物的反應(yīng)特別敏感，與遺傳因素有關(guān)。第12頁,共47頁，2024年2月25日，星期天

長期用藥后，患者對藥物產(chǎn)生主觀和客觀上需要連續(xù)用藥的現(xiàn)象。精神依賴性（psychicdependence，也稱心理依賴性psychologicaldependence)

身體依賴性（physicaldependence,

也稱生理依賴性physiologicaldependence)（7）藥物的依賴性（drugdependence）：第13頁,共47頁，2024年2月25日，星期天是指反復(fù)用藥使人產(chǎn)生一種愉快滿足的感覺，在精神上驅(qū)使人們有要周期連續(xù)用藥的欲望。斷藥后不出現(xiàn)戒斷癥狀?！熬褚蕾囆浴币淹耆〈傲?xí)慣性”這一術(shù)語。精神依賴性又稱心理依賴性第14頁,共47頁，2024年2月25日，星期天反復(fù)使用某些神經(jīng)或精神藥物造成的一種適應(yīng)狀態(tài)。用藥者一旦斷藥，將產(chǎn)生一系列令人難以忍受的戒斷癥狀：煩躁不安、流淚、出汗、哈欠思睡、腹痛、腹瀉、嘔吐等。只要再次用藥，癥狀立刻消失?！吧眢w依賴性”已取代“成癮性”這一術(shù)語。身體依賴性亦稱“生理依賴性”或“成癮性”第15頁,共47頁，2024年2月25日，星期天（8）停藥反應(yīng)（撤藥綜合征）長期用藥后突然停藥而出現(xiàn)的癥狀。多與原有病情不同。如停藥反應(yīng)為原有病情并癥狀迅速加重或加劇的現(xiàn)象，稱為反跳現(xiàn)象(reboundphenomenon)。第16頁,共47頁，2024年2月25日，星期天（9）三致作用：致突變，致癌，致畸胎藥物損傷DNA、干擾DNA復(fù)制所引起的基因變異或染色體畸變稱為致突變；抗腫瘤藥、某些抗生素、抗寄生蟲藥、抗精神病藥物、非那西丁等。基因突變發(fā)生于胚胎生長細(xì)胞可致畸；沙立度胺、環(huán)磷酰胺、黃體酮、雌激素、某些糖皮質(zhì)激素、阿司匹林、甲苯磺丁脲、抗腫瘤藥、抗癲癇藥等。藥物造成DNA損傷或染色體損傷，使抑癌基因失活或原癌基因激活，導(dǎo)致正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞的作用稱為致癌。環(huán)磷酰胺、己烯雌酚、非那西丁、氯霉素、苯妥英鈉、苯巴比妥、異煙肼、烷化劑等。第17頁,共47頁，2024年2月25日，星期天

副作用毒性反應(yīng)后遺效應(yīng)首劑效應(yīng)繼發(fā)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)藥物依賴性撤藥綜合癥致癌作用致突變致畸作用第18頁,共47頁，2024年2月25日，星期天藥物不良反應(yīng)的影響因素由于藥物種類多，給藥途徑不同，人的體質(zhì)各異，因此藥物不良反應(yīng)發(fā)生的原因是很復(fù)雜的，歸納起來有以下三個方面，即藥物方面、機(jī)體方面和給藥方法的影響。第19頁,共47頁，2024年2月25日，星期天藥物方面：藥物雜質(zhì)：如膠囊的染料常引起固定性藥疹藥物的污染：污染藥可引起嚴(yán)重的ADR藥物的劑量：用量過大發(fā)生中毒反應(yīng)，甚至死亡劑型的影響：同種藥物不同劑型吸收不同，引起反應(yīng)不同藥物的質(zhì)量問題：不同廠家技術(shù)差別、藥質(zhì)不同、反應(yīng)不同藥理作用：長期用激素，出現(xiàn)類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥第20頁,共47頁，2024年2月25日，星期天機(jī)體方面：種族差別：異丁苯酸在英國多發(fā)肝損傷，在日本少見性別：藥物性皮炎男女比率為3﹕2年齡：60歲以下發(fā)生ADR為6.3%，60歲以上者為15.4%個體差異：巴比妥類藥在催眠劑量時大多數(shù)人入睡，但個別產(chǎn)生興奮。病理狀態(tài)：肝、腎功能減退時，藥物蓄積中毒的多。血型：口服避孕藥引起血栓癥A型較O型高營養(yǎng)狀態(tài)：葉酸缺乏者，硫噴妥鈉麻醉作用增強(qiáng)。第21頁,共47頁，2024年2月25日，星期天給藥方法：誤用、濫用：配伍不當(dāng)，濫用發(fā)生不良反應(yīng)。給藥途徑：口服藥引起消化道反應(yīng)。用藥持續(xù)時間：長期用藥易造成藥物蓄積中毒。減藥或停藥：激素停藥發(fā)生的反跳現(xiàn)象。第22頁,共47頁，2024年2月25日，星期天藥物不良反應(yīng)分型第23頁,共47頁，2024年2月25日，星期天第24頁,共47頁，2024年2月25日，星期天發(fā)生A型藥物不良反應(yīng)的有關(guān)因素一、藥動學(xué)因素

藥物的吸收：影響因素有藥物的脂溶性、給藥劑量、藥物制劑、胃腸道蠕動、胃腸道粘膜吸收能力、首過效應(yīng)、藥物-藥物、藥物-食物間相互作用等。

第25頁,共47頁，2024年2月25日，星期天2.藥物的分布：與血漿蛋白結(jié)合多少對藥效和不良反應(yīng)均有影響。與組織成分結(jié)合是引起A型藥物不良反應(yīng)之一。如：四環(huán)素-鈣，影響新生兒骨和牙齒；氯喹-黑色素，色素性視網(wǎng)膜炎。受局部血流、藥物穿透過細(xì)胞膜的難易、心排出量等影響。第26頁,共47頁，2024年2月25日，星期天3.藥物的代謝：基因遺傳決定藥物代謝速率：如：苯妥英鈉300mg/日，血藥濃度范圍可從4μg/ml-40μg/ml，若超過20μg/ml，即可產(chǎn)生A型藥物不良反應(yīng)。肝的代謝能力弱，使藥物蓄積，產(chǎn)生A型不良反應(yīng)。誘導(dǎo)或抑制肝藥酶遺傳基因決定藥物乙?；x途徑第27頁,共47頁，2024年2月25日，星期天4.藥物的排泄：嬰兒、老人、低血容量休克患者、腎病患者，腎排泄慢，易產(chǎn)生A型藥物不良反應(yīng)。治療指數(shù)低的尤需注意。在腎小管分泌排泄的藥物間有競爭抑制，排泄慢的引起A型藥物不良反應(yīng)。第28頁,共47頁，2024年2月25日，星期天二、藥效學(xué)因素靶器官敏感性增強(qiáng)產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)表明：個體間受體的敏感性可受疾病狀態(tài)和合用藥物的影響。如：心得安對正常人氣道作用不明顯，但對支氣管哮喘患者敏感。鏈霉素、卡那霉素使重癥肌無力病人的神經(jīng)肌肉接頭阻滯加重，出現(xiàn)呼吸抑制。第29頁,共47頁，2024年2月25日，星期天發(fā)生B型藥物不良反應(yīng)的有關(guān)因素一、藥物異常性藥物有效成分分解、藥物的添加劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑、化學(xué)合成中的雜質(zhì)等。如：四環(huán)素溫暖條件下差向去水四環(huán)素去水四環(huán)素差向四環(huán)素可引起彌漫性近曲小管損害（范科尼綜合征）第30頁,共47頁，2024年2月25日，星期天二、機(jī)體異常性⒈特異質(zhì)反應(yīng)⒉變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)）6%-10%第31頁,共47頁，2024年2月25日，星期天藥品不良反應(yīng)的推斷方法

國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心推薦方法肯定很可能可能可疑不可能與用藥有合理的時間順序已知的藥物的反應(yīng)類型停藥后反應(yīng)減輕或消失再次用藥后反應(yīng)反復(fù)出現(xiàn)無法用疾病、合用藥等解釋++++-+++--++-+???-++-注：“+”表肯定；“-”表否定；“±”表難以肯定或否定；“？”表情況不明；肯定+很可能+可能=不良反應(yīng)第32頁,共47頁，2024年2月25日，星期天Naranjo推薦方法項(xiàng)目是否1.此反應(yīng)在過去有無結(jié)論性報(bào)告2.此反應(yīng)是否在用藥后發(fā)生3.停藥后或給拮抗藥后反應(yīng)是否減輕4.再給藥后反應(yīng)是否又出現(xiàn)5.其他的原因也可引起該反應(yīng)6.給安慰劑后該反應(yīng)是否出現(xiàn)7.在體內(nèi)是否有引起毒性的藥濃度8.藥物劑量的增減是否反應(yīng)也增減9.病人過去暴露過此類藥是否有類似反應(yīng)10.不良反應(yīng)是否由客觀的證據(jù)確定+10+2-1+10+2-1-1+2-1+1+10+10+10+10得分≧9為肯定；5-8為很可能；1-4為可能；≦0為可疑或無關(guān)第33頁,共47頁，2024年2月25日，星期天治療中出現(xiàn)異常，最好停藥。停藥后，癥狀減輕或消失是藥源性疾病；不停藥，A型藥物不良反應(yīng)，減量即可，或用選擇性更高的同類藥。B型藥物不良反應(yīng)，更換藥物。嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)需采?。簻p少藥物吸收；加速藥物排泄；使用解救藥物；藥物過敏反應(yīng)的搶救。不良反應(yīng)的處理原則第34頁,共47頁，2024年2月25日，星期天藥源性疾病(druginduceddiseases)

藥物引起的不良反應(yīng)持續(xù)時間比較長，或者發(fā)生的程度比較嚴(yán)重，造成某種疾病狀態(tài)或組織器官發(fā)生持續(xù)的功能性、器質(zhì)性損害而出現(xiàn)的一系列臨床癥狀和體征。第35頁,共47頁，2024年2月25日，星期天國內(nèi)外重大藥源性疾病回顧黃體酮引起女嬰外生殖器男性化非那西丁引起腎損害“反應(yīng)停”事件己烯雌酚引起少女陰道癌藥物致聾?。?990，藥物致聾占60%）第36頁,共47頁，2024年2月25日，星期天1990年的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)表明，在我國的180萬聾啞兒童中有60%，約100萬人是由于用藥導(dǎo)致的主要是抗生素致聾，其中氨基糖苷類抗生素（常見藥品有鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、丁胺卡那霉素等等）占80％還在以每年2-4萬人的速度遞增第37頁,共47頁，2024年2月25日，星期天引起藥源性疾病常見藥物抗生素解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥皮質(zhì)激素心血管類藥抗癌藥中藥（新劑型、新品種）第38頁,共47頁，2024年2月25日，星期天藥源性疾病的基本類型量效關(guān)系密切型量效關(guān)系不密切型長期用藥致病型藥物后效應(yīng)型第39頁,共47頁，2024年2月25日，星期天重要器官的藥源性疾病藥源性肝臟疾病藥源性腎臟疾病藥源性心臟疾病藥源性肺部疾病藥源性血液病第40頁,共47頁，2024年2月25日，星期天藥源性肝臟疾病按發(fā)生機(jī)制分為：中毒性肝損害變態(tài)反應(yīng)性肝損害肝損害表現(xiàn)：肝細(xì)胞型、肝細(xì)胞膽管型、膽汁郁滯型臨床引起肝損害的藥物：解熱鎮(zhèn)痛藥、利福平、紅霉素、四環(huán)素、酮康唑、氯丙嗪、貝特類、胺碘酮、抗癲癇藥、抗甲狀腺藥、抗腫瘤藥等。第41頁,共47頁，2024年2月25日，星期天藥源性腎臟疾病直接損傷腎臟或影響其功能近曲小管壞死、間質(zhì)性腎炎、濾過率降低免疫性腎損害阻塞泌尿道磺胺出血性膀胱炎環(huán)磷酰胺臨床引起腎損害的藥物：氨基糖苷類、頭孢、青霉素、磺胺類、NSAIDS、喹諾酮類、抗結(jié)核藥、四環(huán)素類、兩性霉素B、多粘菌素類、環(huán)孢菌素A、利尿藥、造影劑、抗腫瘤藥等。第42頁,共47頁，2024