藥物設(shè)計(jì)基本原理和方法

關(guān)于藥物設(shè)計(jì)基本原理和方法12主要內(nèi)容：

先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)

先導(dǎo)化合的優(yōu)化第2頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天3一、新藥開(kāi)發(fā)的兩階段先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)（LeadGeneration）先導(dǎo)化合物優(yōu)化（LeadOptimization）

兩者相輔相成

NCEleaddiscoveryleadoptimization第3頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天4先導(dǎo)化合物L(fēng)eadcompound

簡(jiǎn)稱(chēng)先導(dǎo)物（Lead），是指新發(fā)現(xiàn)的對(duì)某種靶標(biāo)和模型呈現(xiàn)明確藥理活性的化合物。有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的具有一定活性的化合物是現(xiàn)代新藥研究的出發(fā)點(diǎn)第4頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天5先導(dǎo)化合物L(fēng)eadcompound

Achemicalstructureorseriesofstructuresthatshowactivityandselectivityinapharmacologicalorbiochemicallyrelevantscreen.Thestructureoftheleadcompoundisthenmodifiedbysynthesistoamplifythedesiredactivityandtominimizeoreliminatetheunwantedproperties.第5頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天6二、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)

Approachesforleaddiscovery

改進(jìn)和優(yōu)化已有藥物1

篩選途徑2

利用自然界生物資源3

合理藥物設(shè)計(jì)4第6頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天7（1）用藥物的副作用開(kāi)發(fā)新藥（2）通過(guò)藥物代謝研究得到先導(dǎo)物（3）以現(xiàn)有突破性藥物作先導(dǎo)1、改進(jìn)和優(yōu)化已有藥物

FirstStrategy:Improvementofexistingdrugs第7頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天8（1）用藥物的副作用開(kāi)發(fā)新藥藥物對(duì)機(jī)體有多種藥理作用用于治療的稱(chēng)治療作用其他的作用通常稱(chēng)為毒副作用藥物的毒副作用可能對(duì)另一種疾病有治療作用可從已知藥物的毒副作用出發(fā)找到新藥或?qū)⒍靖弊饔门c治療作用分開(kāi)而獲得新藥第8頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天9如:異煙肼(Isoniazid)是抗結(jié)核藥物，臨床發(fā)現(xiàn)部分病人服用后出現(xiàn)與結(jié)核病人體征不相符的情緒高漲，這引起了醫(yī)學(xué)界的注意。經(jīng)研究后發(fā)現(xiàn)是由于異煙肼具有抑制單胺氧化酶的副作用，于是以異煙肼為先導(dǎo)化合物，發(fā)展了單胺氧化酶抑制劑類(lèi)抗抑郁藥，異丙煙肼是其中一例。（1）用藥物的副作用開(kāi)發(fā)新藥第9頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天10異丙嗪的鎮(zhèn)靜作用

Promethazine異丙嗪（抗過(guò)敏藥）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）Thiazinamium噻丙胺（支氣管擴(kuò)張）異丙嗪(Promethazine)是抗過(guò)敏藥，研究其構(gòu)效關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，將支鏈的異丙基用直鏈的丙基替代時(shí)，抗過(guò)敏作用下降，而精神抑制副作用增強(qiáng)，由此啟發(fā)找到了新的先導(dǎo)化合物氯丙嗪(Chlorpromazine)第10頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天11（2）藥物代謝研究得到先導(dǎo)物藥物研究的先導(dǎo)物選擇其活化形式避免代謝失活或毒化的結(jié)構(gòu)采用這類(lèi)先導(dǎo)物，得到優(yōu)秀的藥物的可能性較大甚至直接得到比原來(lái)藥物更好的藥物第11頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天12百浪多息（Prontosil）磺胺類(lèi)抗菌藥（2）藥物代謝研究得到先導(dǎo)物第12頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天13（3）以突破性藥物作先導(dǎo)近年來(lái)隨著生理生化機(jī)制的了解，得到了一些疾病治療的突破性的藥物不僅在醫(yī)療效果中，也在醫(yī)藥市場(chǎng)上取得了較大的成功，原型藥物（PrototypeDrug）隨之出現(xiàn)了大量的“Me-too”藥物Ame-toodrugisacompoundthatisstructurallyverysimilartoalreadyknowndrugs,withonlyminorpharmacologicaldifferences.第13頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天14“Me-too”藥物特指具有自己知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物其藥效和同類(lèi)的突破性的藥物相當(dāng)以現(xiàn)有的藥物為先導(dǎo)物進(jìn)行研究避開(kāi)“專(zhuān)利”藥物的產(chǎn)權(quán)保護(hù)的新藥研究

比全新結(jié)構(gòu)藥物的創(chuàng)制研究難度低、風(fēng)險(xiǎn)小、成功率高是新藥研究的一條重要途徑,是由仿制向創(chuàng)制轉(zhuǎn)軌的捷徑。第14頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天15Me-toodrugH2受體拮抗劑類(lèi)抗?jié)兯幍?5頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天16二、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)

Approachesforleaddiscovery

改進(jìn)和優(yōu)化已有藥物1

篩選途徑2

利用自然界生物資源3

合理藥物設(shè)計(jì)4第16頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天172、篩選

廣泛篩選Extensivescreening隨機(jī)篩選RandomScreening中間體篩選Thescreeningofsynthesisintermediates高通量篩選High-throughputscreening虛擬篩選VirtualscreeningSecondStrategy:SystematicScreening第17頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天18Virtualscreening用計(jì)算機(jī)篩選的方法稱(chēng)為虛擬篩選，或稱(chēng)insilico篩選，成為insilico-invitro-invivo模式。用一系列“基于知識(shí)的濾片”對(duì)虛擬庫(kù)“篩選”，以“濃縮”出能夠滿(mǎn)足預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)的化合物。這些濾片包括類(lèi)藥性(druglike)，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，毒性，知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題以及與受體的互補(bǔ)性或與配體的相似性等，是通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋和計(jì)算化學(xué)實(shí)現(xiàn)的。第18頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天19類(lèi)藥性L(fǎng)ipinski歸納的“類(lèi)藥5規(guī)則”(RuleofFive)，概括了類(lèi)藥的最低標(biāo)準(zhǔn):分子量在500以下；氫鍵的給體不超過(guò)5個(gè)；氫鍵的接受體不超過(guò)10個(gè)；計(jì)算的分配系數(shù)(正辛醇-水系統(tǒng))ClogP值不超過(guò)5。第19頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天20ADMET

ADMET(藥物的吸收,分配,代謝,排泄和毒性)藥物動(dòng)力學(xué)方法是當(dāng)代藥物設(shè)計(jì)和藥物篩選中十分重要的方法。A：吸收Absorption

D：分配Distribution

M：代謝MetabolismE：排泄Excretion

T：毒性Toxcity

第20頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天21二、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)

Approachesforleaddiscovery

改進(jìn)和優(yōu)化已有藥物1

篩選途徑2

利用自然界生物資源3

合理藥物設(shè)計(jì)4第21頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天223、利用自然界生物資源

天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)來(lái)源廣泛植物動(dòng)物微生物海洋生物礦物ThirdStrategy:Exploitationofbiologicalinformation第22頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天23目前臨床應(yīng)用的不少藥物是直接從植物中提取到的?？芍苯幼鳛樗幬锸褂?，同時(shí)又是良好的先導(dǎo)化合物，可發(fā)展多種合成和半合成類(lèi)的藥物。天然生物活性物質(zhì)的特點(diǎn)

新穎的結(jié)構(gòu)類(lèi)型（分子多樣性）獨(dú)特的藥理活性資源有限及地域性差異有效成分含量很低大多數(shù)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，作用強(qiáng)度不同天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物第23頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天24南美洲古柯普魯卡因（Procaine）天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物第24頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天25結(jié)構(gòu)修飾，優(yōu)化得到半合成的多西紫杉醇（Taxotere）天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物從紅豆杉樹(shù)皮中分離出的抗癌藥紫杉醇第25頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天26天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物1929年，英國(guó)醫(yī)生Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素，從此揭開(kāi)了青霉素研究的序幕。第26頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天27天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物?？舅厥菑暮Ｑ笊镏蟹蛛x出的一種劇毒物質(zhì)，有望成為新型心血管藥物和抗癌化療藥物。第27頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天28二、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)

Approachesforleaddiscovery

改進(jìn)和優(yōu)化已有藥物1

篩選途徑2

利用自然界生物資源3

合理藥物設(shè)計(jì)4第28頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天294、合理藥物設(shè)計(jì)

FourthStrategy:Plannedresearchandrationalapproaches以藥物作用靶點(diǎn)的三維結(jié)構(gòu)和生物化學(xué)作用機(jī)制為基礎(chǔ)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)?；跈C(jī)理的藥物設(shè)計(jì)Mechanism-baseddrugdesign基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)Structure-baseddrugdesign第29頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天30H1受體拮抗劑類(lèi)的抗過(guò)敏藥H2受體拮抗劑類(lèi)抗?jié)兯幬?，如西咪替?。–imetidine），用于潰瘍病的治療。西咪替?。–imetidine）Mechanism-baseddrugdesign組胺西咪替丁第30頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天31Structure-baseddrugdesign

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑ACEI羧基陽(yáng)離子對(duì)結(jié)合酶起重要作用吡咯環(huán)與S2′結(jié)合2-甲基丙?；cS1′結(jié)合。巰基與Zn2+結(jié)合酰胺的羰基則可和受體形成氫鍵第31頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天32傳統(tǒng)藥物化學(xué)的主要方法:1、烷基鏈或環(huán)結(jié)構(gòu)改造2、生物電子等排3、前藥4、軟藥5、硬藥6、孿藥三、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化LeadOptimization第32頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天331、烷基鏈或環(huán)結(jié)構(gòu)改造

AlterationsofCompoundwithAlkylorRing

同系物引入烯鍵環(huán)結(jié)構(gòu)的改變官能團(tuán)的改變第33頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天342、生物電子等排

Bioisosteris電子等排體元素周期表中同族元素最外層的電子數(shù)目相等，它們的理化性質(zhì)亦相似擴(kuò)大到外層電子數(shù)相等的原子、離子或分子“生物電子等排體”具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似的生物活性的相同價(jià)鍵的基團(tuán)有時(shí)這也被稱(chēng)作非經(jīng)典的電子等排體第34頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天35藥物設(shè)計(jì)中常用的生物電子等排體生物電子等排體的分類(lèi)可相互替代的等排體一價(jià)原子和基團(tuán)類(lèi)電子等排體F，H-NH2,-OH-F,-CH3,-NH2,H-OH,-SH-Cl，-Br,-CF3，CN-i-Pr-t-Bu二價(jià)原子和基團(tuán)類(lèi)電子等排體-CH2-，-O-，-NH-，-S-,-CONH-，-CO2--C＝O，-C＝S，-C＝NH，-C＝C-三價(jià)原子和基團(tuán)類(lèi)電子等排體-CH=,-N=,-P=，-As=四價(jià)原子類(lèi)電子等排體環(huán)內(nèi)等排體-CH=CH-，-S-，-O-，-NH--CH=-N=等價(jià)體環(huán)類(lèi)其他-COOH，-SO3H，-SO2NHR第35頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天36生物電子等排體原理設(shè)計(jì)優(yōu)化先導(dǎo)化合物特點(diǎn)：

第一，用生物電子等排體替代時(shí)，往往可以得到相似的藥理活性。通過(guò)藥物設(shè)計(jì)可以得到新的化學(xué)實(shí)體或類(lèi)似物。me-toodrug第36頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天37第二，用生物電子等排體替代后，可能產(chǎn)生拮抗的作用，常常應(yīng)用這種原理設(shè)計(jì)代謝拮抗劑類(lèi)的藥物

第三，用生物電子等排體替代后得到的化合物，毒性可能會(huì)比原藥低。第四，用生物電子等排體替代后，還能改善原藥的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。生物電子等排體原理設(shè)計(jì)優(yōu)化先導(dǎo)化合物特點(diǎn)：

第37頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天383、前藥（Prodrug）藥物分子進(jìn)入人體要面臨的其中一關(guān)就是肝臟，因?yàn)橐谶@里被代謝轉(zhuǎn)化。或者說(shuō)“解毒”，被“解毒”的藥物分子多半就沒(méi)有了藥理活性，這個(gè)效應(yīng)也被稱(chēng)為“首過(guò)效應(yīng)”。藥物分子就像沖鋒的士兵，雖然斗志高昂，可是能沖過(guò)肝臟的防線(xiàn)，多半也都損兵折將。怎么辦？“潛伏”起來(lái)！第38頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天39前藥的概念前藥（prodrug）泛指一類(lèi)體外活性較小或無(wú)活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。載體連接前藥（carrier-linkedprodrug）生物前體（bioprecursor）制備前藥的一般方法醇類(lèi)：酯、縮醛或縮酮羧酸類(lèi)：酯、伯酰胺、酸酐胺類(lèi)：酰胺、亞胺、偶氮脒類(lèi)：氨基甲酸酯羰基類(lèi)：縮醛第39頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天40生物前體（bioprecursor）非甾抗炎藥舒林酸（sulindac）的還原性生物活化第40頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天41載體連接前藥第41頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天42載體連接前藥將藥物分子和一個(gè)叫“二氫吡啶”的載體連在一塊，經(jīng)過(guò)偽裝的分子脂溶性很好，能夠闖入血腦屏障進(jìn)入大腦第42頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天43利用前藥原理，可使先導(dǎo)化合物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)得到改善，但一般不增加其活性提高藥物的選擇性增加藥物的穩(wěn)定性延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間改善藥物的吸收，提高生物利用度改善藥物的溶解性降低藥物的毒副作用前藥設(shè)計(jì)目的及作用：第43頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天444、軟藥（Soft-drug）“硬藥”（harddrug）在歷史上曾有人試圖設(shè)計(jì)一類(lèi)在體內(nèi)不受任何酶攻擊的有效藥物，以避免有害代謝物的產(chǎn)生“軟藥”（softdrug）容易代謝失活的藥物使藥物在完成治療作用后，按預(yù)先規(guī)定的代謝途徑和可以控制的速率分解、失活并迅速排出體外軟藥設(shè)計(jì)的方法可減少藥物蓄積的副作