藥物化學鈣通道阻滯劑

關(guān)于藥物化學鈣通道阻滯劑離子通道跨膜的生物大分子具有離子泵的作用，產(chǎn)生和傳導電信號參與調(diào)節(jié)人體多種生理功能第2頁,共29頁，2024年2月25日，星期天離子通道示意圖第3頁,共29頁，2024年2月25日，星期天離子通道在心血管系統(tǒng)，作用于心肌和血管平滑肌細胞等可興奮細胞以電活動形式表現(xiàn)興奮性的發(fā)生和傳播出現(xiàn)異常導致疾病尤其是心血管疾病產(chǎn)生藥物的靶標尤其對心血管藥物設計第4頁,共29頁，2024年2月25日，星期天離子通道的分類鈉通道鉀通道鈣通道氯通道……..第5頁,共29頁，2024年2月25日，星期天作用于離子通道的藥物現(xiàn)狀鈣通道藥物研究得最成熟許多化合物、金屬離子、動植物毒素等都可作用于離子通道影響可興奮細胞膜上沖動的產(chǎn)生和傳導第6頁,共29頁，2024年2月25日，星期天鈣通道阻滯劑選擇性地阻滯Ca2+，經(jīng)鈣離子通道進入細胞內(nèi)減少細胞內(nèi)Ca2+濃度曾被稱為鈣離子拮抗劑（CalciumAntagonists）第7頁,共29頁，2024年2月25日，星期天鈣通道阻滯劑多種亞型–在組織器官的分布以及生理特性L-亞型鈣通道–存在于心肌、血管平滑肌和其它組織中–是細胞興奮時鈣內(nèi)流的主要途徑選擇性非選擇性第8頁,共29頁，2024年2月25日，星期天鈣通道阻滯劑的分類（一）選擇性鈣通道阻滯劑1類維拉帕米苯烷胺類2類硝苯地平二氫吡啶類3類地爾硫卓苯并硫氮卓類（二）非選擇性鈣通道阻滯劑4類氟桂利嗪類5類普尼拉明類等第9頁,共29頁，2024年2月25日，星期天主要學習藥物硝苯地平第10頁,共29頁，2024年2月25日，星期天硝苯地平Nifedipine第11頁,共29頁，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)與化學名2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1，4-二氫-3，5-吡啶-二甲酸二甲酯

1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylicaciddimethylester二氫吡啶類1235第12頁,共29頁，2024年2月25日，星期天發(fā)現(xiàn)1882Hantzsch合成二氫吡啶衍生物吡啶合成的中間體1940s發(fā)現(xiàn)二氫吡啶衍生物在輔酶NADH的氫轉(zhuǎn)移有作用1960s發(fā)現(xiàn)鈣離子通道的作用機制1970s發(fā)現(xiàn)二氫吡啶藥物第13頁,共29頁，2024年2月25日，星期天合成路線第14頁,共29頁，2024年2月25日，星期天合成路線第15頁,共29頁，2024年2月25日，星期天Mechanism第16頁,共29頁，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)在光照和氧化劑下生成兩種產(chǎn)物將二氫吡啶芳構(gòu)化將硝基轉(zhuǎn)化成亞硝基光[O]歧化反應第17頁,共29頁，2024年2月25日，星期天吸收和代謝口服經(jīng)胃腸道吸收完全1-2hr內(nèi)達到血藥濃度最大峰值有效作用時間持續(xù)12hr經(jīng)肝臟代謝第18頁,共29頁，2024年2月25日，星期天Nifedipine的代謝過程第19頁,共29頁，2024年2月25日，星期天二氫吡啶類藥物的特點特異性高有很強的擴血管作用在整體條件下不抑制心臟用于冠脈痙攣，高血壓，心肌梗塞等可與β-受體阻滯劑、強心甙合用第20頁,共29頁，2024年2月25日，星期天二氫吡啶類藥物的研究方向1）更高的血管選擇性2）針對某些特定部位的血管系統(tǒng)，增加血流量如冠狀血管，腦血管3）減少迅速降壓和交感激活的副作用4）改善增強其抗動脈粥樣硬化作用第21頁,共29頁，2024年2月25日，星期天地平(-dipine)尼莫地平尼卡地平胺氯地平尼索地平第22頁,共29頁，2024年2月25日，星期天*dipine的構(gòu)效關(guān)系

為活性必需,變成吡啶環(huán)或六氫吡啶環(huán)活性消失為活性必需,若為乙?；蚯杌钚越档?若為硝基則激活鈣通道鄰間位有吸電子基團時活性較佳,對位取代活性下降取代基和活性關(guān)系依次為(增加):H<甲基<環(huán)烷基<苯基或取代苯基3,5位取代酯基不同,為手性中心,酯基大小對活性影響不大,但不對稱影響作用部位第23頁,共29頁，2024年2月25日，星期天Nifedipine的空間結(jié)構(gòu)

X-射線晶體學研究結(jié)果第24頁,共29頁，2024年2月25日，星期天手性苯環(huán)取代基和吡啶環(huán)上3，5-取代基的位阻作用使具手性透過血腦屏障，作用于腦血管平滑肌，治療缺血性腦血管疾病。尼莫地平第25頁,共29頁，2024年2月25日，星期天激活開放鈣通道的二氫吡啶類BayK8644、PN202791和CGP28392等化合物有穩(wěn)定開放鈣通道的作用誘發(fā)鈣離子流動，增加心臟收縮力第26頁,共29頁，2024年2月25日，星期天光學異構(gòu)體的作用不同BayK8644和PN202791S-體是鈣通道的激活劑R-體則是阻滯劑其它結(jié)構(gòu)類型的鈣通道阻滯劑無此現(xiàn)象如苯烷胺類、苯并硫氮卓類第27頁,共29