藥物制劑穩(wěn)定性與配伍變化

關(guān)于藥物制劑穩(wěn)定性與配伍變化第一節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性1.掌握：藥物制劑穩(wěn)定性的研究意義及研究范疇影響藥物制劑穩(wěn)定性的主要因素及常用的穩(wěn)定化方法2.熟悉：藥物制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法制劑中藥物的化學(xué)降解途徑3.了解：固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)第2頁,共85頁，2024年2月25日，星期天一、概述藥物制劑的穩(wěn)定性包括化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、生物穩(wěn)定性三個方面?；瘜W(xué)穩(wěn)定性：指藥物由于水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，使藥物含量(或效價(jià)）、色澤產(chǎn)生變化。物理穩(wěn)定性：如混懸劑中藥物顆粒結(jié)塊、結(jié)晶生長，乳劑的分層、破裂，膠體制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等，主要是制劑的物理性能發(fā)生變化。生物學(xué)穩(wěn)定性：一般指藥物制劑由于受微生物的污染，而使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗。第3頁,共85頁，2024年2月25日，星期天（一）藥物制劑穩(wěn)定性的概念和研究意義1.概念：藥物制劑穩(wěn)定性系指藥物制劑從制備到使用期間保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的能力。2.研究意義：保證藥物制劑的產(chǎn)品質(zhì)量，保證用藥的安全有效減少因制劑不穩(wěn)定而導(dǎo)致的經(jīng)濟(jì)損失第4頁,共85頁，2024年2月25日，星期天（二）藥物制劑穩(wěn)定性的研究范疇藥物制劑的穩(wěn)定性包括化學(xué)、物理和生物學(xué)三方面化學(xué)穩(wěn)定性變化：藥物由于水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，是藥物含量降低、色澤變化、藥劑中的藥物降解變質(zhì)。物理穩(wěn)定性變化：物理性能發(fā)生變化，如溶液劑出現(xiàn)渾濁、沉淀，乳劑的分層，片劑的崩解等。生物學(xué)穩(wěn)定性變化：受微生物污染而導(dǎo)致的腐敗、變質(zhì)等。第5頁,共85頁，2024年2月25日，星期天（三）研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)：探討影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素與提高制劑穩(wěn)定化的措施，同時研究藥物制劑穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法，制訂藥物產(chǎn)品的有效期，保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量，為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性依據(jù)。具體考察：環(huán)境因素（如濕度、溫度、光線、包裝材料等）和處方因素（如輔料、pH值、離子強(qiáng)度等）對藥物穩(wěn)定性的影響，篩選出最佳處方，為臨床提供安全、穩(wěn)定、有效的藥物制劑。第6頁,共85頁，2024年2月25日，星期天（四）藥物制劑穩(wěn)定性的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)反應(yīng)級數(shù)：研究藥物降解的速率，首先遇到的問題是濃度對反應(yīng)速率的影響。

反應(yīng)級數(shù)是用來闡明反應(yīng)物濃度與反應(yīng)速率之間的關(guān)系。反應(yīng)級數(shù)有零級、一級、偽一級及二級反應(yīng)，此外還有分?jǐn)?shù)級反應(yīng)。在藥物制劑的各類降解反應(yīng)中，盡管有些藥物的降解反應(yīng)機(jī)制十分復(fù)雜，但多數(shù)藥物及其制劑可按零級、一級、偽一級反應(yīng)處理。第7頁,共85頁，2024年2月25日，星期天降解速度與濃度的關(guān)系：dC/dt為降解速度；k—反應(yīng)速度常數(shù)；C—反應(yīng)物的濃度；n—反應(yīng)級數(shù)；n=0為零級反應(yīng)；n=1為一級反應(yīng)；

n=2為二級反應(yīng)，以此類推。-dC/dt=kCn第8頁,共85頁，2024年2月25日，星期天零級反應(yīng)零級反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無關(guān)，而受其它因素如反應(yīng)物的溶解度，或某些光化反應(yīng)中光的照度等影響。零級反應(yīng)的微分速率方程為：-dC/dt=k0積分得：C=C0-k0tCo為t=0時反應(yīng)物濃度；C為t時反應(yīng)物的濃度；ko為零級速率常數(shù)，單位為mol.L-1s。C與t呈線性關(guān)系，直線的斜率為-ko，截距為Co。復(fù)方磺胺液體制劑的顏色消退符合零級反應(yīng)動力學(xué)。第9頁,共85頁，2024年2月25日，星期天一級反應(yīng)一級反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度的一次方成正比。其速率方程為： -dC/dt=kC 積分式為:lgC=kt/2.303+lgCo

式中，k為一級速率常數(shù)，其量綱為[時間]-1，單位為S-1（或min-1,h-1,d-1等）。以lgC與t作圖呈直線，直線的斜率為-k/2.303，截距為lgCo。

第10頁,共85頁，2024年2月25日，星期天通常將反應(yīng)物消耗一半所需的時間為半衰期（halflife），記作t1/2，恒溫時，t1/2與反應(yīng)物濃度無關(guān)。t1/2=0.693/k對于藥物降解，常用降解10%所需的時間，稱十分之一衰期，記作t0.9，恒溫時，t0.9也與反應(yīng)物濃度無關(guān)。t0.9=0.1054/k

k為一級速率常數(shù)如果反應(yīng)速率與兩種反應(yīng)物濃度的乘積成正比的反應(yīng)，稱為二級反應(yīng)。若其中一種反應(yīng)物的濃度大大超過另一種反應(yīng)物，或保持其中一種反應(yīng)物濃度恒定不變的情況下，則此反應(yīng)表現(xiàn)出一級反應(yīng)的特征，故稱為偽一級反應(yīng)。例如酯的水解，在酸或堿的催化下，可用為偽一級反應(yīng)處理。第11頁,共85頁，2024年2月25日，星期天1.阿侖尼烏斯（Arrhenius）方程：大多數(shù)反應(yīng)溫度對反應(yīng)速率的影響比濃度更為顯著，溫度升高時，絕大多數(shù)化學(xué)反應(yīng)速率增大。Arrhenius經(jīng)驗(yàn)公式：k=Ae-E/RT式中,A—頻率因子；E—活化能；R—?dú)怏w常數(shù)；

K—速度常數(shù)溫度對反應(yīng)速率的影響與藥物穩(wěn)定性預(yù)測第12頁,共85頁，2024年2月25日，星期天上式取對數(shù)形式為：lgk=-E/2.303RT+lgA或：lgk2/k1=-E/2.303R(1/T1-1/T2)溫度升高，導(dǎo)致反應(yīng)的活化分子分?jǐn)?shù)明顯增加，從而反應(yīng)的速率加快，對不同的反應(yīng)，溫度升高，活化能越大的反應(yīng)，其反應(yīng)速率增加得越多。第13頁,共85頁，2024年2月25日，星期天藥物穩(wěn)定性預(yù)測藥物穩(wěn)定性預(yù)測有多種方法，但基本的方法仍是經(jīng)典恒溫法，根據(jù)Arrhenius方程以lgk對1/T作圖得一直線，此圖稱Arrhenius圖，直線斜率=-E/(2.303R),由此可計(jì)算出活化能E。若將直線外推至室溫，就可求出室溫時的速度常數(shù)（k25）。由k25可求出分解10%所需的時間（即t0.9）或室溫貯藏若干時間以后殘余的藥物的濃度。第14頁,共85頁，2024年2月25日，星期天具體實(shí)驗(yàn)：首先設(shè)計(jì)好實(shí)驗(yàn)溫度與取樣時間。然后將樣品放入各種不同溫度的恒溫水浴中，定時取樣測定其濃度（或含量），求出各溫度下不同時間藥物的濃度變化。以藥物濃度或濃度的其它函數(shù)對時間作圖，以判斷反應(yīng)級數(shù)。若以lgC對t作圖得一直線，則為一級反應(yīng)。再由直線斜率求出各溫度的速度常數(shù)，然后按前述方法求出活化能和t0.9。獲得預(yù)期結(jié)果的辦法：精心設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)對實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行正確的處理化學(xué)動力學(xué)參數(shù)（如反應(yīng)級數(shù)、k、E、t1/2）的計(jì)算，有圖解法和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，后一種方法比較準(zhǔn)確、合理。第15頁,共85頁，2024年2月25日，星期天（五）制劑中藥物的化學(xué)降解途徑水解：酯類、酰胺類（堿性>酸性，酯>酰胺）氧化：酚、烯醇、芳胺、不飽和鍵等（金屬離子催化）其他（異構(gòu)化、聚合、脫羧等）水解是藥物降解的主要途徑，主要有酯類（包括內(nèi)酯）、酰胺類（包括內(nèi)酯類）。1.酯類藥物的水解：含有酯鍵藥物的水溶液，在H+或OH-或廣義酸堿的催化下，水解反應(yīng)加速。特別在堿性溶液中，由于酯分子中氧的負(fù)電性比碳大，故酰基被極化，親核性試劑OH-易于進(jìn)攻?；系奶荚?，而使酰-氧鍵斷裂，生成醇和酸，酸與OH-反應(yīng)，使反應(yīng)進(jìn)行完全。第16頁,共85頁，2024年2月25日，星期天鹽酸普魯卡因的水解，水解生成對氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇。還有鹽酸可卡因、普魯本辛、硫酸阿托品、氫溴酸后馬托品等。酯類水解，往往使溶液的pH下降，有些酯類藥物滅菌后pH下降，即提示有水解可能。硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉均有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，可以產(chǎn)生水解。第17頁,共85頁，2024年2月25日，星期天酰胺類藥物水解以后生成酸與胺。屬這類的藥物有氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類等藥物。此外如利多卡因、對乙酰氨基酚（撲熱息痛）等也屬此類藥物。2.酰胺類藥物的水解第18頁,共85頁，2024年2月25日，星期天（1）氯霉素氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸。pH的影響：pH2~7，pH對水解速度影響不大；pH6，最穩(wěn)定；pH<2orpH>8，水解加速。脫氯的水解作用第19頁,共85頁，2024年2月25日，星期天溫度的影響氯霉素水溶液120

C加熱，氨基物可能進(jìn)一步發(fā)生分解生成對硝基苯甲醇。光的影響水溶液對光敏感，在pH5.4暴露于日光下，變成黃色沉淀。（1）氯霉素氯霉素的有些分解產(chǎn)物可能使發(fā)生氧化、還原和縮合反應(yīng)產(chǎn)生的。第20頁,共85頁，2024年2月25日，星期天青霉素類藥物的分子中存在著不穩(wěn)定的

-內(nèi)酰胺環(huán)，在H+或OH-影響下，很易裂環(huán)失效。如氨芐青霉素在酸、堿性溶液中，水解產(chǎn)物為

氨芐青霉酰胺酸。頭孢菌素類藥物由于分子中同樣含有

-內(nèi)酰胺環(huán)，易于水解。如頭孢唑啉在酸與堿中都易水解失效。（2）青霉素和頭孢菌素類（3）巴比妥類也屬于酰胺類藥物，在堿性溶液中容易水解。有些酰胺類藥物，如利多卡因，臨近酰胺基有較大的基團(tuán)，由于空間效應(yīng)，故不易水解。第21頁,共85頁，2024年2月25日，星期天阿糖胞苷在酸性溶液中，脫氨水解為阿糖脲苷。在堿性溶液中，嘧啶環(huán)破裂，水解速度加快。另外，如維生素B、地西泮、碘苷等藥物的降解，主要也是水解作用。3.其他藥物的水解第22頁,共85頁，2024年2月25日，星期天氧化是藥物變質(zhì)最常見的反應(yīng)，失去電子為氧化，在有機(jī)化學(xué)中常把脫氫稱氧化。藥物氧化分解常是自動氧化，即在大氣中氧的影響下進(jìn)行緩慢的氧化過程。藥物的氧化作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，許多酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物較易氧化。藥物氧化后，不僅效價(jià)損失，而且可能產(chǎn)生顏色或沉淀。有些藥物即使被氧化極少量，亦會色澤變深或產(chǎn)生不良?xì)馕?，?yán)重影響藥品的質(zhì)量，甚至成為廢品。氧化過程一般都比較復(fù)雜，有時一個藥物，氧化、光化分解、水解等過程同時存在。第23頁,共85頁，2024年2月25日，星期天這類藥物分子中具有酚羥基，如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等。1.酚類藥物2.烯醇類維生素C是這類藥物的代表，分子中含有烯醇基，極易氧化，氧化過程較為復(fù)雜。在有氧條件下，先氧化成去氫抗壞血酸，然后經(jīng)水解為2、3二酮古羅糖酸，此化合物進(jìn)一步氧化為草酸與L-丁糖酸。在無氧條件下，發(fā)生脫水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于H+的催化作用，在酸性介質(zhì)中脫水作用比堿性介質(zhì)快，實(shí)驗(yàn)中證實(shí)有二氧化碳?xì)怏w產(chǎn)生。第24頁,共85頁，2024年2月25日，星期天芳胺類如磺胺嘧啶鈉；吡唑酮類如氨基比林、安乃近；噻嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等。這些藥物都易氧化，其中有些藥物氧化過程極為復(fù)雜，常生成有色物質(zhì)。含有碳-碳雙鍵的藥物如維生素A或D的氧化，是典型的游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。易氧化藥物要特別注意光、氧、金屬離子對他們的影響，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。3.其他類藥物第25頁,共85頁，2024年2月25日，星期天1.異構(gòu)化：一般分光學(xué)異構(gòu)(opticalisomerization)和幾何異構(gòu)(geometricisomerization)二種；通常藥物異構(gòu)化后，生理活性降低甚至沒有活性。其他反應(yīng)光學(xué)異構(gòu)化可分為外消旋化作用(racemization)和差向異構(gòu)(epimerization)。左旋腎上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH4左右產(chǎn)生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此，應(yīng)選擇適宜的pH。左旋莨菪堿也可能外消旋化。外消旋化反應(yīng)經(jīng)動力學(xué)研究系一級反應(yīng)。第26頁,共85頁，2024年2月25日，星期天差向異構(gòu)化指具有多個不對稱碳原子上的基團(tuán)發(fā)生異構(gòu)化的現(xiàn)象。四環(huán)素在酸性條件下，在4位上碳原子出現(xiàn)差向異構(gòu)形成4差向四環(huán)素，治療活性比四環(huán)素低。毛果蕓香堿在堿性pH時，a-碳原子也存在差向異構(gòu)化作用，生成異毛果蕓香堿，為偽一級反應(yīng)。麥角新堿也能差向異構(gòu)化，生成活性較低的麥角袂春寧(ergometrinine)。光學(xué)異構(gòu)化第27頁,共85頁，2024年2月25日，星期天有些有機(jī)藥物，反式異構(gòu)體與順式幾何異構(gòu)體的生理活性有差別。維生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多種維生素制劑中，維生素A除了氧化外，還可異構(gòu)化，在2,6位形成順式異構(gòu)化，此種異構(gòu)體的活性比全反式低。幾何異構(gòu)化第28頁,共85頁，2024年2月25日，星期天聚合是兩個或多個分子結(jié)合在一起形成的復(fù)雜分子。已經(jīng)證明氨芐青霉素濃的水溶液在貯存過程中能發(fā)生聚合反應(yīng)，一個分子的

-內(nèi)酰胺環(huán)裂開與另一個分子反應(yīng)形成二聚物。此過程可繼續(xù)下去形成高聚物。據(jù)報(bào)告這類聚合物能誘發(fā)氨芐青霉素產(chǎn)生過敏反應(yīng)。噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400為溶劑制成注射液，可避免聚合，使本品在一定時間內(nèi)穩(wěn)定。2.聚合(polymerization)第29頁,共85頁，2024年2月25日，星期天對氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件下很易脫羧，生成間氨基酚，后者還可進(jìn)一步氧化變色。普魯卡因水解產(chǎn)物對氨基苯甲酸，也可慢慢脫羧生成苯胺，苯胺在光線影響下氧化生成有色物質(zhì)，這就是鹽酸普魯卡因注射液變黃的原因。碳酸氫鈉注射液熱壓滅菌時產(chǎn)生二氧化碳，故溶液及安瓿空間均應(yīng)通以二氧化碳。3.脫羧第30頁,共85頁，2024年2月25日，星期天（五）藥物制劑降解影響因素及穩(wěn)定化方法1.處方因素pH（pHm）和廣義酸堿催化（給質(zhì)子為酸，得質(zhì)子為堿）

磷酸鹽、醋酸鹽緩沖液對青霉素類有催化，濃度大、催化強(qiáng)溶劑（介電常數(shù)ε）：lgk=lgk∞－k’ZAZB/ε可知：同電荷（ZAZB>0）反應(yīng)，ε↓→穩(wěn)定性↑（加有機(jī)溶劑甘油、乙醇等）異電荷（ZAZB<0）反應(yīng)，ε↑→穩(wěn)定性↑（加水）；分子型（ZAZB=0）反應(yīng)，ε不影響穩(wěn)定性。離子強(qiáng)度（μ）：lgk=lgk0+1.02ZAZBμ1/2表面活性劑：雙相作用（月桂醇硫酸鈉SLS提高苯佐卡因穩(wěn)定性；吐溫降低VD穩(wěn)定性）輔料：MS→阿司匹林穩(wěn)定性↓；PEG→氫化可的松↓第31頁,共85頁，2024年2月25日，星期天許多酯類、酰胺類藥物常受H+或OH-催化水解、這種催化作用也叫專屬酸堿催化(specificacid-basecatalysis)或特殊酸堿催化，此類藥物的水解速度，主要由pH決定。pH對速度常數(shù)K的影響可用下式表示：k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]式中，k0-參與反應(yīng)的水分子的催化速度常數(shù);kH+，kOH--H+和OH-離子的催化速度常數(shù)。在pH很低時，主要是酸催化，則上式可表示為：lgk=lgkH+

pH（一）pH的影響第32頁,共85頁，2024年2月25日，星期天在pH很低時：主要是酸催化，則上式可表示為：

lgk=lgkH+

pH以lgk對pH作圖得一直線，斜率為-1。在pH較高時：設(shè)Kw為水的離子積即Kw=[H+][OH-]，lgk=lgkOH-+lgKw+pH 以lgk對pH作圖得一直線，斜率為+1，在此范圍內(nèi)主要由OH-催化。這樣，根據(jù)上述動力學(xué)方程可以得到反應(yīng)速度常數(shù)與pH關(guān)系的圖形，這樣圖形叫pH-速度圖。在pH-速度曲線圖最低點(diǎn)所對應(yīng)的橫座標(biāo)，即為最穩(wěn)定pH，以pHm表示。第33頁,共85頁，2024年2月25日，星期天pH-速度圖有各種形狀，一種是V型圖，藥物水解，典型的V型圖是不多見的。硫酸阿托品、青霉素G在一定pH范圍內(nèi)的pH-速度圖與V型相似。某些藥物的pH-速度圖呈S型，如乙酰水楊酸水解pH-速度圖，鹽酸普魯卡因pH速度圖有一部分呈S型。這是因?yàn)閜H不同，普魯卡因以不同的形式（即質(zhì)子型和游離堿型）存在。37℃普魯卡因pH-速度圖第34頁,共85頁，2024年2月25日，星期天pHm值是溶液型制劑的處方設(shè)計(jì)中首先要解決的問題。計(jì)算公式：pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+實(shí)驗(yàn)測定方法：保持處方中其他成分不變，配制一系列不同pH值的溶液，在較高溫度下（恒溫，例如60℃）下進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)。求出各種pH溶液的速度常數(shù)(k)，然后以lgk對pH值作圖，就可求出最穩(wěn)定的pH值。在較高恒溫下所得到的pHm一般可適用于室溫，不致產(chǎn)生很大誤差。pHm的確定：第35頁,共85頁，2024年2月25日，星期天一般藥物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，這是因?yàn)橐恍┓磻?yīng)的氧化-還原電位依賴于pH值。對此可用醌與氫醌的例子說明。

pH調(diào)節(jié)要同時考慮穩(wěn)定性、溶解度和療效三個方面。如大部分生物堿在偏酸性溶液中比較穩(wěn)定，故注射劑常調(diào)節(jié)在偏酸范圍。但將它們制成滴眼劑，就應(yīng)調(diào)節(jié)在偏中性范圍，以減少刺激性，提高療效。第36頁,共85頁，2024年2月25日，星期天一些藥物的最穩(wěn)定pH第37頁,共85頁，2024年2月25日，星期天（二）廣義酸堿催化的影響按照Bronsted-Lowry酸堿理論，給出質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的酸，接受質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的堿。有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解。這種催化作用叫廣義的酸堿催化(Generalacid-basecatalysis)或一般酸堿催化。許多藥物處方中，往往需要加入緩沖劑。常用的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義的酸堿。第38頁,共85頁，2024年2月25日，星期天為了觀察緩沖液對藥物的催化作用，可用增加緩沖劑的濃度但保持鹽與酸的比例不變（使pH恒定）的方法，配制一系列的緩沖溶液，然后觀察藥物在這一系列緩沖溶液中的分解情況，如果分解速度隨緩沖劑濃度的增加而增加，則可確定該緩沖劑對藥物有廣義的酸堿催化作用。為了減少這種催化作用的影響，在實(shí)際生產(chǎn)處方中，緩沖劑應(yīng)用盡可能低的濃度或選用沒有催化作用的緩沖系統(tǒng)。（二）廣義酸堿催化的影響（三）溶劑的影響對于水解的藥物，有時采用非水溶劑如乙醇、丙二醇、甘油等而使其穩(wěn)定。含有非水溶劑的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。第39頁,共85頁，2024年2月25日，星期天在制劑處方中，往往加入電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲，或加入鹽（如一些抗氧劑）防止氧化，加入緩沖劑調(diào)接pH。因而存在離子強(qiáng)度對降解速度的影響，這種影響可用下式說明：式中，k——降解速度常數(shù)；ko——溶液無限稀(

=0)時的速度常數(shù)；——離子強(qiáng)度；ZAZB——溶液中藥物所帶的電荷。以lgk對μ1/2作圖可得一直線，其斜率為1.02ZAZB，外推到=0可求得ko。（四）離子強(qiáng)度的影響lgk=lgko+1.02ZAZBμ1/2第40頁,共85頁，2024年2月25日，星期天（五）表面活性劑的影響一些容易水解的藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性的增加，如苯佐卡因易受堿催化水解，在5%的十二烷基硫酸鈉溶液中，30

C時的t1/2增加到1150分鐘（不加十二烷基硫酸鈉時則為64分鐘）。這是因?yàn)楸砻婊钚詣┰谌芤褐行纬赡z束（膠團(tuán)），苯佐卡因增溶在膠束周圍形成一層所謂“屏障”，阻止OH—進(jìn)入膠束，而減少其對酯鍵的攻擊，因而增加苯佐卡因的穩(wěn)定性。但要注意，表面活性劑有時使某些藥物分解速度反而加快，如吐溫80（聚山梨酯80）可使維生素D穩(wěn)定性下降。故須通過實(shí)驗(yàn)，正確選用表面活性劑。第41頁,共85頁，2024年2月25日，星期天（六）處方中基質(zhì)或賦形劑的影響一些半固體劑型如軟膏、霜劑，藥物的穩(wěn)定性與制劑處方的基質(zhì)有關(guān)。有人評價(jià)了一系列商品基質(zhì)對氫化可的松的穩(wěn)定性的關(guān)系，結(jié)果聚氧乙二醇能促進(jìn)該藥物的分解，有效期只有6個月。栓劑基質(zhì)聚氧乙二醇也可使乙酰水楊酸分解，產(chǎn)生水楊酸和乙酰聚乙二醇。第42頁,共85頁，2024年2月25日，星期天維生素U片采用糖粉和淀粉為賦形劑，則產(chǎn)品變色，若應(yīng)用磷酸氫鈉，再輔以其它措施，產(chǎn)品質(zhì)量則有所提高。一些片劑的潤滑劑對乙酰水楊酸的穩(wěn)定性有一定影響。硬酯酸鈣、鎂可能與乙酰水楊酸反應(yīng)形成相應(yīng)的乙酰水楊酸鈣及乙酰水楊酸鎂，提高了系統(tǒng)的pH，使乙酰水楊酸溶解度增加，分解速度加快。因此生產(chǎn)乙酰水楊酸片時不應(yīng)使用硬脂酸鎂這類潤滑劑，而須用影響較小的滑石粉或硬脂酸。第43頁,共85頁，2024年2月25日，星期天2.環(huán)境因素溫度：Van’tHoff（↑10℃，速度增加2~4倍，經(jīng)驗(yàn)式）Arrhenius（定量公式，lgk=-E/2.303RT+lgA）光線（輻射能）：波長短，能量高（避光）空氣（氧氣）：

通惰性氣體（N2、CO2），加抗氧劑金屬離子（催化）：選優(yōu)質(zhì)原輔料，加金屬螯合劑溫度和水分（對固體制劑）包裝材料（玻璃、金屬、塑料、橡膠等）塑料特征：透氣、透濕、吸附（藥包材的“裝樣試驗(yàn)”）第44頁,共85頁，2024年2月25日，星期天（一）溫度的影響一般來說，溫度升高，反應(yīng)速度加快。根據(jù)Van’tHoff規(guī)則，溫度每升高10

C，反應(yīng)速度約增加2-4倍。不同反應(yīng)增加的倍數(shù)可能不同，故上述規(guī)則只是一個粗略的估計(jì)。溫度對于反應(yīng)速度常數(shù)的影響，Arrhenius提出的方程（見本章），定量地描述了溫度與反應(yīng)速度之間的關(guān)系，是藥物穩(wěn)定性預(yù)測的主要理論依據(jù)。第45頁,共85頁，2024年2月25日，星期天藥物制劑在制備過程中，往往需要加熱溶解、滅菌等操作，此時應(yīng)考慮溫度對藥物穩(wěn)定性的影響，制訂合理的工藝條件。有些產(chǎn)品在保證完全滅菌的前提下，可降低滅菌溫度，縮短滅菌時間。那些對熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生產(chǎn)制品，要根據(jù)藥物性質(zhì)，設(shè)計(jì)合適的劑型（如固體劑型），生產(chǎn)中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無菌操作等，同時產(chǎn)品要低溫貯存，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。第46頁,共85頁，2024年2月25日，星期天光能激發(fā)氧化反應(yīng)，加速藥物的分解。光子的能量與波長成反比，因此，紫外線更易激發(fā)化學(xué)反應(yīng)，加速藥物的分解。有些藥物分子受輻射（光線）作用使分子活化而產(chǎn)生分解的反應(yīng)叫光化降解(photodegradation)，其速度與系統(tǒng)的溫度無關(guān)。這種易被光降解的物質(zhì)叫光敏感物質(zhì)。硝普鈉是一種強(qiáng)效速效降壓藥，實(shí)驗(yàn)表明本品2%的水溶液用100

C或115

C滅菌20分鐘，都很穩(wěn)定，但對光極為敏感，在陽光下照射10分鐘就分解13.5%，顏色也開始變化，同時pH下降。室內(nèi)光線條件下，本品半衰期為4小時。（二）光線的影響第47頁,共85頁，2024年2月25日，星期天光敏感的藥物還有氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強(qiáng)的松、葉酸、維生素A、B、輔酶Q10、硝苯吡啶等，藥物結(jié)構(gòu)與光敏感性可能有一定的關(guān)系，如酚類和分子中有雙鍵的藥物，一般對光敏感。對于光敏感的藥物制劑，制備過程中要避光操作，選擇包裝甚為重要。這類藥物制劑應(yīng)采用棕色玻璃瓶包裝或容器內(nèi)襯墊黑紙，避光貯存。第48頁,共85頁，2024年2月25日，星期天大氣中的氧是引起藥物制劑氧化的重要因素。大氣中的氧進(jìn)入制劑的主要途徑：①氧在水中有一定的溶解度，在平衡時，0

C為10.19ml/L，25

C為5.75ml/L，50

C為3.85ml/L。100

C水中幾乎就沒有氧存在。②在藥物容器空間的空氣中，也存在著一定量的氧，各種藥物制劑幾乎都有與氧接觸的機(jī)會。（三）空氣（氧）的影響對于液體制劑：在溶液中和容器空間通入惰性氣體如二氧化碳或氮?dú)?，置換其中的空氣，但一定要充分通氣。對于固體藥物，除通惰性氣體外，也可采取真空包裝。第49頁,共85頁，2024年2月25日，星期天藥物的氧化降解常為自動氧化，在制劑中只要有少量氧存在，就能引起這類反應(yīng)，因此還必須加入抗氧劑(antioxidants)。一些抗氧劑本身為強(qiáng)還原劑，它首先被氧化而保護(hù)主藥免遭氧化，在此過程中抗氧劑逐漸被消耗（如亞硫酸鹽類）。另一些抗氧劑是鏈反應(yīng)的阻化劑，能與游離基結(jié)合，中斷鏈反應(yīng)的進(jìn)行，在此過程中其本身不被消耗?？寡鮿┑?0頁,共85頁，2024年2月25日，星期天抗氧劑可分為水溶性抗氧劑與油溶性抗氧劑兩大類，這些抗氧劑的名稱、分子式和用量見列表，其中油溶性抗氧劑具有阻化劑的作用。此外還有一些藥物能顯著增強(qiáng)抗氧劑的效果，通常稱為協(xié)同劑(synergists)，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等。使用抗氧劑（包括協(xié)同劑）時，還應(yīng)注意主藥是否與此發(fā)生相互作用。第51頁,共85頁，2024年2月25日，星期天第52頁,共85頁，2024年2月25日，星期天來源：主要來自原輔料、溶劑、容器以及操作過程中使用的工具等。微量金屬離子（如銅、鐵、鈷、鎳、鋅、鉛等）對自動氧化反應(yīng)有顯著的催化作用，如0.0002mol/L的銅能使維生素C氧化速度增大10000倍。機(jī)理主要是縮短氧化作用的誘導(dǎo)期，增加游離基生成的速度。解決辦法：應(yīng)選用純度較高的原輔料，操作過程中不要使用金屬器具；同時還可加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑，有時螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯(lián)合應(yīng)用，效果更佳。（四）金屬離子的影響第53頁,共85頁，2024年2月25日，星期天水是化學(xué)反應(yīng)的媒介，固體藥物吸附了水分以后，在表面形成一層液膜，分解反應(yīng)就在膜中進(jìn)行。無論是水解反應(yīng)，還是氧化反應(yīng)，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素鈉鹽、氨芐青霉素鈉、對氨基水楊酸鈉、硫酸亞鐵等的分解。藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對濕度（CRH%）的大小。氨芐青霉素極易吸濕，其臨界相對濕度僅為47%，如果在相對濕度（RH%）75%的條件下，放置24小時，可吸收水分約20%，同時粉末溶化。這些原料藥物的水分含量，一般水分控制在1%左右，水分含量越高分解越快。（五）濕度和水分的影響第54頁,共85頁，2024年2月25日，星期天包裝設(shè)計(jì)的目的：排除藥物在貯藏（室溫）環(huán)境中由熱、光、水汽及空氣（氧）等因素的干擾；同時防止包裝材料與藥物制劑的相互作用。包裝容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡膠及一些金屬。（六）包裝材料的影響第55頁,共85頁，2024年2月25日，星期天玻璃理化性能穩(wěn)定，不易與藥物作用，不能使氣體透過，為目前應(yīng)用最多的一類容器。但它有二個缺點(diǎn)，即釋放堿性物質(zhì)和脫落不溶性玻璃碎片。這些問題對注射劑特別重要。棕色玻璃能阻擋波長小于470nm的光線透過，故光敏感的藥物可用棕色玻璃包裝。包裝材料塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一類高分子聚合物的總稱。藥用包裝塑料應(yīng)選用無毒塑料制品。但塑料容器也存在三個問題：透氣性、透濕性、吸著性。第56頁,共85頁，2024年2月25日，星期天3.其他穩(wěn)定化方法改進(jìn)劑型（液→固）和工藝（濕法→干法）包裹或包合（微囊、CD包合物、包衣等）穩(wěn)定衍生物（藥化手段）改善包裝和加干燥劑等第57頁,共85頁，2024年2月25日，星期天（五）穩(wěn)定性試驗(yàn)方法基本要求：中試樣品、質(zhì)標(biāo)一致、方法專屬可靠。1）影響因素試驗(yàn)（去包裝，一批樣品，10天內(nèi)）高溫、高濕、強(qiáng)光2）加速試驗(yàn)（上市包裝，三批樣品，6個月內(nèi)）試驗(yàn)條件：40±2℃，75±5%RH3）長期試驗(yàn)（留樣觀察，三批樣品，36個月內(nèi)）試驗(yàn)條件：按產(chǎn)品要求（不得用“室溫”）第58頁,共85頁，2024年2月25日，星期天穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目第59頁,共85頁，2024年2月25日，星期天第60頁,共85頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)藥物制劑的配伍變化1.掌握：藥物制劑配伍變化的含義藥劑學(xué)配伍變化的內(nèi)容藥物制劑配伍變化的處理原則與方法2.熟悉：注射劑配伍變化的主要原因藥物制劑配伍變化的研究方法3.了解：體內(nèi)藥物相互作用第61頁,共85頁，2024年2月25日，星期天（一）概述1.概念：在制劑生產(chǎn)或臨床用藥過程中，將兩種或兩種以上的藥物混合在一起稱為配伍。藥物配伍應(yīng)用后在理化性質(zhì)或生理效應(yīng)方面產(chǎn)生的變化稱為藥物配伍變化。藥物配伍應(yīng)用其中不利于生產(chǎn)、應(yīng)用和治療的藥物配伍變化稱為配伍禁忌。第62頁,共85頁，2024年2月25日，星期天2.藥物配伍用藥的目的使藥物之間產(chǎn)生協(xié)同作用，增強(qiáng)療效（如磺胺類藥物與甲氧芐氨嘧啶合用）；減少毒副作用、減少或延緩耐藥性的發(fā)生（如阿莫西林與克拉維酸鉀配伍連用）；利用相反的藥性或藥物間的拮抗作用以克服藥物的毒副作用（嗎啡鎮(zhèn)痛時常配伍阿托品）；為預(yù)防或治療合并癥而配伍其他藥物（如長期應(yīng)用苯妥英鈉應(yīng)配伍使用葉酸和維生素B12）。第63頁,共85頁，2024年2月25日，星期天3.藥物配伍變化的類型1）按配伍變化的性質(zhì)分：

療效學(xué)配伍變化、物理化學(xué)配伍變化2）按藥物的特點(diǎn)及臨床用藥情況分類：

藥劑學(xué)配伍變化、藥理學(xué)配伍變化3）按配伍變化發(fā)生的部位分類：

體外配伍變化、體內(nèi)物理變化第64頁,共85頁，2024年2月25日，星期天（二）體外配伍變化1.物理配伍變化物理配伍變化系指藥物在制備、貯存過程中，發(fā)生分散狀態(tài)或物理性質(zhì)的改變，造成藥物制劑不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或醫(yī)療要求。溶解度的改變潮解、液化和結(jié)塊分散狀態(tài)或粒徑變化第65頁,共85頁，2024年2月25日，星期天2.化學(xué)配伍變化：指藥物配伍時，藥物間發(fā)生了氧化、還原、水解、分解、復(fù)分解、縮合和聚化等化學(xué)反應(yīng)，使藥物出現(xiàn)了不同程度的降解，影響藥物制劑的外觀、質(zhì)量和療效，甚至產(chǎn)生毒副作用。變色渾濁和沉淀pH值改變、水解反應(yīng)、生物堿鹽溶液、復(fù)分解產(chǎn)氣因發(fā)生分解反應(yīng)而使藥物含量或效價(jià)下降發(fā)生爆炸第66頁,共85頁，2024年2月25日，星期天3.注射劑配伍變化注射劑配伍變化的類型注射液的配伍變化主要表現(xiàn)為可見和不可見的兩種變化現(xiàn)象?？梢姡夯鞚帷⒊恋?、結(jié)晶、變色或產(chǎn)氣等不可見：藥物的水解、分解和效價(jià)下降等引起注射劑配伍變化的原因溶劑組成的改變pH值的改變緩沖容量原輔料的純度和鹽析作用成分之間發(fā)生反應(yīng)混合濃度、混合順序及其穩(wěn)定性的影響離子作用氧與二氧化碳的影響第67頁,共85頁，2024年2月25日，星期天（三）體內(nèi)藥物相互作用1.吸收過程中的藥物相互作用：吸收部位藥物之間的物理化學(xué)反應(yīng)胃腸道pH值變化胃排空速率與腸蠕動其他2.分布過程中的藥物相互作用3.代謝過程中的藥物相互作用：酶促作用、酶抑作用4.排泄過程中的藥物相互作用5.藥效學(xué)的相互作用：協(xié)同作用、拮抗作用第68頁,共85頁，2024年2月25日，星期天分類藥物配伍藥物配伍使用結(jié)果青霉素類青霉素鈉、鉀鹽；氨芐西林類；阿莫西林類喹諾酮類、氨基糖苷類、（慶大霉素除外）、多黏菌類效果增強(qiáng)四環(huán)素類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素類、慶大霉素、利巴韋林、培氟沙星相互拮抗或療效相抵或產(chǎn)生副作用，應(yīng)分別使用、間隔給藥維生素C、維生素B、羅紅霉素、Vc多聚磷酸酯、磺胺類、氨茶堿、高錳酸鉀、鹽酸氯丙嗪、B族維生素、過氧化氫沉淀、分解、失敗第69頁,共85頁，2024年2月25日，星期天分類藥物配伍藥物配伍使用結(jié)果頭孢菌素類

“頭孢”系列

氨基糖苷類、喹諾酮類效果增強(qiáng)毒性增強(qiáng)青霉素類、潔霉素類、四環(huán)素類、磺胺類

相互拮抗或療效相抵或產(chǎn)生副作用，應(yīng)分別使用、間隔給藥維生素C、維生素B、磺胺類、羅紅霉素、氨茶堿、氯霉素、氟苯尼考、甲砜霉素、鹽酸強(qiáng)力霉素

強(qiáng)利尿藥、含鈣制劑沉淀、分解、失敗與頭孢噻吩、頭孢噻呋等頭孢類藥物配伍會增加毒副作用第70頁,共85頁，2024年2月25日，星期天氨基糖苷類卡那霉素、阿米卡星、核糖霉素、妥布霉素、慶大霉素、大觀霉素、新霉素、巴龍霉素、鏈霉素等抗生素類本品應(yīng)盡量避免與抗生素類藥物聯(lián)合應(yīng)用，大多數(shù)本類藥物與大多數(shù)抗生素聯(lián)用會增加毒性或降低療效青霉素類、頭孢菌素類、潔霉素類、TMP療效增強(qiáng)堿性藥物（如碳酸氫鈉、氨茶堿、、等）、硼砂療效增強(qiáng)，但毒性也同時增強(qiáng)Vc、Vb療效減弱氨基糖苷同類藥物、頭孢菌素類、萬古霉素毒性增強(qiáng)大觀霉素氯霉素、四環(huán)素拮抗作用，療效抵消卡那霉素、慶大霉素其他抗菌藥物不可同時使用第71頁,共85頁，2024年2月25日，星期天大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素、羅紅霉素、硫氰酸紅霉素、替米考星、吉他霉素（北里霉素）、泰樂菌素、替米考星、乙酰螺旋霉素、阿齊霉素潔霉素類、麥迪素霉、螺旋霉素、阿司匹林降低療效青霉素類、無機(jī)鹽類、四環(huán)素類沉淀、降低療效堿性物質(zhì)增強(qiáng)穩(wěn)定性、增強(qiáng)療效酸性物質(zhì)不穩(wěn)定、易分解失效第72頁,共85頁，2024年2月25日，星期天四環(huán)素類土霉素、四環(huán)素（鹽酸四環(huán)素）、金霉素（鹽酸金霉素）、強(qiáng)力霉素（鹽酸多西環(huán)素、脫氧土霉素）、米諾環(huán)素（二甲胺四環(huán)素）甲氧芐啶、三黃粉穩(wěn)效含鈣、鎂、鋁、鐵的中藥如石類、殼貝類、骨類、礬類、脂類等，含堿類，含鞣質(zhì)的中成藥、含消化酶的中藥如神曲、麥芽、豆鼓等，含堿性成分較多的中藥如硼砂等不宜同用，如確需聯(lián)用應(yīng)至少間隔2小時其他藥物四環(huán)素類藥物不宜與絕大多數(shù)其他藥物混合使用氯霉素類氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考喹諾酮類、磺胺類、呋喃類毒性增強(qiáng)青霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、多黏菌素類、氨基糖苷類、氯丙嗪、潔霉素類、頭孢菌素類、維生素B類、鐵類制劑、免疫制劑、環(huán)林酰胺、利福平拮抗作用，療效抵消堿性藥物（如碳酸氫鈉、氨茶堿等）分解、失效第73頁,共85頁，2024年2月25日，星期天喹諾酮類砒哌酸、“沙星”系列青霉素類、鏈霉素、新霉素、慶大霉素療效增強(qiáng)潔霉素類、氨茶堿、金屬離子（如鈣、鎂、鋁、鐵等）沉淀、失效四環(huán)素類、氯霉素類、呋喃類、羅紅霉素、利福平療效降低頭孢菌素類毒性增強(qiáng)磺胺類磺胺嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲惡唑、磺胺對甲氧嘧啶、磺胺間甲氧嘧啶、磺胺噻唑青霉素類沉淀、分解、失效頭孢菌素類療效降低氯霉素類、羅紅霉素毒性增強(qiáng)TMP、新霉素、慶大霉素、卡那霉素療效增強(qiáng)磺胺嘧啶阿米卡星、頭孢菌素類、氨基糖苷類、利卡多因、林可霉素、普魯卡因、四環(huán)素類、青霉素類、紅霉素配伍后療效降低或抵消或產(chǎn)生沉淀第74頁,共85頁，2024年2月25日，星期天抗菌增效劑二甲氧芐啶、甲氧芐啶（三甲氧芐啶、TMP）參照磺胺藥物的配伍說明參照磺胺藥物的配伍說明磺胺類、四環(huán)素類、紅霉素、慶大霉素、黏菌素療效增強(qiáng)青霉素類沉淀、分解、失效其他抗菌藥物與許多抗菌藥物用可起增效或協(xié)同作用，其作用明顯程度不一，使用時可摸索規(guī)律。但并不是與任何藥物合用都有增效、協(xié)同作用，不可盲目合用第75頁,共85頁，2024年2月25日，星期天潔霉素類鹽酸林可霉素（鹽酸