原發(fā)性膽汁性肝硬化指南解讀

原發(fā)性膽汁性肝硬化指南解讀原發(fā)性膽汁性肝硬化指南解讀1概述一種原因不明的慢性炎性膽汁淤積性肝病一種原因不明的主要由T細胞介導的慢性肝內微膽管破壞性炎癥一種小葉間和葉間隔肝內膽管的慢性炎癥性病變自身免疫有關小葉間破壞呈不可逆進行性進展80%-90%為女性84%伴有肝外自身免疫性綜合征2021/1/122概述一種原因不明的慢性炎性膽汁淤積性肝病2021/1/1222發(fā)現史1826年，Rayer發(fā)表了第一篇有關黃瘤發(fā)生在中年婦女身上的文章。1851年，Addison和Gall觀察到了皮膚的結節(jié)性黃瘤和肝臟病理的相關性。Virchon是第一位描述這些皮膚損害和膽汁郁積和肝硬化的相關性。在1876年，Hanot描述了高營養(yǎng)肝硬化和慢性瘙癢之間的關系，這闡明了由于肝實質損害所致的膽汁郁積是瘙癢的原因。2021/1/123發(fā)現史1826年，Rayer發(fā)表了第一篇有關黃瘤發(fā)生在中年婦3病因學PBC發(fā)病原因不清楚，有以下因素：1、遺傳因素2、環(huán)境因素3、免疫學的因素4、細菌學的因素5、淋巴細胞改變6、白三烯作為致病因素7、肝細胞膜抗體2021/1/124病因學PBC發(fā)病原因不清楚，有以下因素：2021/1/124遺傳因素自身免疫性疾病、可能存在某些易感基因單卵雙生雙胞胎、一級親屬、家庭成員遺傳易感性，通過免疫調節(jié)基因致病PBC及其它自身免疫性疾病女性患者X染色單體增加導致特定的X連鎖基因單倍體不足PBC患者膽管細胞表達雌激素受體雌激素受體基因多態(tài)性與PBC病存在聯系雌激素信號可維持膽管細胞正常形態(tài)2021/1/125遺傳因素自身免疫性疾病、可能存在某些易感基因2021/1/15環(huán)境因素環(huán)境中各種毒素、感染性物質、化學物質進入體內引起自身連續(xù)性免疫反應PBC最常發(fā)生于工業(yè)和煤炭開采地區(qū)（英國）大量有毒物質包繞的聯邦廢棄物處置地（紐約）硫辛酸及同類化合物（6-溴己酸）可以和抗線粒體抗體發(fā)生交叉反應可以在實驗動物中誘導產生AMA微生物細菌含有丙酮酸脫氫酶復合物（PDC）可與哺乳動物發(fā)生完全交叉免疫反應PBC患者肝組織引流區(qū)淋巴結中發(fā)現人類反轉錄病毒2021/1/126環(huán)境因素環(huán)境中各種毒素、感染性物質、化學物質進入體內引起自身6免疫因素AMA靶抗原是2-酮酸脫氫酶復合物成員PDCPBC患者T細胞自身免疫應答可能會導致膽管損傷CD4、CD8自身反應性T細胞靶抗原為PDC-E2膽管損傷程度與與T細胞對自身PDC攻擊程度一致CD4T細胞亞群分泌IL-172021/1/127免疫因素AMA靶抗原是2-酮酸脫氫酶復合物成員PDC20217抗線粒體抗體（AMA）線粒體內膜的酮酸脫氫酶復合體（PDC）表達高度特異見于90%-95%患者（vs1%）2021/1/128抗線粒體抗體（AMA）2021/1/1288原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）總膽管Duodenum小膽管的破壞2021/1/129原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）總膽管Duodenum小膽管的破9流行病學女性65/100000，男性12/100000有家庭聚集性病人親屬的線粒體抗體檢出率升高環(huán)境因素90%的PBC患者為女性年齡多為40~60歲，也有小至20歲或大至80歲2021/1/1210流行病學女性65/100000，男性12/100000210自然史一般人群AMA陽性率0.5%從AMA陽性到持續(xù)肝功能異常6年（1-19年）AMA陽性發(fā)展為PBC不到10%無癥狀患者10年生存率50%-70%無癥狀患者平均生存期16年有癥狀患者平均生存期5-8年組織學分期進展1期

1.5年54%的無癥狀PBC患者死于其它疾病2021/1/1211自然史一般人群AMA陽性率0.5%2021/1/121111英國770例PBC患者，5年肝衰竭15%歐洲236例PBC患者，5年肝衰竭25%256例PBC患者（28%肝硬化），隨訪5.6年，食管靜脈曲張31%，食管靜脈曲張患者3年生存率59%，第1次出血后3年生存率46%。

2021/1/1212英國770例PBC患者，5年肝衰竭15%2021/1/1212診斷符合下列標準中的兩項膽汁淤積的生化學證據：ALP升高；

（ALP＞2ULN，或γGT＞5ULN）；AMA陽性；肝活檢：非化膿性破壞性膽管炎及小葉間膽管破壞的組織學證據。2021/1/1213診斷符合下列標準中的兩項2021/1/121313生化檢測ALP——肝內膽管缺失、炎癥嚴重度；ALT/AST——匯管區(qū)、小葉壞死和炎癥程度；IgG升高——匯管區(qū)、小葉壞死和炎癥程度；膽紅素——肝內膽管缺失、膽管碎片樣壞死程度自發(fā)性消退的黃疸——可除外PBCALT、AST升高4倍——可能存在其它疾病2021/1/1214生化檢測ALP——肝內膽管缺失、炎癥嚴重度；2021/1/114ImmunologicalabnormalityAutoantibodyPositiverateAMA/AMA-M296%RF70%SMA66%Thyroidspecificantibody41%ANA23%anti-DNAAb22%IgM 80%2021/1/1215Immunologicalabnormality15Histology組織學上分四期：Ⅰ期，鮮紅色膽管病變（匯管區(qū)炎癥膽管損傷）Ⅱ期，小膽管增生Ⅲ期，疤痕（間隔纖維化和橋接形成）Ⅳ期，肝硬化唯一有診斷意義的病變是間隔或小葉間膽管受損

這種分期具有局限性，因為肝臟的變化是局灶性的，所以不同部分以不同速度進展，各期可重疊。2021/1/1216Histology組織學上分四期：這種分期具有局限性，因為肝16每期大約歷經2年肝活檢并非診斷PBC所必需PBC活檢取樣誤差很常見年齡超過70歲或有其它嚴重并發(fā)癥，PBC不改變預期壽命，不需要肝活檢2021/1/1217每期大約歷經2年2021/1/121717組化：PBC病人的Mallory

（馬洛里）小體（×820）2021/1/1218組化：PBC病人的Mallory（馬洛里）小體（×818病理組化：PBC病人的膽汁淤積（×1600）2021/1/1219病理組化：PBC病人的膽汁淤積（×1600）219臨床表現疲乏瘙癢干燥綜合征(Sjogrensyndrome，SS)

門脈高壓骨質疏松高脂血癥維生素缺乏2021/1/1220臨床表現疲乏2021/1/122020膽汁淤積的臨床和生化表現膽汁成分淤積表現堿性磷酸酶升高谷氨酰轉肽酶升高高膽紅素血癥高結合膽紅素血癥高膽固醇血癥及黃色瘤形成血清膽汁酸鹽升高CA-199升高肝外表現瘙癢疲倦脂肪吸收不良所致脂肪瀉脂溶性維生素吸收不良膽固醇吸收不良骨質疏松2021/1/1221膽汁淤積的臨床和生化表現膽汁成分淤積表現肝外表現2021/121PBC:ClinicalmanifestationFatigue（乏力）70％Pruritus（瘙癢）69％Jaundice（黃疸）30％Pigmentation（色素沉著）55％Hepatomegaly（肝腫大）50％Splenomegaly（脾腫大）30％Xanthoma（黃瘤）20％Asymptomatic（無癥狀）30％2021/1/1222PBC:ClinicalmanifestationFat22PBC5期Schaffner和Popper劃分PBC為5個期1、前驅期2、少癥狀期3、有癥狀無黃疸期4、黃疸期5、后期

2021/1/1223PBC5期Schaffner和Popper劃分PBC為5個期231、前驅期無特征性癥狀（如乏力、虛脫、短暫的輕度瘙癢）輕度肝腫大（30%），不伴脾腫大若酶學提示膽汁淤積和抗線粒體抗體升高，就可以做出早期診斷2021/1/12241、前驅期無特征性癥狀（如乏力、虛脫、短暫的輕度瘙癢）20242、少癥狀期頻繁加重的瘙癢輕度心理改變去看精神科乏力，可能發(fā)生關節(jié)痛肝腫大（50%），多無脾大，食管靜脈曲張出血少見2021/1/12252、少癥狀期頻繁加重的瘙癢2021/1/1225253、有癥狀無黃疸期瘙癢---瘙痕遍布背部、四肢乏力減輕瞼黃瘤和黃瘤不常觀察到可導致肢體感覺異?？梢姼握?，蜘蛛痣，偶見手指杵狀變。2021/1/12263、有癥狀無黃疸期瘙癢---瘙痕遍布背部、四肢20226分別出現什么現象

4、黃疸期

瘙癢、黃疸血清膽紅素通常超過5mg/dL脂溶性維生素吸收障礙（VitA、D、E、K）少數病人出現血銅

尿銅排出

2021/1/1227

4、黃疸期

瘙癢、黃疸2021/1/1227275、后期肝硬化完整征象黃疸可伴隨皮膚黑色素沉著，瞼黃瘤、黃瘤以及肝掌增多腹水，食管胃底靜脈曲張出血膿毒癥或肝昏迷最終引致死亡肝細胞癌發(fā)生（33%的男性和5%的女性病人）2021/1/12285、后期肝硬化完整征象2021/1/122828

2021/1/12292021/1/122929PBC:Differentialdiagnosis

PBCfemale+++pruritus+++ALT/ASLAKP/rGTAMA-M2ERCP－Sjogren

AIHyoung/middleagefemlepruritus+ALT/ASTAKP/rGTANA/SMA/LKM1/SLAERCP－SLE/RA

PSCmale++pruritus++ALT/ASLAKP/rGTANCAERCP＋UC2021/1/1230PBC:Differentialdiagnosis30特殊情況AMA陰性PBC與AMA陽性PBC臨床表現、肝臟組織學及自然史基本一致?？购丝贵w（ANA）/抗平滑肌抗體（SMA）陽性。診斷需肝臟活檢證實。MRCP/ERCP排除原發(fā)性硬化性膽管炎/膽道梗阻。瘙癢少見、肝外自身免疫性疾?。ㄈ鏡A、硬皮?。┒嘁姡籌gM水平低對UDCA生化反應無區(qū)別2021/1/1231特殊情況AMA陰性PBC2021/1/123131PBC-AIH重疊綜合征AMA陽性PBC+AIH先有PBC，后出現AIH，多見先有AIH后有PBC，少見確診為PBC者，應考慮是否存在PBC-AIH重疊2021/1/1232PBC-AIH重疊綜合征2021/1/123232診斷：1.國際自身免疫性肝炎組（IAIH-G）評分或2.ALT＞5ULN；IgG≥2ULN和或ASMA陽性；肝活檢：中重度匯管區(qū)周圍炎。（2/3）2021/1/1233診斷：2021/1/123333PBC/AIH重疊較PBC預后差289例PBC長期隨訪，4.3%出現AIH1400例PBC隨訪，5例出現AIH對UDCA治療反應與單獨PBC無區(qū)別。2021/1/1234PBC/AIH重疊較PBC預后差2021/1/123434AMA陽性的AIH166例AIH，5例AMA陽性，組織學無膽管變化，長期隨訪，未發(fā)展為PBC。2021/1/1235AMA陽性的AIH2021/1/123535治療癥狀治療（乏力、瘙癢、干燥綜合征）預防性治療（骨質疏松、食管靜脈曲張、肝癌、高膽固醇血癥）疾病改善治療2021/1/1236治療癥狀治療（乏力、瘙癢、干燥綜合征）2021/1/123636治療目標癥狀改善(relievingsymptoms)生化指標改善(improvingbiochemicaltests)組織學改善(haltinghistologicalprogression)生存改善(improvingsurvival)肝移植的需求減少(decreasingtheneedofOLT)2021/1/1237治療目標癥狀改善(relievingsymptoms)237UDCA（UrsodeoxycholicAcid）

13-15mg/kg/d，FDA批準用于PBC治療的唯一藥物。2021/1/1238UDCA（UrsodeoxycholicAcid）13381981年，Leuschner首次發(fā)現UDCA能改善肝臟指標，但其確切機制尚不清楚。2021/1/12391981年，Leuschner首次發(fā)現UDCA能改善肝臟指標39親水性膽汁酸降低潴留的內源性疏水性膽汁酸對肝細胞膜的損害減少膽汁酸在回場末端吸收上調小管轉運蛋白Mrp22021/1/1240親水性膽汁酸2021/1/124040Promotebilesecretion

Ca++influx,PKC,MAPK：Erk-1,2Anti-apoptosisopposecytotoxicityofhydrophobicbileacidsImmuneregulation?inhibitHLA-I,IIexpressioninhepatocytes,bileductepitheliuminhibitproductionofIL-2,IL-4,IFNgbyPBMCcorticosteriod-likeaction?

UDCA:mechanismofactionBeuersU,etal.Hepatology1998;28(6):1449-53.MakinoI,etal.JGastroenterolandHepatol1998;13:659-64.2021/1/1241PromotebilesecretionUDCA:me41BeuersU,etal.Hepatology1998;28;28(6):1449-53.2021/1/1242BeuersU,etal.Hepatology1942組織學分期早反應好13-15mg/kg優(yōu)于5-7mg/kg、23-25mg/kgUDCA不確定時間的持續(xù)應用肝腎病時不需調整劑量消膽胺、膽汁酸多價螯合劑干擾UDCA吸收2021/1/1243組織學分期早反應好2021/1/1243436-9個月90%肝功能改善2年后20%恢復5年后35%恢復改善

LDH-C、靜脈曲張風險、組織學不改善

疲乏/乏力、瘙癢、骨病、自身免疫特征其它藥物合用不能進一步改善肝臟疾病，不優(yōu)于單獨UDCA治療。2021/1/12446-9個月90%肝功能改善2021/1/12444416個RCT薈萃分析UDCA治療2年生存率無改變治療4年或更長時間可延緩進展到肝移植的時間未能減輕肝組織纖維化，但能減緩其發(fā)展過程2021/1/124516個RCT薈萃分析2021/1/124545UDCAimprovessurvialofPBCpatientsPoupanRE,etal.NEnglJMed1994;330:1332-7.2021/1/1246UDCAimprovessurvialofPBCp46PBC-10year’sUDCAPoupanRE,etal.Hepatology1999;29;1668-71.2021/1/1247PBC-10year’sUDCAPoupanRE,47UDCA應答欠佳患者的治療UDCA治療無應答：在UDCA治療的情況下PBC仍進展為肝硬化和門靜脈高壓。原因：UDCA劑量不足不服從治療合并AIH的重疊綜合征同時存在動脈-門靜脈簍等其他肝病甲狀腺疾病口炎性腹瀉。2021/1/1248UDCA應答欠佳患者的治療UDCA治療無應答：2021/1/48應答欠佳者應答較好者提示意義主要主訴皮膚、鞏膜黃染體檢肝功能異常疾病進展期

TBIL、AKP、GGT↑↑↑組織學Ⅲ-Ⅳ期多少轉氨酶明顯升高±重疊AIH高球蛋白血癥＋±IgG升高＋±UDCA應答欠佳患者的特點2021/1/1249應答欠佳者應答較好者提示意義主要主訴皮膚、鞏膜黃染體49對UDCA生化學應答欠佳的無肝硬化（1~3期）患者，可考慮UDCA聯合布地奈德6-9mg/d治療。聯合苯扎貝特聯合非諾貝特聯合舒林酸聯合秋水仙堿聯合甲氨蝶呤2021/1/1250對UDCA生化學應答欠佳的無肝硬化（1~3期）患者，可考慮U50PBC-AIH重疊綜合征UDCA+糖皮質激素單獨UDCA治療3個月，若未出現理想的生化學應答，加用糖皮質激素。強的松，初始劑量0.5mg/（kg·d），ALT水平出現下降開始逐漸減量，總療程6個月以上。2021/1/1251PBC-AIH重疊綜合征2021/1/125151對癥治療有瘙癢的PBC患者初始應采用膽酸多價螯合劑；膽酸多價螯合劑療效不佳可用以下藥物：a.利福平150-300mg，bid；b.阿片拮抗劑，納曲酮50mg，qd；c.舍曲林，75-100mg，qd?？菇M胺藥物不能用于治療PBC誘發(fā)的瘙癢，無效，且可加重乏力。

2021/1/1252對癥治療有瘙癢的PBC患者初始應采用膽酸多價螯合劑；202152膽汁淤積瘙癢常用藥物BergasaN.ClinLiverDis12(2008)219–234藥物治療原理劑量不良反應消膽胺（考來烯胺）增加糞便排泄瘙癢原餐后服用4g，口服，每天不超過16g腹脹、便秘、吸收不良UDCA保護肝細胞和膽管，增加膽汁排泄13-15mg/kg/日，口服

大便次數多S-腺苷蛋氨酸增加肝細胞膽汁轉運1.0-2.0g/日，靜脈注射安全性好利福平未明如血清膽紅素＞3mg/dl，口服150mg，bid；如血清膽紅素<3mg/dl，口服150mg，tid。肝毒性、溶血阿片拮抗劑降低阿片類物質納洛酮0.4mg靜脈內滴注，0.2μg/kg/min；納曲酮50mg/日，口服，12.5mg起阿片戒斷樣反應；罕見肝毒性反應舍曲林（5-羥色胺再攝取抑制劑）未明75-100mg/日，口服失眠2021/1/1253膽汁淤積瘙癢常用藥物BergasaN.ClinLive53眼睛干燥人工淚液（羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素）

；人工淚液無效可用毛果蕓香堿或西維美林（M受體激動劑）；環(huán)孢霉素A眼膏。2021/1/1254眼睛干燥2021/1/125454口干燥和咽下困難漱口、含氟牙膏、咀嚼口香糖、油質唇膏；唾液替代物（羧甲基纖維素鈉、黏蛋白、亞麻油、透明質酸）；毛果蕓香堿或西維美林。2021/1/1255口干燥和咽下困難2021/1/125555骨質減少和骨質疏松癥基線及每2-3年骨密度檢測；進展期每年檢測維生素D；每日供應鈣1000-1500mg，維生素D1000IU；（無腎結石病史者）無酸反流或靜脈曲張，每周服用阿倫磷酸鈉70mg。2021/1/1256骨質減少和骨質疏松癥2021/1/12565