腫瘤化療肝損傷及保肝治療

關(guān)于腫瘤化療肝損傷及保肝治療是最大實(shí)質(zhì)性器官。肝重1.5千克，分為五葉、八段。約有2000億個(gè)肝細(xì)胞、50萬(wàn)個(gè)肝小葉組成。肝細(xì)胞凋亡失肝動(dòng)物即使目前給予相應(yīng)的治療，最多也只能生存50多個(gè)小時(shí)第2頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物性肝損傷（Drug-InducedLiverInjury，DILI）藥源性肝損害的發(fā)生率僅次于皮膚粘膜損害和藥物熱,15%.一般人群中10％的肝炎為藥物性肝損害.老年人群中40％的肝炎為藥物性肝損害急性肝衰竭的10-30%，死亡率1%—10%占住院肝病患者的1%～5%;臨床醫(yī)師新的執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)之一3個(gè)月為界急性90%以上，慢性不足10%多發(fā)生于給藥后5-90天，少數(shù)膽汁淤積型延遲（>1年）第3頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物性肝病可預(yù)測(cè)性特異性代謝過(guò)敏反應(yīng)藥物的直接毒性作用代謝異常過(guò)敏特異體質(zhì)不可預(yù)測(cè)性第4頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天DILI的常見(jiàn)類(lèi)型肝細(xì)胞型是指ALT大于2倍正常值，且ALT和ALP的比值大于5淤膽型是指ALP大于2倍正常值，或者ALT和ALP的比值小于2混合型肝損傷是指ALT和ALP升高，均大于2倍正常值，且ALT和ALP比值介于2—5之間第5頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天DILI的嚴(yán)重度分級(jí)序號(hào)嚴(yán)重分級(jí)定義1輕度ALT或堿性磷酸酶升高，但是血漿總膽紅素＜2.5mg/dL，INR＜1.52中度ALT或堿性磷酸酶升高，并且血漿總膽紅素≥2.5mg/dL，或INR≥1.53中重度ALT、堿性磷酸酶、血漿總膽紅素和INR升高，且因DILI延長(zhǎng)了住院時(shí)間4重度ALT或堿性磷酸酶升高，并且血漿總膽紅素≥2.5mg/dL，并且伴隨以下之一情況發(fā)生：肝衰竭（INR≥1.5，腹水，肝性腦?。┮駾ILI引起的其他器官衰竭（腎臟、肺等）5嚴(yán)重致死因DILI引起的死亡或肝移植HEPATOLOGY2010;52:730-742

第6頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天DILI

基本病理

變性、壞死、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)再生、修復(fù)第7頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天肝損傷的修復(fù)

肝臟的再生修復(fù)能力是非常驚人的，手術(shù)切除脊椎動(dòng)物部分肝臟的肝臟損傷模型的肝臟通常在5至7天的時(shí)間內(nèi)就能夠得到恢復(fù)！基本上可以被分為兩大階段：第一個(gè)階段是誘導(dǎo)期（inductivephase），這個(gè)過(guò)程大約持續(xù)1至3天，在此階段肝細(xì)胞會(huì)大量再生、增殖，肝細(xì)胞數(shù)量迅速增加；第二個(gè)階段是血管生成期（angiogenicphase），在這個(gè)階段主要形成新生血管，以及其它肝臟組織內(nèi)的非肝臟細(xì)胞，包括各種支持細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞等，促進(jìn)肝臟組織的再生和修復(fù)。第8頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天肝損傷的細(xì)胞學(xué)應(yīng)答

肝臟損傷修復(fù)反應(yīng)因損傷程度的大小而異。當(dāng)肝臟受到外界刺激出現(xiàn)損傷時(shí)，成熟肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞分裂迅速增殖以彌補(bǔ)丟失的肝細(xì)胞。當(dāng)肝臟受到嚴(yán)重?fù)p傷，成熟肝細(xì)胞連續(xù)丟失或／和生長(zhǎng)反應(yīng)被抑制時(shí)，小肝細(xì)胞被激活、擴(kuò)增。肝臟大部分被毀損或由于某些原因使肝細(xì)胞增生受到抑制，肝臟干細(xì)胞則被激活、增生，產(chǎn)生卵圓細(xì)胞，并進(jìn)一步分化為肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞。肝損傷的細(xì)胞學(xué)應(yīng)答：成熟肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞能維持進(jìn)行8-12次細(xì)胞分裂.但在嚴(yán)重肝損傷時(shí),成熟肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞被擊垮而不能通過(guò)其大量復(fù)制來(lái)修復(fù)損傷，祖細(xì)胞亞群（卵圓細(xì)胞、小肝細(xì)胞）可以作為第二梯隊(duì)細(xì)胞發(fā)揮作用。第9頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天肝損傷的修復(fù)理想的治療應(yīng)該包括減輕組織損傷、促進(jìn)組織修復(fù)和改善器官預(yù)后，以實(shí)現(xiàn)真正意義的“治愈”。修復(fù)的調(diào)控機(jī)制不清。不完全性修復(fù)。第10頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤藥物性肝損傷高危人群及易感因素第11頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天中國(guó)DILI數(shù)據(jù)匯總1994-2011年公開(kāi)發(fā)表的279項(xiàng)中國(guó)DILI研究論文；共納入24112例患者，系統(tǒng)分析了中國(guó)DILI的藥物構(gòu)成狀況12EurJGastroenterolHepatol.2013;25:825–829.第12頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗腫瘤藥物與急性肝衰竭132013年回顧分析38個(gè)國(guó)家，6370例肝衰竭患者結(jié)果顯示:DILI引起的ALF的藥物中，抗腫瘤藥物位居第2位(11.9%)[2][1]AnnInternMed.2002;137(12):947–54.[2]JClinPharmacol.2013;53(4):435-43.2002年，美國(guó)，DILI已取代HBV感染成為引起ALF的第一病因[1]第13頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天DILI的高危人群年齡是5-Fu毒性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素：小兒血液病肝損害發(fā)生率高于成人急性小兒白血病肝損害發(fā)生率達(dá)到45%女性患者發(fā)生急性肝衰竭的危險(xiǎn)因素高于男性：由藥物導(dǎo)致自免肝只發(fā)生于女性，女性患者隨年齡增加肝臟對(duì)其清除能力下降，如蒽環(huán)類(lèi)藥物、5氟尿嘧啶等肥胖或脂肪代謝異常、營(yíng)養(yǎng)不良等第14頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天肝酶多態(tài)性與藥物聯(lián)合N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶2（NAT2）和谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GST）基因多態(tài)性；NAT2可導(dǎo)致快速和慢速乙酰化肝毒性，引起DILI，甚至肝癌CYP450-2c19/3A4基因多態(tài)性(快慢代謝)并多種化療藥物代謝相關(guān)；抗微生物藥多為CYP4503A4抑制劑；可能影響藥物代謝導(dǎo)致毒性增加，盡管發(fā)生率相對(duì)低，但是往往導(dǎo)致致命性肝損害藥物相互作用抑制肝臟解毒功能導(dǎo)致藥效/毒性增加藥物副作用發(fā)生率隨所用藥物的數(shù)量呈指數(shù)型增長(zhǎng)；聯(lián)合化療、止吐藥等；輔助治療用藥多：中藥和中成藥、抗糖尿病藥、治療高血壓藥、解熱鎮(zhèn)痛藥等LeeWM,etal.ToxicologicPathology,2005,33:155-164；HussainZ,IndianJExpBiol.2003Nov;41(11):1226-32第15頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天合并基礎(chǔ)疾病非酒精性脂肪肝是發(fā)生DILI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素腫瘤累及肝臟、原發(fā)性肝癌、糖尿病、腎臟疾病等病毒性肝炎是化療患者治療中轉(zhuǎn)氨酶增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素乙肝病毒感染的腫瘤患者肝功能損害發(fā)生率增加腫瘤合并乙肝占10%以上，化療后肝損傷發(fā)生率35-65%乙肝病毒再激活定義：抗腫瘤治療中(或緊隨其后)，HBVDNA升高10倍以上或絕對(duì)值達(dá)到109拷貝/ml活動(dòng)性HBV感染者化療后慢性活動(dòng)性肝病惡化為爆發(fā)性肝炎、肝衰竭，5%以上患者死于肝衰竭第16頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天病毒肝炎再激活1975年Wands：HBsAg陽(yáng)性者血清HBsAg增加；HBsAg陰性或和HBsAb陽(yáng)性出現(xiàn)HBsAg重現(xiàn)伴隨HBsAb消失日前通常以HBVDNA水平作為再激活的標(biāo)志；指先前非活動(dòng)性或康復(fù)的HBV感染者突然出現(xiàn)血清HBVDNA升高。2000年Yeo將其定義為接受細(xì)胞毒性或免疫抑制劑治療期間或其后立即出現(xiàn)的肝炎，伴隨HBVDNA升高10倍以上或其絕對(duì)值＞109拷貝/ml。第17頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天HBsAg-/抗-HBc+者化療肝炎發(fā)生率平均發(fā)生時(shí)間在18.5周（12-28周）HBV相關(guān)肝炎發(fā)生率為3.3%（8/244）其中發(fā)生肝衰竭者達(dá)37.5%（3/8）推薦密切監(jiān)測(cè)HBVDNA和HBsAg，若陽(yáng)轉(zhuǎn)則應(yīng)及時(shí)抗病毒治療HuiCK,etal.Gastroenterology.2006;131:59-68.第18頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天標(biāo)志性研究1980年代來(lái)自香港。前瞻性研究了100例淋巴瘤行化療者的病毒學(xué)、血清學(xué)和生化學(xué)標(biāo)志。在化療期間或化療后不久，27例HBsAg陽(yáng)性者中48%發(fā)生HBV再激活；51例帶乙肝康復(fù)期血清標(biāo)志者，即HBsAg陰性但抗HBc陽(yáng)性，發(fā)生2例HBV再激活并HBsAg轉(zhuǎn)陽(yáng)性。本研究中半數(shù)的再激活病人有黃疸，其中20%死亡，遠(yuǎn)高于典型的乙型肝炎急性活動(dòng)。乙型肝炎再激活發(fā)生率第19頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤化療48%發(fā)生HBV再激活腎移植后HBV再激活率50%～94%不等，再激活常常呈亞臨床。肝移植HBV激活在HBsAg陽(yáng)性病人肝移植后很普遍。供體HBsAg陽(yáng)性或是抗HBc陽(yáng)性，發(fā)生再激活比率高于受體?？笻Bc陽(yáng)性而HBsAg陰性的供體移植入無(wú)HBV感染的受體，可發(fā)生血清學(xué)逆轉(zhuǎn)換，約70%這樣的移植會(huì)致受體發(fā)生HBV感染。提示HBV在乙肝痊愈的病人肝臟內(nèi)可仍然隱藏有HBVDNA。骨髓移植后發(fā)生HBV再激活達(dá)到50%。還可能是最有意思的例子，在經(jīng)典的同種異體骨髓移植中，受體的骨髓被高劑量的化療藥物催毀，所以骨髓移植表現(xiàn)出最極端的免疫抑制。出現(xiàn)以下兩種情況：抗HBc陽(yáng)性但HBsAg陰性的受體在骨髓移植后1～3年，進(jìn)一步隨訪發(fā)現(xiàn)HBVDNA和HBsAg的比例很高（達(dá)到50%）；血清中HBsAg陽(yáng)性的病例檢測(cè)HBsAg陰轉(zhuǎn)第20頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天HBV再激活的機(jī)制機(jī)體的免疫功能被抑制，HBV在體內(nèi)大量復(fù)制HBVDNA中含有糖皮質(zhì)激素的應(yīng)答成分,皮質(zhì)激素會(huì)作用于HBVDNA,激活HBV基因表達(dá)，使HBV再度活躍?？沽馨图?xì)胞單克隆抗體及針對(duì)腫瘤壞死因子單克隆抗體，不論單用或聯(lián)合細(xì)胞毒藥物均可引起HBV再激活?；瘜W(xué)治療藥物本身對(duì)肝臟有一定的損害，可能成為啟動(dòng)因素，打破了肝細(xì)胞內(nèi)HBV免疫耐受狀態(tài)。如體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明蒽環(huán)類(lèi)抗生素能以劑量相關(guān)方式刺激HepG2來(lái)源的2.2.15細(xì)胞分泌HBVDNA。單純免疫抑制劑可以誘導(dǎo)HBV復(fù)制增加和疾病激活，但比腫瘤化療中的發(fā)生率要低一些，化療抑制免疫系統(tǒng)使病毒復(fù)制，還有腫瘤本身的免役受損因素。第21頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天化療中HBV再激活的自然史化療后時(shí)間（周）0481216202428323652100化療甾體類(lèi)固醇HBVDNA粒細(xì)胞減少恢復(fù)停用類(lèi)固醇恢復(fù)急性肝衰竭壞死慢性肝炎肝硬化急性肝炎ALT免疫抑制免疫反跳血清HBVDNA峰值的出現(xiàn)與肝炎發(fā)生的時(shí)間間隔是可變的第22頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天進(jìn)行HBV再激活干預(yù)的作用

無(wú)預(yù)防治療 預(yù)防性治療HBV再活動(dòng)41-100% 0-40%肝衰竭24-100% 0-28%肝病相關(guān)死亡0-50%0%停止化療

11-20%2-6%總死亡率6-100%0-35%第23頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天早期療法：當(dāng)DNA/ALT-開(kāi)始治療

無(wú)法預(yù)防所有肝衰/壞死

只適用于“最低風(fēng)險(xiǎn)”

：

*無(wú)類(lèi)固醇，細(xì)胞毒，抗淋巴細(xì)胞單克隆抗體

*基線HBVDNA，ALT正常延遲干預(yù)：轉(zhuǎn)氨酶升高后治療不能降低肝炎發(fā)生率和化療中斷率預(yù)防用藥：化療開(kāi)始前一周控制HBV激活的三種治療方法第24頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天HCV再激活

盡管因HCV再激活所致嚴(yán)重肝炎已見(jiàn)個(gè)案報(bào)道，化療及免疫抑制與HCV再激活的關(guān)系不如HBV再激活那樣清楚。研究報(bào)道抗HCV陽(yáng)性的血液惡性病治療與輕度肝功能異常相關(guān)者為18%。另一報(bào)道，32/33例患者以HCVRNA陽(yáng)性和ALT升高為表現(xiàn)，然而，僅一例患者以原有肝炎嚴(yán)重再激活為特征，由此，盡管化療可能與肝功能異常相關(guān)，HCV再激活似乎不是主要問(wèn)題。HCV感染在接受高劑量化療和造血干細(xì)胞移植患者中似乎增加發(fā)生靜脈閉塞癥（VOD)的危險(xiǎn)性。在器官移植后的背景下，免疫抑制治療可能在加速肝病進(jìn)展方面發(fā)揮作用。關(guān)于HCV感染對(duì)腎移植患者影響的一項(xiàng)回顧性研究中，HCV抗體攜帶者與非感染者比較，生存率降低（20年生存率，63.9%v.s.87.9%）。國(guó)外，丙肝相關(guān)肝衰竭是肝移植的最主要的適應(yīng)癥，約10%的HCV感染受體由于丙肝相關(guān)性移植物功能喪失而死亡或失去移植物。加速丙肝進(jìn)展的危險(xiǎn)因素與免疫抑制有關(guān)包括急性細(xì)胞排斥（ACR)發(fā)作治療、甲強(qiáng)龍脈沖治療、OKT3應(yīng)用。與非HCV感染受體的治療相比較，HCV感染移植受體與患者存活下降相關(guān)。有研究報(bào)道在免疫抑制的肝移植受體，α干擾素及利巴韋林可作為丙肝再感染的預(yù)防及治療措施以降低移植物功能喪失和病人死亡率。肝移植后丙肝復(fù)發(fā)是一種進(jìn)展性疾病，20%未行抗病毒治療的患者在5年內(nèi)發(fā)生肝硬化，故移植患者，再發(fā)HCV感染的治療是生存最重要的決定因素。第25頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天HBV陽(yáng)性患者的化療擬行免疫化療檢測(cè)HBsAg,HBcAb全部陰性應(yīng)用免疫化療同時(shí)檢測(cè)HBV任一項(xiàng)陽(yáng)性每月定量檢測(cè)乙肝病毒載量HBVDNA拷貝水平升高咨詢(xún)肝病醫(yī)生，抗病毒治療或同時(shí)抗腫瘤化療HBVDNA測(cè)不出抗腫瘤治療結(jié)束后抗腫瘤治療同時(shí)，每月檢測(cè)HBVDNA1.基線HBVDNA<104/ml拷貝患者，預(yù)防性抗病毒維持6個(gè)月2.基線HBVDNA>104/ml拷貝者，與肝病醫(yī)師制定抗病毒藥物使用終止時(shí)間CD20抗體或/和皮質(zhì)激素治療易于激活HBV，導(dǎo)致患者死亡第26頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天HCV陽(yáng)性患者目標(biāo)人群篩選的陽(yáng)性率不高，一旦有感染，預(yù)后等同于乙肝，應(yīng)及時(shí)抗病毒治療第27頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤藥物性肝損傷的防治第28頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗腫瘤治療前的預(yù)防了解病史、用藥史、肝功能評(píng)估、肝炎相關(guān)檢測(cè)、肝基礎(chǔ)病變的評(píng)估和治療建議肝功能達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)且無(wú)肝基礎(chǔ)疾病才可考慮化療血清膽紅素≤1.5×正常值上限（N）AKP、AST和ALT≤2.5×N（無(wú)肝轉(zhuǎn)移),但若有肝轉(zhuǎn)移，AKP、AST和/或ALT≤5×N

除外敏感腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移所致的肝功能損傷第29頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗腫瘤治療期間的預(yù)防化療期間密切監(jiān)測(cè)肝功能變化不建議合并使用其他肝損嫌疑的藥物，特別注意中藥和中成藥合并肝炎者，監(jiān)測(cè)病毒載量，必要時(shí)抗病毒治療有肝臟基礎(chǔ)病變的患者可以考慮預(yù)防性保肝藥物有肝臟基礎(chǔ)疾病患者，使用高劑量有肝損報(bào)告的藥物化療后隨訪監(jiān)測(cè)第30頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天全程管理的患者受益研究表明：保肝藥和化療藥物同時(shí)使用更多健康和經(jīng)濟(jì)獲益秦叔逵：評(píng)價(jià)異甘草酸鎂注射液預(yù)防抗腫瘤化療相關(guān)性急性肝損傷的作用2040例受試者A組試驗(yàn)組B組對(duì)照組對(duì)照組：僅給予抗腫瘤常規(guī)化療試驗(yàn)組：異甘草酸鎂注射液+抗腫瘤常規(guī)化療研究設(shè)計(jì)：前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、多中心的臨床研究第31頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天預(yù)防用藥使肝功能異常率降低了14%P=0.0052秦叔逵,等.異甘草酸鎂注射液預(yù)防抗腫瘤化療相關(guān)性急性肝損傷的隨機(jī)對(duì)照、多中心臨床協(xié)作研究.37家中心,申辦單位:CSCO.2013-2015(INPROGRESS).第32頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天預(yù)防顯著改善ALT和AST（試驗(yàn)組）（對(duì)照組）P＜0.0001P=0.020P=0.0014P＜0.0001第1周第2周第1周第2周秦叔逵,等.異甘草酸鎂注射液預(yù)防抗腫瘤化療相關(guān)性急性肝損傷的隨機(jī)對(duì)照、多中心臨床協(xié)作研究.37家中心,申辦單位:CSCO.2013-2015(INPROGRESS).第33頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天預(yù)防可獲得更好臨床獲益和經(jīng)濟(jì)獲益

A組（248例）B組（139例）解救用藥（n=是）16合并用藥（n=是）3524住院總天數(shù)（n=天）13.218.3住院總費(fèi)用（n=元）23606.930391.4化療方案更改（n=是）65不良事件（n=是）1816秦叔逵,等.異甘草酸鎂注射液預(yù)防抗腫瘤化療相關(guān)性急性肝損傷的隨機(jī)對(duì)照、多中心臨床協(xié)作研究.37家中心,申辦單位:CSCO.2013-2015(INPROGRESS).第34頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天DILI的治療原則及時(shí)停藥可疑的藥物正確使用抗炎、護(hù)肝、解毒的藥物同時(shí)治療肝基礎(chǔ)疾病和感染性疾病積極改變飲食結(jié)構(gòu)護(hù)肝療效不佳或肝衰時(shí)，請(qǐng)肝科醫(yī)師會(huì)診，第35頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天如何平衡治療的獲益和肝毒性風(fēng)險(xiǎn)？化療藥物導(dǎo)致的肝毒性臨床療效加大劑量減少劑量KathrynMField,MichaelMichael.LancetOncol2008;91181–90第36頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天化療前肝功能異常

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估病史生活習(xí)慣（吸煙、酒精）用藥史體格檢查基礎(chǔ)肝功能評(píng)估影像學(xué)評(píng)估化療后48h內(nèi)及時(shí)監(jiān)測(cè)肝功能KathrynMField,ChrisDow,MichaelMichael.LancetOncol2008;9:1092–101第37頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天對(duì)肝細(xì)胞具有多重保護(hù)機(jī)制的保肝藥物可用來(lái)預(yù)防藥物性肝損傷。選用保肝藥物治療藥物性肝損傷。血液病患者藥物性肝損傷的預(yù)防和規(guī)范化治療專(zhuān)家共識(shí)（2012）血液病患者藥物性肝損傷的預(yù)防和規(guī)范化治療專(zhuān)家共識(shí).中華血液學(xué)雜志,2012;33(3):252-256腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專(zhuān)家共識(shí)（2014版）正確使用抗炎、護(hù)肝、解毒等藥物治療藥物性肝損傷。建議對(duì)于合并基礎(chǔ)肝病、既往抗病毒治療后曾出現(xiàn)肝損傷、使用抗病毒藥物肝毒性明顯或用藥劑量較大的患者，抗腫瘤治療的同時(shí)除了密切監(jiān)視肝臟血清學(xué)指標(biāo)以外，可酌情合用抗炎、解毒、護(hù)肝藥物，以期達(dá)到預(yù)防性護(hù)肝確保治療順利完成的目的。腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專(zhuān)家共識(shí)（2014）第38頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天如何選擇抗炎保肝藥物？第39頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天肝損傷治療《肝臟炎癥及其防治專(zhuān)家共識(shí)》中華肝臟病雜志.2014:22(1):95-104第40頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天護(hù)肝治療適應(yīng)癥

抗炎保肝治療是肝臟炎癥綜合治療的一部分，無(wú)論是否存在有效的病因療法，均應(yīng)考慮實(shí)施抗炎保肝治療

外科手術(shù)治療前后的輔助治療；肝功能異常的人群；病毒肝炎中抗病毒治療的輔助治療

護(hù)肝治療的原則盡量精簡(jiǎn)，適當(dāng)應(yīng)用不同機(jī)制的藥物聯(lián)合應(yīng)用用藥療程應(yīng)根據(jù)不同病因及病情而定注意逐漸減量、維持治療以減少或避免病情反復(fù)

第41頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天護(hù)肝治療優(yōu)點(diǎn)：延緩肝硬化和肝癌的發(fā)生改善癥狀，提高生活質(zhì)量療程有限，較為經(jīng)濟(jì)提高手術(shù)安全性，提高肝臟儲(chǔ)備功能不足之處：失去判斷病情的尺度延誤或者降低抗病毒療效不能預(yù)防和控制下一次復(fù)發(fā)容易反跳第42頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天保肝藥物分類(lèi)維生素及輔酶類(lèi)必需磷脂類(lèi)解毒保肝藥物抗炎保肝藥物利膽保肝藥物降酶藥物第43頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天護(hù)肝治療用藥還原型谷胱苷肽硫普羅寧膜保護(hù)劑退黃藥腺苷蛋氨酸熊去氧膽酸中藥退黃劑降酶藥聯(lián)苯雙酯及其衍生物五味子、垂盆草制劑解毒劑抗炎保肝藥甘草酸制劑多烯磷脂酰膽堿第44頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天選擇臨床療效經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實(shí)的藥物《血液病患者藥物性肝損傷的預(yù)防和規(guī)范化治療專(zhuān)家共識(shí)》強(qiáng)調(diào)，盡管種類(lèi)繁多，但并非所有保肝藥物的臨床療效都非常肯定：因此使用外源性谷胱甘肽治療肝病的療效仍值得商榷。所以最好選擇臨床療效經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實(shí)的藥物。血液病患者藥物性肝損傷的預(yù)防和規(guī)范化治療專(zhuān)家共識(shí).中華血液學(xué)雜志,2012;33(3):252-256第45頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天治療抗腫瘤藥物引起的急性肝損傷多中心、隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性藥物平行的III期臨床試驗(yàn)。將55例合格受試者按2:1的比例隨機(jī)分入異甘草酸鎂組(35例，200mg/d，連續(xù)2周)和硫普羅寧組(20例，200mg/d，連續(xù)2周)。觀察兩組的肝功能恢復(fù)情況和不良反應(yīng)。湯麗娜,等.TUMOR,2012;32:738-744異甘草酸鎂組：異甘草酸鎂注射液200mg/d靜脈滴注，1次/d，連續(xù)治療2周；硫普羅寧組：硫普羅寧注射液200mg/d靜脈滴注，1次/d，連續(xù)治療2周。異甘草酸鎂與硫普羅寧治療化療引起的急性肝損傷的反應(yīng)率比較治療反應(yīng)顯著有效無(wú)反應(yīng)總反應(yīng)率，%治療1周硫普羅寧(n=20)異甘草酸鎂(n=35)治療2周a硫普羅寧(n=20)異甘草酸鎂(n=35)*P<0.05vs硫普羅寧；aP<0.05硫普羅寧vs異甘草酸鎂第46頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗炎保肝藥物：

腎上腺皮質(zhì)激素樣作用；誘生IFN-γ及IL-2，提高NK細(xì)胞活性,有抗病毒作用；激活網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，增強(qiáng)單核——巨噬細(xì)胞的功能；抑制細(xì)胞膜磷酸酶A2和前列腺素E2的形成和肉芽腫性反應(yīng)，有抗炎作用；抑制自由基和過(guò)氧化脂的產(chǎn)生和形成，對(duì)肝細(xì)胞有保護(hù)作用，降低脯氨羥化酶的活性，阻止膠原形成和減少膠原纖維沉積，有抗纖維化作用；調(diào)節(jié)鈣離子通道，保護(hù)溶酶體膜及線粒體，減輕細(xì)胞的損傷壞死；第47頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天異甘草酸鎂與部分抗癌藥物的協(xié)同作用異甘草酸鎂與10種化療藥不同給藥次序?qū)Ω伟┘?xì)胞系HepG-2的作用采用MTT法，在體外培養(yǎng)的HepG-2細(xì)胞培養(yǎng)液中，分別檢測(cè)10種化療藥物與異甘草酸鎂聯(lián)用/序貫使用時(shí)，對(duì)不同細(xì)胞系的抑率。朱林忠,等.中華肝膽外科雜志,2012;18(12):944-947第48頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天異甘草酸鎂對(duì)白血病細(xì)胞增殖的抑制作用對(duì)人急性淋巴細(xì)胞白血病Molt4細(xì)胞系增殖的抑制作用(72h)將天晴甘美(粉末)以1640培養(yǎng)液倍比稀釋成10g/L、lg/L、10-1g/L、10-2g/L、10-3g/L、10-4g/L、10-5g/L