2010美普清兒科科室會美普清強效平喘-用于快速緩解喘息性支氣管炎和哮喘的喘息癥狀1

美普清科室推廣會MostEffective

PulmonaryTreatmentwithInnovative

New-compound強效平喘！,美普清的化學(xué)結(jié)構(gòu)喹啉環(huán)異丙基乙基ProcaterolCHCH3CH3HOOCHCHNHCH2CH3OHHN喹啉環(huán)乙基異丙基┌對β2

receptor親和力強且選擇性高└不易被復(fù)合氧化酶代謝┌對β2receptor選擇性高└不易被單胺氧化酶代謝支擴作用強對CV副作用小作用時間長：氫鍵結(jié)合及Pi-Pi相互作用，：立體的反應(yīng)β2受體β1受體：7個與丙卡特羅結(jié)合的相關(guān)氨基酸殘基：2個與丙卡特羅結(jié)合有排斥的相關(guān)氨基酸殘基近藤一見：PharmaMedica,20(10),113,2002（一部改変）丙卡特羅與β2受體、β1受體相互作用部位模式圖

-結(jié)構(gòu)導(dǎo)致了美普清的β2受體選擇性很強JenneJWetal.,Beta-adrenergicagonists.BronchialAsthma,MechanismsandTherapeutics,p.710,Little,BrownandCo,Boston,1993（一部改変）美普清-β2/β1受體選擇性最高商

品

名一

般

名豚鼠気管（β２）豚鼠左房（β１）β１作用最大能力β２選擇性（β２／β１）沙美特羅5.00.0001450,000Spiropent克侖特羅2.00.0001220,000沙丁胺醇0.480.0004141,200Atock福莫特羅250.05100500Bricanyl特布他林0.080.000335267Berotec非諾特羅0.90.0051001800.050.01895異丙腎上腺素1.01.0100111.10.00013111,000美普清鹽酸丙卡特羅Serevent間羥異丙腎上腺素1098765濃度

[－log(M)]正性肌力作用增加率―○―丙卡特羅

(6)ー△ー非諾特羅(5)ー□ー異丙腎上腺素

(16)ー

ー腎上腺素

(5)Fig.5Cumulativeconcentration-responsecurvesfor

-adrenoceptorfullagonistsinisolatedguineapigleftatria(positiveinotropicresponse)andguineapigrightatria(positivechronotropicresponse).Eachresponseisexpressedasapercentageofthemaximumresponsetoisoproterenol.

Pointsshowmean±S.E.fromnumberof(n)experiments對心臟的副作用

各種完全激動劑對心臟的作用美普清最低

MEPTIN抑制釋放乙酰膽堿抑制P物質(zhì)所引發(fā)之咳嗽減少血管通透性增加纖毛擺動C-AMP↑活化腺苷酸環(huán)化酶抗炎抗過敏應(yīng)作用支氣管擴張作用美普清--雙重止咳、強效平喘的作用機理河村公太郎ほか：社內(nèi)資料（生物研究所）鹽酸丙卡特羅（n=8） 0.3μg/kg沙丁胺醇（n=8） 3μg/kg間羥異丙腎上腺素（n=4） .10μg/kg特布他林（n=4） 0.3μg/kg喘速寧（n=4） 0.3μg/kg

（十二指腸內(nèi)投與）3060氣道阻力抑制率給藥時間Mean±S.E.0（％）01234568（hr）支氣管擴張作用—迅速且持久美普清抑制炎性介質(zhì)釋放，具有抗炎、抗過敏作用

2

stimulant肥大細(xì)胞小靜脈嗜酸性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞T

淋巴細(xì)胞

血漿滲出

介質(zhì)釋放

介質(zhì)釋放

介質(zhì)釋放

細(xì)胞因子釋放

介質(zhì)釋放氣道表皮細(xì)胞感覺神經(jīng)

神經(jīng)肽釋放JAllergyClinImmun104:S10,1999河野茂勝：MedicalTribune,1989年10月19日號薬剤濃度（M）美普清的抗炎、抗過敏作用—降低氣道高反應(yīng)性鹽酸丙卡特羅（5分鐘

15小時）異丙腎上腺素（5分鐘

15小時）沙丁胺醇（5分鐘

15小時）曲尼司特（5分鐘）氮斯丁（5分鐘）★★被動過敏反應(yīng)的人體肺切片50100110★★（％）010-1010-910-810-710-610-510-4抑制白三烯釋放★★殘存率*********************:p<0.05:p<0.01:p<0.001Pairedttest******嬰幼兒喘息的原因

呼吸道感染是病因或誘因哮喘的第一次發(fā)作感染后存在的免疫炎癥和氣道高反應(yīng)在呼吸道疾病發(fā)生前可能就已存在的小氣道狹窄以及肺功能低下其它少見的情況ReijonenTetalArchPediaAdolescMed1996病毒與喘息關(guān)系密切RSV是嬰幼兒喘息的主要病因或誘因鼻病毒后喘息和哮喘更常見其它喘息相關(guān)性病毒：腸道病毒副流感病毒人類偏肺病毒博卡病毒PiippoSavolaineetal.ActaPaediatr,2008;97:5-11RSV是英文RespiratorySyncytialVirus的縮寫，中文意思是呼吸道合胞病毒。巨噬細(xì)胞中性粒細(xì)胞趨化因子

factor（ＩＬ-8

etc.）氣道上皮細(xì)胞淋巴細(xì)胞

（CD8+)中性粒細(xì)胞蛋白水解酶基鼻病毒

ICAM-1癥狀惡化炎性細(xì)胞因子

（IL-1β、IL-6

etc.）Reviewedby：Dr.YamayaMutsuro,Dept.ofGenrontology

TohokuUniversityHospital細(xì)胞毒性蛋白組胺嗜酸性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞嗜酸性細(xì)胞趨化因子（RANTES、GM-CSF）美普清抑制鼻病毒感染的作用機理癥狀改善Barnes，P.J.：ThePractitioner，231（4），479，1987NormalpeopleAsthmaticpatientstime16:004:00氣道直徑哮喘患者肺功能每日變化率Ⅷ－①－2NumberofpatientsDethlefsen,U.etal.：Med.Klin.,80,44,1985（partiallyrevised）n=3,129（untreated）Time1:004:007:0010:0013:0016:0019:0022:001:0039035031027023019015011090703020100哮喘患者急性發(fā)作的時間為凌晨4點Ⅷ－①－3Everynight3~6nights/week1or2nights/week1night/monthNotatall3449625910011%16%20%20%33%39%24%10%20%6%NO.OFPATIENTS%OFPATIENTSTHISSTUDYTURNER-WARWICKStomsW.W.etal.：J.Asthma,31(4)，313,1994Questionnairesweremailedtopatientswithasthma.每周夜間醒來次數(shù)Ⅷ－①－4控制哮喘夜間癥狀是非常重要的！小氣道為哮喘治療的“隱匿區(qū)”小氣道曾經(jīng)被認(rèn)為只貢獻10%的總氣道阻力因而被稱為“隱匿區(qū)”

因而小氣道的作用被人為低估—

我們現(xiàn)在了解到小氣道與哮喘有臨床關(guān)聯(lián)小氣道內(nèi)炎癥可導(dǎo)致氣道阻力增加，肺功能下降A(chǔ)daptedfromHolgateST.RespirMed2000;94(SupplD):S3-S6;VignolaAMetal.AmJRespirCritCareMed1998;157:

S184-S187;WagnerEMetal.AmRevRespirDis1990;141:584-588.16Slide哮喘患者的肺內(nèi)炎癥定位

—小氣道炎癥高于大氣道與控制組(n=10)相比哮喘患者組(n=6)肺內(nèi)的

T細(xì)胞,總嗜酸性細(xì)胞和活化的嗜酸性細(xì)胞數(shù)量增加內(nèi)徑<2mm的為小氣道哮喘患者的大氣道和小氣道均存在炎性細(xì)胞小氣道內(nèi)存在的活化的嗜酸性細(xì)胞數(shù)較大氣道處于顯著高水平AdaptedfromHamidQetal.JAllergyClinImmunol1997;100:44-51.陽性細(xì)胞數(shù)/mm2600400200內(nèi)徑

(mm)0<2>2<2<2<2>2>2>2p<0.05T細(xì)胞總嗜酸性細(xì)胞活化的嗜酸性細(xì)胞肥大細(xì)胞患者組17Slide哮喘發(fā)作時周圍氣道阻力的變化--哮喘發(fā)作時周圍氣道阻力顯著高于正常受試者！哮喘

正常受試者00.010.020.030.040.050.060.070.080.09周圍氣道阻力楔型

支氣管鏡檢查法氣道阻塞對吸入療法肺部分布的影響

-氣道阻塞可導(dǎo)致藥物在小氣道的分布減少

而閉塞的小氣道卻正是最需要治療藥物的部位

AdaptedfromLaubeBLetal.AmRevRespirDis1986;133:740-743.無氣道阻塞

—FEV183%predicted

放射標(biāo)記的均勻分布顯示出良好的肺邊緣,

表明在小氣道分布良好有氣道阻塞

—FEV136%predicted

放射標(biāo)記的不均勻分布僅突出顯示了大氣道的高攝取區(qū)患者吸入放射標(biāo)記的氣霧劑后在肺部的分布顯示：氣道阻塞可導(dǎo)致藥物在小氣道的分布減少，而閉塞的小氣道卻正是最需要治療藥物的部位19Slide吸入激素的藥物沉積94%咽部沉積肺部沉積4%1%呼出CFC-BDPMDIAdaptedfromLeachCL.IntJClinPractSuppl1998;96:23-27.20Slide嬰幼兒哭鬧時藥物吸入不足Cryingsleeping8個月女嬰哮喘哭鬧時通氣掃描圖。

肺沉積率為4.0%.1歲女嬰哮喘睡眠時通氣掃描圖。

肺沉積率為21.9%.哮喘癥狀僅僅是冰山一角哮喘癥狀氣流受限氣道高反應(yīng)氣道炎癥怎么解決哮喘的小氣道疾患問題?哮喘癥狀僅僅是冰山一角吸入激素與

b2激動劑聯(lián)合作用b2

受體激動劑-美普清哮喘癥狀氣流受限氣道高反應(yīng)氣道炎癥ICS氣道炎癥氣道高反應(yīng)氣流受限哮喘癥狀吸入激素與

b2激動劑聯(lián)合作用的結(jié)果b2激動劑-美普清ICSICS與B2受體激動劑的附加作用

激素

b2激動劑抗炎作用

++++支氣管擴張作用

++++

對激素受體影響

防止敏感性下調(diào)

對b2受體影響

防止β2受體數(shù)下降調(diào)節(jié)哮喘的治療指南ICS與B2受體激動劑的附加作用

激素

b2激動劑抗炎作用

+++

+支氣管擴張作用

++++

對激素受體影響

敏感性

防止敏感性

對b2受體影響

防止下降調(diào)節(jié)

下降調(diào)節(jié)哮喘的治療指南口服丙卡特羅與吸入激素對中度哮喘的治療TakenoriOkada,HronoriSagara,KumiyaSugiyama,MayumiOta,TatsuoYukawaandTakeshiFukudaDepartmentofPulmonaryMedicineandClinicalImmunology,DokkyoUniversitySchoolofMedicine對象患者:-

中度哮喘(Step

3)

-

盡管使用BDP800μg/day，早晨PEF(1周內(nèi))仍低于70%預(yù)計值, -

FEV1.0在吸入丙卡特羅20ug，15分鐘后，改善率大于12.5%

-

沒有使用其它B2激動劑

(口服及吸入)試驗藥：口服丙卡特羅50ugb.i.d.+丙酸倍氯美松（BDP）

800μg/day觀察期

:2周,

治療期

:4周.評價項目:

清晨及夜間

PEF

肺功能

(FVC,FEV1.0,FEV1.0%,),

對乙酰膽堿的氣道高反應(yīng)性

口服丙卡特羅

100μg/day4weeks2weeks每天PEF肺功能（Spirometry）BDP

800μg/day臨床研究設(shè)計BDP:Beclomethasonedipropionate二丙酸氯地米松FVC:forcedvitalcapacity]用力肺活量吸入激素聯(lián)用美普清片提高PEFPEF:peakexpiratoryflow最大呼氣流量

n=12（男性９名、女性３名）平均年齢：58.8±11.7歳＊＊

：p<0.010.51.51.02.0FEV1.0(L)觀察期４周后＊＊吸入激素聯(lián)用美普清片提高FEV1.0福田?。旱冢保椿厝毡茎ⅴ欹毳`學(xué)會

春季臨床大會，２００２年３月FEV1:forcedexpiratoryvolumein1second第一秒用力呼氣量n=12mean±SEM**P<0.01257550100(％)觀察期４周后＊％FVC吸入激素聯(lián)用美普清片提高FVCFVC:forcedvitalcapacity用力肺活量n=12mean±SEM*P<0.05n=12mean±SEM**P<0.01Ach(mg/ml)050010001500200025003000**觀察期４周后吸入激素聯(lián)用美普清抑制乙酰膽堿誘發(fā)氣道高反應(yīng)DepartmentofPulmonaryMedicineandClinicalImmunology,DokkyoUniversitySchoolofMedicine吸入激素聯(lián)用美普清片治療哮喘的結(jié)論激素聯(lián)用美普清可以相互防止敏感性下調(diào)口服美普清，作用可達(dá)病變的小氣道，改善肺功能顯著抑制乙酰膽堿誘發(fā)氣道高反應(yīng)顯著改善哮喘患者的肺功能，并防止惡化Hataoka.I,etal.：Chest,104(2),508-514,1993対象：哮喘

8例(男性)，平均31歳健常成人10例(男性)，平均32歳哮喘急性發(fā)作時，末梢血淋巴細(xì)胞上的β腎上腺素受體數(shù)少

平喘效果：完全激動劑優(yōu)于部分激動劑Mean

S.E.健康人(N=10)1500NSp<0.001p<0.00110005000哮喘緩解期(N=8)急性發(fā)作期(N=8)受體數(shù)

(sites/cell)（invitro）Kume,H.etal.:The102thAmericanThoracicSocietyInternationalConference，May19-24,2006（一部改変）哮喘急性發(fā)作時β2受體激動劑反應(yīng)低下與其固有活性關(guān)系

--結(jié)果提示在哮喘急性發(fā)作存在氣流受限時用可應(yīng)用鹽酸丙卡特羅等完全激動劑治療。用氣道激發(fā)試驗（組胺激發(fā)試驗），F(xiàn)EV1下降20％以上時，應(yīng)用鹽酸丙卡特羅及硫酸沙丁胺醇對緩解氣流受限進行研究。鹽酸丙卡特羅組每次20μg、硫酸沙丁胺醇組每次200μg，各吸15分後進行肺功能檢查。吸入鹽酸丙卡特羅后恢復(fù)至激發(fā)前的91.8％。支氣管哮喘患者各20名結(jié)果提示在哮喘急性發(fā)作存在氣流受限時用可應(yīng)用鹽酸丙卡特羅等完全激動劑治療。10090807060FEV1恢復(fù)率鹽酸丙卡特羅

硫酸沙丁胺醇*（％）對組胺吸入激發(fā)試驗後氣流受限的抑制作用

（檢查前的FEV1用以回復(fù)率用百分?jǐn)?shù)表示）n=20ateachgroup＊：P<0.01

t-test結(jié)果：口服β2受體激動劑的治療地位歐美指南(1)哮喘治療主要推薦吸入制劑。

由于吸入療法存在以下缺點：1、藥物難以到達(dá)氣道末梢；2、哮喘患者發(fā)病時因氣管痙攣、分泌物潴留，

3、嬰幼兒不能很好配合吸入操作，嬰幼兒難以使其有效吸入，吸入藥物更難達(dá)到病變部位。所以，日本2005小兒支氣管哮喘治療管理指南(2)推薦嬰幼兒采用口服制劑。美普清口服液可以15分鐘起效(3),相對起效較快。1)GlobalStrategyfor

AsthmaManagementandprevention(GINA),20062)監(jiān)修／森川昭広ほか：小児気管支喘息治療?管理ガイドライン2005,協(xié)和企畫,20053)﨑山幸雄：アレルギー?免疫,13(7),1046-1050,2006美普清有效緩解兒童喘息的作用小結(jié)：美普清作為高選擇性的、高固有活性的β2受體激動劑：

A、支氣管舒張作用強，作用長達(dá)10-12小時作，有效控制夜間喘息發(fā)作B、口服給藥作用小氣道，有效解決小氣道炎癥等哮喘“隱匿區(qū)問題”C、具有抗炎、抗過敏作用，可以降低氣道高反應(yīng)性

D、具有抑制鼻病毒感染作用，降低哮喘惡化的風(fēng)險E、口服溶液具有桔子的香味、甜甜的，兒童患者喜歡

因此，推薦美普清用于兒童喘息疾病(哮喘和喘息性支氣管炎)治療，用以有效改善患兒喘息發(fā)作等癥狀。美普清不良反應(yīng)發(fā)生率低1.03(合計病例數(shù):3,586副作用2.62%)

神經(jīng)-精神系統(tǒng)循環(huán)系統(tǒng)心悸震顫頭痛眩暈噯氣胃部不適胃痛食欲不振0.510.64