“多發(fā)性骨髓瘤”的臨床診斷及治療方法

“多發(fā)性骨髓瘤”的臨床診斷及治療方法一概述多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種惡性漿細(xì)胞病，其腫瘤細(xì)胞起源于骨髓中的漿細(xì)胞，而漿細(xì)胞是B淋巴細(xì)胞發(fā)育到最終功能階段的細(xì)胞。因此多發(fā)性骨髓瘤可以歸到B淋巴細(xì)胞淋巴瘤的范圍。目前WHO將其歸為B細(xì)胞淋巴瘤的一種，稱為漿細(xì)胞骨髓瘤/漿細(xì)胞瘤。其特征為骨髓漿細(xì)胞異常增生伴有單克隆免疫球蛋白或輕鏈（M蛋白）過度生成，極少數(shù)患者可以是不產(chǎn)生M蛋白的未分泌型惻。多發(fā)性骨髓瘤常伴有多發(fā)性溶骨性損害、高鈣血癥、貧血、腎臟損害。由于正常免疫球蛋白的生成受抑，因此容易出現(xiàn)各種細(xì)菌性感染。發(fā)病率估計(jì)為2?3/10萬(wàn)，男女比例為1.6：1,大多患者年齡>40歲。二分期分期Durie 和Salmon分期標(biāo)準(zhǔn)（1975年）ISS國(guó)際預(yù)后分期標(biāo)準(zhǔn)（2005年）修訂的R-ISS國(guó)際預(yù)后分期標(biāo)準(zhǔn)（2015年）I符合下述4項(xiàng)：血清B2微球蛋白<符合ISS分期I的標(biāo)準(zhǔn)；⑴血紅蛋白〉100g/L⑵血清鈣正常⑶無(wú)骨質(zhì)破壞⑷M蛋白水平IgG<50g/LIgA<30g/L尿輕鏈<4g/24h3.5mg/L白蛋白三35g/L和乳酸脫氫酶正常；和iFISH檢查正常（需符合3條）II既不符合I期又不符合m期1期和3期之間介于r-iss的I和m期之間m符合下述一項(xiàng)或一項(xiàng)以上：血清B2微球蛋 白符合iss分期m的標(biāo)準(zhǔn)；

⑴血紅蛋白〈85g/L⑵高鈣血癥⑶進(jìn)展性溶骨病變⑷M蛋白水平：IgG>70g/LIgA>50g/L尿輕鏈>12g/24h三5.5mg/L或合并乳酸脫氫酶增高；或合并iFISH檢查異常顯示為高危，即染色體17p13缺失，和/或t（4；14）和/或t（14；16）（需符合2條）亞組標(biāo)準(zhǔn)A組腎功能正常（血肌酎<2.0mg/dL）B組腎功能不正常（血肌酎三2.0mg/dL）R-ISS：修訂的國(guó)際預(yù)后分期；FISH：熒光原位雜交技術(shù)；iFISH：指用CD138（一種骨髓瘤細(xì)胞陽(yáng)性表達(dá)的標(biāo)志）磁珠篩選后的中期FISH,篩選后的FISH較普通FISH檢測(cè)的陽(yáng)性率高。三病因多發(fā)性骨髓瘤確切病因仍不清楚，電離輻射或接觸化學(xué)毒物、慢性抗原刺激、自身免疫性疾病、遺傳和病毒（人類跑皰疹病毒8型，HHV-8）感染等均可能與發(fā)病有關(guān)，但缺乏足夠的證據(jù)。臨床表現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤起病徐緩，早期無(wú)明顯癥狀，容易被誤診。MM的臨床表現(xiàn)多樣，主要有貧血、骨痛、腎功能不全、感染、出血、神經(jīng)癥狀、高鈣血癥、淀粉樣變等。.骨痛、骨骼變形和病理骨折骨髓瘤細(xì)胞分泌破骨細(xì)胞活性因子而激活破骨細(xì)胞，使骨質(zhì)溶解、破壞，骨骼疼痛是最常見的癥狀，多為腰骶、胸骨、肋骨疼痛。由于瘤細(xì)胞對(duì)骨質(zhì)破壞，引起病理性骨折，可多處骨折同時(shí)存在。.貧血和出血貧血較常見，為首發(fā)癥狀，早期貧血輕，后期貧血嚴(yán)重。晚期可出現(xiàn)血小板減少，引起出血癥狀。皮膚黏膜出血較多見，嚴(yán)重者可見內(nèi)臟及顱內(nèi)出血。.肝、脾、淋巴結(jié)和腎臟病變肝、脾腫大，頸部淋巴結(jié)腫大，骨髓瘤腎。器官腫大或者異常腫物需要考慮髓外漿細(xì)胞瘤或者淀粉樣變。.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀神經(jīng)系統(tǒng)髓外漿細(xì)胞瘤可出現(xiàn)肢體癱瘓、嗜睡、昏迷、復(fù)視、失明、視力減退。.多發(fā)性骨髓瘤多見細(xì)菌感染亦可見真菌、病毒感染，最常見為細(xì)菌性肺炎、泌尿系感染、敗血癥，病毒性帶狀庖疹也容易發(fā)生，尤其是治療后免疫低下的患者。.腎功能損害50%?70%患者尿檢有蛋白、紅細(xì)胞、白細(xì)胞、管型，出現(xiàn)慢性腎功能衰竭、高磷酸血癥、高鈣血癥、高尿酸血癥，可形成尿酸結(jié)石。7.高黏滯綜合征可發(fā)生頭暈、眼花、視力障礙，并可突發(fā)暈厥、意識(shí)障礙。.淀粉樣變常發(fā)生于舌、皮膚、心臟、胃腸道等部位。.包塊或漿細(xì)胞瘤有的患者可以出現(xiàn)包塊，包塊直徑幾厘米至幾十厘米不等，可以是骨性包塊或軟組織包塊，這些包塊病理檢查多為漿細(xì)胞瘤。一般認(rèn)為合并軟組織包塊或漿細(xì)胞瘤的患者預(yù)后不良，生存期短。.血栓或梗塞患者可出現(xiàn)血液透析造瘺管梗塞、深靜脈血栓或心肌梗塞等表現(xiàn)，發(fā)生的原因與腫瘤患者易栓及高黏滯綜合征等因素有關(guān)。檢查.生化常規(guī)檢查血清異常球蛋白增多，而白蛋白正?；驕p少。尿凝溶蛋白（又稱尿本周氏蛋白）半數(shù)陽(yáng)性。在患者的蛋白電泳或M蛋白鑒定結(jié)果中會(huì)出現(xiàn)特征性的高尖的“M峰”或“M蛋白”。故常規(guī)生化檢查中，若球蛋白總量增多或蛋白電泳中出現(xiàn)異常高尖的“M峰”，應(yīng)到血液科就診，除外骨髓瘤的診斷。.血常規(guī)檢查貧血多呈正細(xì)胞、正色素性，血小板正?；蚱?。.骨髓檢查漿細(xì)胞數(shù)目異常增多三10%,為形態(tài)異常的原始或幼稚漿細(xì)胞。.骨骼X線檢查可見多發(fā)性溶骨性穿鑿樣骨質(zhì)缺損區(qū)或骨質(zhì)疏松、病理性骨折。對(duì)于MM患者的骨損害，一般認(rèn)為CT、核磁共振（MRI）等發(fā)現(xiàn)病變的機(jī)會(huì)早于X線檢查；這些影像學(xué)手段檢查對(duì)骨損害病變的敏感性依次為：PET-CT>MRI>CT>X線。.染色體、熒光原位雜交技術(shù)（FISH）等生物學(xué)檢查骨髓染色體17p13缺失，和/或t（4;14）和/或t（14;16）異常，往往提示高危。熒光原位雜交技術(shù)（FISH）,特別是用CD138（在大多數(shù)骨髓瘤細(xì)胞表達(dá)陽(yáng)性）磁珠純化后的FISH即iFISH檢查，更能提高檢驗(yàn)的陽(yáng)性率。這一檢測(cè)已被用于2015年新修訂的國(guó)際預(yù)后分期系統(tǒng)（R-ISS分期系統(tǒng)）中。6.血清游離輕鏈檢查較普通的血或尿輕鏈檢查敏感性高，已被國(guó)際骨髓瘤工作組（IMWG）專家定義為嚴(yán)格完全緩解（sCR）的療效標(biāo)準(zhǔn)。若MM患者治療后，血清游離輕鏈由陽(yáng)性轉(zhuǎn)為陰性，其療效為嚴(yán)格完全緩解。診斷（一）國(guó)際衛(wèi)生組織（WHO）診斷MM標(biāo)準(zhǔn)（2001年）1.主要標(biāo)準(zhǔn)（1）骨髓漿細(xì)胞增多（>30%）（2）組織活檢證實(shí)有漿細(xì)胞瘤（3）M-成分：血清IgG>3.5g/dL或IgA>2.0g/dL,尿本周蛋白>1g/24h。.次要標(biāo)準(zhǔn)（1）骨髓漿細(xì)胞增多（10%?30%）M-成分存在但水平低于上述水平（3）有溶骨性病變（4）正常免疫球蛋白減少50%以上:IgG<600mg/dL,IgA<100mg/dL,IgM<50mg/dL。.診斷MM要求①具有至少1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)和1項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)；②或者具有至少3項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)而且其中必須包括其中的（1）項(xiàng)和（2）項(xiàng)?；颊邞?yīng)有與診斷標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的疾病進(jìn)展性癥狀。（二）國(guó)際骨髓瘤工作組（IMWG）關(guān)于MM診斷標(biāo)準(zhǔn)（2003年）.癥狀性MM（1）血或尿中存在M-蛋白（2）骨髓中有克隆性漿細(xì)胞或漿細(xì)胞瘤（3）相關(guān)的器官或組織損害（終末器官損害，包括高鈣血癥、腎損害、貧血或骨損害）.無(wú)癥狀MMM-蛋白三30g/L（2）和/或骨髓中克隆性漿細(xì)胞三10%（3）無(wú)相關(guān)的器官或組織損害或無(wú)癥狀I(lǐng)MWG的專家認(rèn)為，無(wú)癥狀MM患者，即使診斷了惻，在出現(xiàn)高鈣血癥、腎損害、貧血或骨損害這些終末器官損害前，可以對(duì)患者嚴(yán)密觀察；一旦出現(xiàn)了高鈣血癥、腎損害、貧血或骨損害這些終末器官損害之一，既要開始進(jìn)行治療。鑒別診斷某些慢性疾?。ㄈ顼L(fēng)濕系統(tǒng)疾病、慢性結(jié)核感染、腎病、慢性肝病等）或淋巴瘤等可引起反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥和意義未明單克隆丙球蛋白血癥（MGUS）,需要與MM進(jìn)行鑒別診斷；止匕外，一些嚴(yán)重骨質(zhì)疏松或低磷性骨病或轉(zhuǎn)移癌需要與MM的骨質(zhì)破壞鑒別。治療.治療原則一般情況下，無(wú)癥狀MM患者，無(wú)需治療；癥狀性骨髓瘤才開始治療。（2）對(duì)高危的無(wú)癥狀MM患者80%可在2年內(nèi)轉(zhuǎn)化為MM,可早期治療干預(yù)。高危的無(wú)癥狀MM的定義為：①骨髓中異常漿細(xì)胞三60%；②肌酎清除率＜40ml/分；③血清游離輕鏈比值三100；④骨骼影像學(xué)檢查出現(xiàn)以下活動(dòng)性病變證據(jù)：核磁共振（MRI）三1個(gè)以上骨損害；PET-CT陽(yáng)性；全身低劑量CT發(fā)現(xiàn)＞5m的骨損害。.一般治療（1）血紅蛋白低于60g/L輸注紅細(xì)胞或必要時(shí)皮下注射促紅細(xì)胞生成素治療。（2）高鈣血癥高鈣血癥等滲鹽水水化，強(qiáng)的松，降鈣素，雙膦酸鹽藥物，原發(fā)病治療。（3）高尿酸血癥高尿酸血癥水化，別嘌呤醇口服。（4）高黏滯血癥原發(fā)病治療，必要時(shí)臨時(shí)性血漿交換。（5）腎功能衰竭原發(fā)病治療，必要時(shí)血液透析。（6）感染聯(lián)合應(yīng)用抗生素治療，對(duì)反復(fù)感染的患者，定期預(yù)防性丙種球蛋白注射有效。.化療常用藥物包括：①靶向藥物目前主要為蛋白酶體抑制劑（硼替佐米、卡非佐米）和免疫調(diào)節(jié)劑（沙利度胺、來(lái)那度胺或泊馬度胺）2種；②傳統(tǒng)化療藥物包括馬法蘭、阿霉素和環(huán)磷酰胺等；③糖皮質(zhì)激素如地塞米松、強(qiáng)的松等。常用的化療方案組合為：蛋白酶體抑制劑/免疫調(diào)節(jié)劑+糖皮質(zhì)激素；或蛋白酶體抑制劑/免疫調(diào)節(jié)劑+傳統(tǒng)化療藥物+糖皮質(zhì)激素；或傳統(tǒng)化療藥物+糖皮質(zhì)激素（屬于傳統(tǒng)化療方案）。已證明，含有蛋白酶體抑制劑/免疫調(diào)節(jié)劑新藥的方案的療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療方案。故MM患者應(yīng)盡量采用包含蛋白酶體抑制劑/免疫調(diào)節(jié)劑新藥的方案治療。（1）適合做自體移植的患者采用不含馬法蘭的聯(lián)合方案，避免其對(duì)造血干細(xì)胞的損傷；（2）不適合做自體移植的患者如年齡大于65歲老年患者，傳統(tǒng)藥物可選用含馬法蘭的聯(lián)合方案。.造血干細(xì)胞移植所有有條件的患者均推薦進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植，部分年輕高