自身免疫性腦炎課件

自身免疫性腦炎中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心申金鳳指導(dǎo)老師：劉利群第一頁(yè)，共四十二頁(yè)。PPT內(nèi)容概述自身免疫性腦炎。部分重癥患者可出現(xiàn)角弓反張及動(dòng)眼神經(jīng)危象，可伴隨心動(dòng)過(guò)速、高血壓等。驚覺(jué)：在兒童表現(xiàn)最突出，常成連續(xù)發(fā)作甚至持續(xù)狀態(tài)，亦可出現(xiàn)亞臨床型的癲癇放電。由于早期治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵，因此早期進(jìn)行特異性抗體檢測(cè)即顯得尤為重要。腦電圖異常幾乎見(jiàn)于所有患兒，表現(xiàn)為非特異性彌散性δ、θ頻率慢波背景，偶爾可見(jiàn)癲癇樣放電和電發(fā)作。在成人抗NMDA受體腦炎患者腦電圖可見(jiàn)特征性極端δ刷，在兒科病例中則較少見(jiàn)。少數(shù)患者以精神癥狀首發(fā)，其影像學(xué)及腦電圖表現(xiàn)可類(lèi)似于抗NMDAR腦炎，必要時(shí)可行血清和腦脊液特異性抗體檢測(cè)。目前抗NMDAR抗體腦炎的治療并無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。改良電痙攣治療、電休克可改善部分患者的精神癥狀，兒童一般不用。早期開(kāi)始免疫治療可以明顯改善預(yù)后，在起病后40d內(nèi)開(kāi)始治療并且多藥聯(lián)合治療者效果更佳。謝謝第二頁(yè)，共四十二頁(yè)。自身免疫性腦炎自身免疫性腦炎系自身免疫性反應(yīng)所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病，泛指一大類(lèi)由于免疫系統(tǒng)針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原產(chǎn)生反應(yīng)而導(dǎo)致的疾病，并且其逐漸被認(rèn)為是非感染因素所致可逆轉(zhuǎn)性腦炎的重要原因，以急性或亞急性發(fā)作的癲癇、認(rèn)知障礙及精神癥狀為主要臨床特點(diǎn)。第三頁(yè)，共四十二頁(yè)。自身免疫性腦炎神經(jīng)病理上主要表現(xiàn)淋巴細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)腦實(shí)質(zhì)，并在血管周?chē)纬商仔錁咏Y(jié)構(gòu)。雖然類(lèi)似病毒性腦炎改變，卻不能在組織中檢出病毒抗原、核酸及包涵體。第四頁(yè)，共四十二頁(yè)。分類(lèi)根據(jù)病變部位：灰質(zhì)受累為主型白質(zhì)受累為主型血管炎型根據(jù)影像學(xué)提示病變部位：邊緣葉型邊緣葉以外型混合型無(wú)顯著改變型第五頁(yè)，共四十二頁(yè)。分類(lèi)根據(jù)特異性抗原抗體：特異性抗原抗體相關(guān)性腦炎非特異性抗原抗體相關(guān)性腦炎第六頁(yè)，共四十二頁(yè)。第七頁(yè)，共四十二頁(yè)。由于腫瘤產(chǎn)物（包括異位激素的產(chǎn)生）異常的免疫反應(yīng)（包括交叉免疫、自身免疫和免疫復(fù)合物沉著癥等）或其他不明原因，可引起內(nèi)分泌、神經(jīng)、消化、造血、骨關(guān)節(jié)、腎臟及皮膚等系統(tǒng)發(fā)生病變，出現(xiàn)相應(yīng)的臨床改變，這些表現(xiàn)不是由原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移灶所在部位直接引起的而是通過(guò)上述途徑間接引起，故稱(chēng)為副腫瘤綜合征。第八頁(yè)，共四十二頁(yè)。作用機(jī)制一、作用于神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)副腫瘤抗原抗體（如抗Hu、Ma2、CV2抗體等），這些特異性抗體通常由某些相對(duì)特定腫瘤組織如小細(xì)胞肺癌、睪丸癌、淋巴瘤等表達(dá)；

第九頁(yè)，共四十二頁(yè)。作用機(jī)制二、作用于神經(jīng)元細(xì)胞表面抗原抗體：1.作用于電壓門(mén)控鉀離子通道復(fù)合物抗原抗體（如LGI1，CASPR2等抗體）2.作用于離子型谷氨酸受體的抗體（如NMDAR抗體、AMPA受體抗體、抗GABAB受體抗體、抗甘氨酸受體抗體等）第十頁(yè)，共四十二頁(yè)。作用機(jī)制臨床上以抗N-甲基-D天冬氨酸受體腦炎（NMDAR）和自身免疫性邊緣性腦炎最常見(jiàn)，兒科臨床上以抗NMDA受體腦炎相對(duì)常見(jiàn)。第十一頁(yè)，共四十二頁(yè)。抗NMDA受體腦炎2007年，美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)教授Dalmau等提出了“抗N-甲基-D天冬氨酸受體腦炎”的概念，系由機(jī)體對(duì)NMDAR產(chǎn)生特異性IgG抗體導(dǎo)致的一種邊緣性腦炎(LE)。此后，對(duì)該類(lèi)型腦炎的研究如雨后春筍般成為臨床最常見(jiàn)、最受重視的自身免疫性腦炎。第十二頁(yè)，共四十二頁(yè)?？筃MDAR腦炎最早發(fā)現(xiàn)于合并卵巢崎胎瘤的女性患者，近年研究顯示，抗NMDAR腦炎可見(jiàn)于任何年齡階段的男性和女性患者，但兒童和男性患者較少合并腫瘤。第十三頁(yè)，共四十二頁(yè)。通常表現(xiàn)為一系列臨床癥狀，包括前期的感染癥狀（如頭痛、發(fā)熱等），以及隨后出現(xiàn)的精神行為改變、意識(shí)障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、緊張和自主神經(jīng)功能紊亂等，甚至需要呼吸機(jī)輔助通氣。發(fā)病早期癲癇發(fā)作多見(jiàn)，亦可出現(xiàn)于病程的任何階段。第十四頁(yè)，共四十二頁(yè)?？筃MDA受體腦炎發(fā)病機(jī)制抗NMDA受體腦炎準(zhǔn)確病因和發(fā)病機(jī)制不詳。有研究表明，合并畸胎瘤者瘤體組織中有與大腦組織相同的NMDA受體表達(dá)，導(dǎo)致機(jī)體耐受破壞并引發(fā)針對(duì)正常腦組織的NMDA受體自身免疫反應(yīng)。第十五頁(yè)，共四十二頁(yè)?？筃MDA受體腦炎發(fā)病機(jī)制非腫瘤性病例的發(fā)病機(jī)制可能與前驅(qū)感染有關(guān)病原體可能通過(guò)分子模擬機(jī)制參與了免疫激活或破壞了血腦屏障而使免疫性物質(zhì)易于進(jìn)入腦組織中。干擾谷氨酸能神經(jīng)元的正常信息傳遞及興奮性；同時(shí)激活補(bǔ)體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，造成腦組織免疫損害。第十六頁(yè)，共四十二頁(yè)。流行病學(xué)特點(diǎn)1.國(guó)外研究亦顯示,在患腦炎的30歲以下人群中，抗NMDA受體腦炎患者數(shù)量是單純皰疹病毒、西尼羅病毒以及水痘-帶狀皰疹病毒所致腦炎患者的4倍。由此可見(jiàn)，以“腦炎”為臨床表現(xiàn)的患者中，由自身免疫介導(dǎo)者為數(shù)不少，不容忽視。2.抗NMDA受體腦炎可見(jiàn)于個(gè)年齡段，但最多見(jiàn)于伴或不伴腫瘤的年輕人和兒童，女孩比男孩多發(fā)，在兒童發(fā)病率不詳。第十七頁(yè)，共四十二頁(yè)。臨床表現(xiàn)抗NMDAR抗體腦炎臨床主要表現(xiàn)為逐漸發(fā)展的多級(jí)癥狀，早期出現(xiàn)精神改變或驚覺(jué)發(fā)作，繼之表現(xiàn)為語(yǔ)言、睡眠、運(yùn)動(dòng)障礙及頻繁的自主神經(jīng)功能紊亂、通氣障礙等。第十八頁(yè)，共四十二頁(yè)。臨床表現(xiàn)精神癥狀：焦慮、煩躁、情緒不穩(wěn)、抑郁、性格改變、行為怪異、妄想等；兒童也可表現(xiàn)為語(yǔ)言減少、單側(cè)肢體運(yùn)動(dòng)異?；虬d癇發(fā)作；繼之，對(duì)外界刺激的眼神交流及反應(yīng)減少，對(duì)于疼痛的刺激無(wú)反應(yīng)；第十九頁(yè)，共四十二頁(yè)。臨床表現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙：84%的患者出現(xiàn)，尤以口面部運(yùn)動(dòng)障礙為著，且具有特征性，表現(xiàn)為親吻、咀嚼、舌前頂、吧唧嘴、扮鬼臉、魚(yú)或兔子樣動(dòng)作；同時(shí)可伴有復(fù)雜性或刻板性動(dòng)作：雙手劃船樣動(dòng)作、彈鋼琴樣動(dòng)作、肢體旋轉(zhuǎn)樣動(dòng)作、伴有或不伴有上肢異常運(yùn)動(dòng)?？捎凶晕覀?。部分重癥患者可出現(xiàn)角弓反張及動(dòng)眼神經(jīng)危象，可伴隨心動(dòng)過(guò)速、高血壓等。第二十頁(yè)，共四十二頁(yè)。臨床表現(xiàn)語(yǔ)言障礙：進(jìn)行性語(yǔ)言障礙，由最初的語(yǔ)言效仿減少（常伴有動(dòng)作效仿減少）到后來(lái)的緘默，被認(rèn)為是失語(yǔ)，卻不符合任何一種類(lèi)型的失語(yǔ)。驚覺(jué)：在兒童表現(xiàn)最突出，常成連續(xù)發(fā)作甚至持續(xù)狀態(tài)，亦可出現(xiàn)亞臨床型的癲癇放電。第二十一頁(yè)，共四十二頁(yè)。臨床表現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂及通氣障礙：成人所見(jiàn)，表現(xiàn)為心律失常、心動(dòng)過(guò)速、心動(dòng)過(guò)緩及唾液分泌過(guò)多、尿失禁等。第二十二頁(yè)，共四十二頁(yè)。睡眠障礙：可連續(xù)數(shù)日不入睡，或睡眠-覺(jué)醒周期紊亂，夜間徹夜不眠，睡眠的好轉(zhuǎn)往往提示疾病好轉(zhuǎn)，恢復(fù)期患者可表現(xiàn)為睡眠過(guò)度或下丘腦功能障礙的其他癥狀。第二十三頁(yè)，共四十二頁(yè)。臨床病程分期前驅(qū)期：平均5天，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、疲勞、全身不適等類(lèi)感冒癥狀；精神癥狀和/或癲癇發(fā)作期：成人患者以精神癥狀為主，兒童則以驚覺(jué)或驚覺(jué)持續(xù)狀態(tài)就診。無(wú)反應(yīng)期：此期患者語(yǔ)言減少，或有模仿性語(yǔ)言，對(duì)刺激反應(yīng)減弱或反常；第二十四頁(yè)，共四十二頁(yè)。運(yùn)動(dòng)過(guò)多期：最多見(jiàn)的為口面部不自主運(yùn)動(dòng),可有扮鬼臉、做怪相等,還可表現(xiàn)為肌張力增高、角弓反張、肌張力不全、手足徐動(dòng)、舞蹈樣動(dòng)作等，亦可有自主神經(jīng)功能紊亂癥狀；恢復(fù)期：恢復(fù)是一個(gè)逐級(jí)化的過(guò)程，與癥狀出現(xiàn)的順序相反，大多數(shù)患者逐漸康復(fù)。第二十五頁(yè)，共四十二頁(yè)。輔助檢查血清和腦脊液中抗NMDA受體抗體檢測(cè)陽(yáng)性目前對(duì)抗NMDAR腦炎的診斷主要依靠實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)特異性抗NMDAR抗體陽(yáng)性。由于早期治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵，因此早期進(jìn)行特異性抗體檢測(cè)即顯得尤為重要。腦脊液檢查：80%抗NMDA受體腦炎腦脊液淋巴細(xì)胞增高，蛋白輕度增加，60%的患者特異性寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性。第二十六頁(yè)，共四十二頁(yè)。輔助檢查腦脊液抗NMDAR抗體的敏感性明顯高于血清，預(yù)后不良合并卵巢畸胎瘤患者血清和腦脊液抗NMDAR抗體滴度明顯高于預(yù)后良好和不合并腫瘤患者。腦脊液抗NMDAR抗體滴度變化與疾病復(fù)發(fā)密切相關(guān)。第二十七頁(yè)，共四十二頁(yè)。輔助檢查影像學(xué)檢查：頭部磁共振成像表現(xiàn)不典型，可完全正常，僅31%～45%的患兒有MRI異常，表現(xiàn)為海馬、皮質(zhì)和皮質(zhì)下T2高信號(hào)、水抑制成像（FLAIR）序列較敏感，基底神經(jīng)節(jié)、腦干和小腦也可能有類(lèi)似改變，增強(qiáng)掃描受累區(qū)域、腦膜可能有輕度強(qiáng)化。第二十八頁(yè)，共四十二頁(yè)。輔助檢查腦電圖異常幾乎見(jiàn)于所有患兒，表現(xiàn)為非特異性彌散性δ、θ頻率慢波背景，偶爾可見(jiàn)癲癇樣放電和電發(fā)作。在成人抗NMDA受體腦炎患者腦電圖可見(jiàn)特征性極端δ刷，在兒科病例中則較少見(jiàn)。第二十九頁(yè)，共四十二頁(yè)。診斷對(duì)于兒童抗NMDA受體腦炎尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前傾向認(rèn)為對(duì)于兒童臨床出現(xiàn)原因不明的皮質(zhì)-皮質(zhì)下功能損害表現(xiàn)，包括精神癥狀、驚厥發(fā)作、記憶受損、運(yùn)動(dòng)障礙、意識(shí)水平降低、植物神經(jīng)功能紊亂等，尤其是女性，在排除其他疾病后均應(yīng)考慮本?。坏谌?yè)，共四十二頁(yè)。診斷血清和/或腦脊液中檢出抗NMDA受體抗體可確診。頭顱MRI和腦電圖檢查有助于診斷。注意積極行腫瘤排查（每半年至一年行腫瘤排查1次，至少隨訪2年，包括腹部及盆腔MRI檢查或胸腹部CT檢查、睪丸超聲檢查）第三十一頁(yè)，共四十二頁(yè)。診斷有研究者將自身免疫性腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)定為（目前國(guó)際上未找到相關(guān)指南）：1.亞急性起?。?.可以查到相關(guān)抗體異?；蜓仔约膊〉淖C據(jù)3.影像學(xué)提示病變范圍相對(duì)局限4.免疫治療或是切除相關(guān)腫瘤有一定療效第三十二頁(yè)，共四十二頁(yè)。鑒別診斷病毒性腦炎:急性發(fā)病，進(jìn)展迅速，病程中可出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、嘔吐、精神癥狀、失語(yǔ)、共濟(jì)失調(diào)、癲癇發(fā)作、意識(shí)障礙等；影像學(xué)及腦電圖表現(xiàn)也可類(lèi)似于抗NMDAR腦炎，但各種冉病毒所致的腦炎常可有特異的病史、臨床特征、影像學(xué)表現(xiàn)；必要時(shí)可行血清和腦脊液特異性抗體檢測(cè)。第三十三頁(yè)，共四十二頁(yè)。鑒別診斷單純皰疹病毒腦炎：急性起病，病情進(jìn)展迅速，病程中可出現(xiàn)偏癱或雙側(cè)肢體癱瘓、失語(yǔ)、共濟(jì)失調(diào)、癲癇發(fā)作等。少數(shù)患者以精神癥狀首發(fā)，其影像學(xué)及腦電圖表現(xiàn)可類(lèi)似于抗NMDAR腦炎，必要時(shí)可行血清和腦脊液特異性抗體檢測(cè)。第三十四頁(yè)，共四十二頁(yè)。鑒別診斷其他自身免疫性腦炎：包括其他副腫瘤邊緣性腦炎及神經(jīng)細(xì)胞自身抗體相關(guān)性腦炎如抗AMPA受體抗體相關(guān)性腦炎、抗GABA受體抗體相關(guān)性腦炎，診斷依賴(lài)于腫瘤的檢出及相應(yīng)抗體的檢測(cè)；第三十五頁(yè)，共四十二頁(yè)。鑒別診斷自身免疫性疾病相關(guān)性腦炎：多與一些自身免疫性抗體有關(guān)，如SLE與抗雙鏈DNA抗體、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與抗磷脂抗體、橋本腦病與甲狀腺球蛋白抗體有關(guān)。第三十六頁(yè)，共四十二頁(yè)。治療目前抗NMDAR抗體腦炎的治療并無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化治療方案；抗NMDAR抗體腦炎的治療主要依賴(lài)于腫瘤的切除及免疫治療。一線治療方案：類(lèi)固醇激素、免疫球蛋白、血漿置換；二線治療方案：利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺等；改良電痙攣治療、電休克可改善部分患者的精神癥狀，兒童一般不用。第三十七頁(yè)，共四十二頁(yè)。治療一般治療根據(jù)情況單用或聯(lián)合應(yīng)用成人:甲潑尼龍1g/d，連用5天，丙球0.4g/kg/d，連用5天若一線免疫治療4周效果不佳或復(fù)發(fā)，可進(jìn)一步實(shí)施二線免疫治療，利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺根據(jù)情況單用或聯(lián)合應(yīng)用，通常兒童推薦單用利妥昔單抗，成人推薦2者連用，利妥昔單抗的用量375mg/m2，連用4周。第三十八頁(yè)，共四十二頁(yè)。預(yù)后目前認(rèn)為，早期治療有效，而在治療中斷或減量時(shí)，病情有可能加重，約有75%的抗NMDAR抗體陽(yáng)性的患者經(jīng)治療后病情可恢復(fù)或伴有輕度后遺癥，其他