藥品不良反應的形勢與任務

關(guān)于藥品不良反應的形勢與任務

1、法定藥品概念：藥品，是指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能并規(guī)定有適應癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等?！端幤饭芾矸ā犯絼t第2頁,共54頁，2024年2月25日，星期天2、藥的字義解釋：漢語—藥:治病的東西;毒死…之物如藥老鼠。聚毒藥,以共醫(yī)事?！吨芏Y·醫(yī)師》如:砒霜的治療作用英語—Drug:藥品;毒品;麻醉品；藥品具有兩面性,它是一把雙刃劍,能治病救人,亦能致命殺人;凡“藥”三分毒,概莫例外;藥品如水，能載舟亦能覆舟。第3頁,共54頁，2024年2月25日，星期天藥品風險藥品的天然風險

科學意義上的藥品不良反應

藥品的人為風險

藥品不合理使用藥品質(zhì)量問題科學的局限性非適應癥用藥給藥劑量錯誤聯(lián)合用藥或混合用藥特殊人群用藥

第4頁,共54頁，2024年2月25日，星期天藥品不良反應的辨析不良事件（AE)藥品不良事件(ADE)藥品不良反應（ADR）第5頁,共54頁，2024年2月25日，星期天ADR與ADE邏輯關(guān)系質(zhì)量問題藥品不良反應

誤用、差錯等不良事件可疑藥品不良反應第6頁,共54頁，2024年2月25日，星期天ADE概念的實際意義ADE與用藥的因果關(guān)聯(lián)性常不能馬上確立。對ADE”可疑即報”最大限度降低人群用藥風險。ADE包括了偽劣藥、誤用、事故等造成的損害，可揭示不合理用藥及醫(yī)療系統(tǒng)存在的缺陷，是藥物警戒關(guān)注的對象。第7頁,共54頁，2024年2月25日，星期天藥源性疾病藥源性疾?。―rug-induceddisease）是指因藥物不良反應致使機體某（幾）個器官或局部組織產(chǎn)生功能性或器質(zhì)性損害而出現(xiàn)的一系列臨床癥狀與體征。它不僅包括藥物正常用法情況下所產(chǎn)生的不良反應，而且包括由于超量、誤服、錯用以及不正常使用藥物而引起的疾病。第8頁,共54頁，2024年2月25日，星期天藥品不良反應的特點1、普遍性：凡“藥”三分毒,概莫例外。2、特異性：因藥而異;因人而異。3、滯后性：上市前臨床試驗研究受限(人數(shù)、年齡、病種、病情、時間等);有一個量變過程,短則數(shù)月,長則數(shù)十年,重在積累。4、長期性:罕見反應需幾十年上百年才能發(fā)現(xiàn)。5、可塑性:壞事可以變?yōu)楹檬?老藥新用;創(chuàng)制新藥6、可控性:國家、社會有關(guān)單位,包括輿論界和新聞媒體,有組織、有計劃進行監(jiān)管和宣傳教育,可將ADR減少到最低限度;第9頁,共54頁，2024年2月25日，星期天不良反應分類按報表分為：一般不良反應新的不良反應嚴重不良反應群體不良反應可疑不良反應第10頁,共54頁，2024年2月25日，星期天藥品不良反應的發(fā)生率WHO評估：中國每年約有5000萬人住院，其中至少有250萬人(20%)是因ADR而住院，50萬人是嚴重的ADR,每年約死亡19萬人，從而增加醫(yī)藥費40億。第11頁,共54頁，2024年2月25日，星期天ADR發(fā)生頻率描述發(fā)生頻率很常見(verycommon)>10%常見(common,frequent)>1%并

10%不常見，偶見(uncommon,infrequent)>0.1%并

1%罕見(rare)>0.01%并

0.1%極罕見(veryrare)<0.01%國際醫(yī)學科學組織委員會(CIOMS),1995第12頁,共54頁，2024年2月25日，星期天二十世紀全球嚴重藥品不良事件世界衛(wèi)生組織于上世紀七十年代指出，全球死亡患者中有三分之一并不是死于自然疾病本身，而是死于不合理用藥。從此，藥害的嚴重性與普遍性開始公開于全世界人民的面前。僅從1922年至1979年，國外報道的重大藥害事件就有20起左右，累計死亡萬余人，傷殘數(shù)萬人。下面對上世紀發(fā)生的典型藥害事件做一簡述。第13頁,共54頁，2024年2月25日，星期天氨基比林與白細胞減少癥1922～1934年，氨基比林作為一種新型的解熱鎮(zhèn)痛藥物流行于歐洲、美國，常被人們用于退熱、止痛。造成眾多用藥者粒細胞缺乏，在美國死亡1981人，在歐洲死亡200余人，然而人們并未引起重視。服用氨基比林的患者有許多人發(fā)生了口腔炎、發(fā)熱、咽喉疼痛等癥狀，血象檢查發(fā)現(xiàn)粒細胞大量減少。在美國到1934年有1981人死于與使用本用有關(guān)的疾病。在歐洲大約有200人死亡。第14頁,共54頁，2024年2月25日，星期天二硝基酚、三苯乙醇與白內(nèi)障三十年代初期美國流行“藥物減肥”，在美國、歐洲部分國家、巴西等過許多婦女使用二硝基酚做為減肥藥。到1937年人們發(fā)現(xiàn)這些國家的白內(nèi)障患者大量增加，調(diào)查發(fā)現(xiàn)這些患者均使用過二硝基酚，白內(nèi)障的發(fā)生率大約在1%左右。三苯乙醇為一種降低膽固醇的藥物，于20世紀50年代后期上市，臨床上很快就發(fā)現(xiàn)該藥能引起脫發(fā)、皮膚干燥、男性乳房增大、陽痿、視力下降、白內(nèi)障，在美國有幾十萬人服用過此藥，引起白內(nèi)障的約千人。第15頁,共54頁，2024年2月25日，星期天萬能磺胺1937年秋天，田納西州一個藥廠用工業(yè)溶劑二甘醇生產(chǎn)一種用于治療感染性疾病的磺胺酏劑，主要供給南方幾個州。當年9-10月間，發(fā)現(xiàn)這些地區(qū)腎功能衰竭的病人大量增加，經(jīng)調(diào)查與服用磺胺酏劑有關(guān)。該事件最終造成358人腎衰竭，107人死亡大部分都是兒童。這就是ADR史上著名的“磺胺酏劑”事件。第16頁,共54頁，2024年2月25日，星期天氯磺羥喹與亞急性脊髓視神經(jīng)病氯磺羥喹于1933年上市，主要用于治療阿米巴痢疾并能預防旅行者腹瀉，因此很快流行到許多國家。大約在30多年以后首先在日本發(fā)現(xiàn)許多人出現(xiàn)雙足麻木、刺痛、寒冷、全身無力等癥狀，約半數(shù)左右的病人伴有不同程度的癱瘓，大約有1/4的病人出現(xiàn)視力減退。流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)這是由于服用氯磺羥喹而引起的亞急性脊髓視神經(jīng)病。由于使用此藥而造成的殘疾人大約有1萬多人，死亡約500人。第17頁,共54頁，2024年2月25日，星期天孕激素與女嬰外生殖器男性化畸形黃體酮等孕激素是上世紀三、四十年代治療習慣性流產(chǎn)等婦科疾病的常用藥物，在50年代美國霍普金斯大學醫(yī)院的醫(yī)生發(fā)現(xiàn)有許多女嬰（大約有600名）出現(xiàn)外生殖器男性化畸形，并對此進行了大量的調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這種異?，F(xiàn)象與女嬰的母親在孕期曾服用孕激素有關(guān)。經(jīng)過多種動物實驗證實孕激素能引起動物雌性幼仔發(fā)生外生殖器雄性化現(xiàn)象。第18頁,共54頁，2024年2月25日，星期天己烯雌酚與少女陰道癌少女患陰道癌的發(fā)病率非常低，但在1966～1969年間，美國波士頓市婦產(chǎn)醫(yī)院的醫(yī)生們竟然發(fā)現(xiàn)了8例少女患有陰道癌，其比例遠遠超過了自然發(fā)病率。隨后進行的流行病學調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，這些病例的發(fā)生與其母親在孕期服用己烯雌酚有密切的關(guān)系。第19頁,共54頁，2024年2月25日，星期天1961年震驚世界的“反應?！笔录?957年德國的藥品監(jiān)管剛剛開始，將未經(jīng)試驗驗證的沙利度胺作為OTC批準上市，作為鎮(zhèn)靜安眠劑應用于婦女妊娠嘔吐的治療，此后在加拿大、日本、歐洲、澳洲、南美洲及非洲等17個國家上市使用。

1961年，澳大利亞醫(yī)生最先提出一些胎兒出生畸形，可能與婦女妊娠期間服用沙利度胺有關(guān)。當年，三位德國醫(yī)生同時在婦科學家會議上報告了他們發(fā)現(xiàn)的畸形嬰兒，全部長骨缺如，無臂和腿，手和腳直接與軀體相連，形同海豹，故稱“海豹肢畸形”。有的不僅肢體畸形，心臟、胃腸也有畸形。第20頁,共54頁，2024年2月25日，星期天我國的藥害事件70年代～80年代溫州市用四咪唑引發(fā)遲發(fā)性腦病(商品名“驅(qū)蟲凈”)。此病在溫州市流行20多年，原因不明“腦炎”數(shù)百例，全國其他11個省市也報告了四咪唑和左旋米唑引起“腦炎”300多例，經(jīng)調(diào)查引起遲發(fā)性腦炎發(fā)病率（4.58/百萬）雖不算高，但可致殘致死，1982年國家衛(wèi)生部宣布淘汰四咪唑后“腦炎”發(fā)病率急劇下降。第21頁,共54頁，2024年2月25日，星期天我國的藥害事件90年代統(tǒng)計，我國由于藥物致聾、致啞兒童達180余萬人藥物致耳聾占60％，約100萬人并每年以2－4萬遞增。原因主要是抗生素致聾，氨基甙素（包括慶大霉素，卡那霉素等）占80％。新霉素滴耳，沖洗傷口也可致耳聾，紅霉素，萬古霉素，多粘菌素β，阿斯匹林等均可發(fā)生耳毒性。

第22頁,共54頁，2024年2月25日，星期天我國的藥害事件1988年以來，國內(nèi)出現(xiàn)的較嚴重藥害事件有：

(1)乙雙嗎啉、乙亞胺致白血病、癌癥200多人(半數(shù)以上報道時已死亡)。

(2)酮康唑致嚴重肝損害30多人，死亡4人。

(3)左旋咪唑致間質(zhì)性腦炎90多人，死亡2(4)頭孢曲松鈉的病例報告為26000余份，占整體報告數(shù)量的比例接近3％，其中嚴重病例報告1173例（含死亡病例80例）。

第23頁,共54頁，2024年2月25日，星期天抗癌藥污染事件百人受害致殘2007年白血病人慘遭藥害，甲氨蝶呤是一種“經(jīng)典”的抗腫瘤藥物，療效確切，但毒副作用較大，曾因此一度停產(chǎn)。后來由于市場強烈要求，又恢復了生產(chǎn)。在白血病的臨床治療中，幾乎每個病人都會注射甲氨蝶呤。大小便失禁，下肢肌肉萎縮，只剩下皮包骨，腳掌變形內(nèi)彎。阿糖胞苷注射，幾個月后下肢癱瘓，大小便失禁。第24頁,共54頁，2024年2月25日，星期天甲氨蝶呤事件2007年8月北京、安徽、河北、河南等地醫(yī)院有關(guān)使用上海華聯(lián)藥品發(fā)生不良事件的報告，陸續(xù)上報到國家藥品不良反應監(jiān)測中心。此時，發(fā)生不良事件的藥品已涉及上海華聯(lián)甲氨蝶呤、鹽酸阿糖胞苷兩種注射劑據(jù)患者們自發(fā)統(tǒng)計，全國至少有193名白血病患者遭遇了這種情況，分別出現(xiàn)在上海、廣西、安徽、北京等九個省市區(qū)第25頁,共54頁，2024年2月25日，星期天甲氨蝶呤事件9月14日，衛(wèi)生部、國家藥監(jiān)局聯(lián)合發(fā)布調(diào)查結(jié)果。這兩種藥物造成的藥害事件，是因為部分批次產(chǎn)品中混入了微量硫酸長春新堿——另一種不能用于鞘內(nèi)注射的抗腫瘤藥物。第26頁,共54頁，2024年2月25日，星期天齊二假藥亮菌甲素唯一幸存者來自海南萬寧市任貞朝因使用齊二藥廠生產(chǎn)的假亮菌甲素而中毒，在接受肝腎聯(lián)合移植之后，仍因為真菌感染，于1月23日下午3時在廣州中山三院不治身亡。第27頁,共54頁，2024年2月25日，星期天所有中毒的病人均表現(xiàn)為急性腎功能衰竭自1935年起由于“二甘醇”的毒性使人死于非命曾至少有4起震驚全球的重大藥害中毒事件，近500人死亡。對64名患者注射了“齊二藥”的“亮菌甲素注射液”，導致14人死亡第28頁,共54頁，2024年2月25日，星期天欣弗事件安徽華源克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液第29頁,共54頁，2024年2月25日，星期天欣弗事件共導致11人死亡，上百人病危哈爾濱一名6歲女孩導致死亡；湖北宜昌1人死亡；河北滄州一70多歲男性死亡；陜西咸陽一女子感冒注射欣弗后死亡；湖南張家界市一老教師注射“欣弗”后死亡，四川一老人輸液后死亡；遼寧一老人滴注欣弗身亡。安徽華源前總經(jīng)理裘祖貽因欣弗事件自殺的消息第30頁,共54頁，2024年2月25日，星期天人血白蛋白事件

5月22日至28日，6名患者在南昌大學第二附屬醫(yī)院接受靜脈注射用人免疫球蛋白(PH4)(液體)（簡稱球蛋白）治療時，先后死亡。第31頁,共54頁，2024年2月25日，星期天人血白蛋白事件伍紅英是“問題球蛋白事件”死亡患者萬國明的妻子第32頁,共54頁，2024年2月25日，星期天長期忽略的-中藥ADRSDA-ADR中心10年收到與中藥相關(guān)的病例數(shù)和死亡人數(shù)，約占全部報告總數(shù)的5%。20世紀50年代ADR僅有26例,60年代147例,70年代398例,80年代2217例,而1991~1994年的4年內(nèi)即達到3273例。第33頁,共54頁，2024年2月25日，星期天馬兜鈴酸問題比利時醫(yī)師Nortier等（2000）發(fā)表“中草藥廣防己并發(fā)腎乳頭癌”，并稱之為“中草藥腎病”（在減肥門診應用含馬兜鈴酸廣防已1年導致腎癌及嚴重腎功能衰竭）。美國醫(yī)師Aschwanden（2001）發(fā)表題為“草藥有益于健康，但安全性如何？”的專題論文，要求對中藥的安全性進行規(guī)范和評價，值得我們反思。FDA于2003年6月20日從市場撤出含馬兜鈴酸的13種中藥或中成藥,均含有關(guān)木通。第34頁,共54頁，2024年2月25日，星期天馬兜鈴酸問題臺灣常氏等（2001）報告自1994~1998年共20例中草藥腎病，認為與馬兜鈴酸、植物毒素相關(guān)。我國陳文等（2001）報告自1998~2000年共58例馬兜鈴酸腎病。李曉玫等報告51例馬兜鈴酸腎病我國最早報告“木通致急性腎衰竭2例報告”是在1964年,實際是關(guān)木通。第35頁,共54頁，2024年2月25日，星期天長期忽略的-中藥ADR含馬兜鈴酸的中成藥，關(guān)木通41種,青木香17種，廣防已5種含馬兜鈴酸的法定藥材:有22種,涉及25種植物,如關(guān)木通、廣防己、青木香、朱砂蓮、尋骨風、防己、漢防巳、天仙藤、細辛、馬兜鈴、山慈姑、金耳環(huán)、淮通、大百解、杜衡等第36頁,共54頁，2024年2月25日，星期天馬兜鈴酸腎病的機制與防治腎毒性機制：直接毒性作用使腎小管上皮細胞萎縮、壞死，最終引起腎間質(zhì)纖維化，一般>200g易發(fā)生中毒，臨床主要表現(xiàn)為慢性進行性腎功能衰竭,少數(shù)為急性馬兜鈴酸腎病。馬兜鈴酸主要包括馬兜鈴酸Ⅰ和馬兜鈴酸Ⅱ,其中馬兜鈴酸Ⅰ及其代謝產(chǎn)物馬兜鈴酰胺可能是腎臟毒的主要成分。第37頁,共54頁，2024年2月25日，星期天馬兜鈴酸腎病的機制與防治目前尚無成熟的治療辦法，常用皮質(zhì)激素治療，必要時進行腎透析要注意區(qū)別木通并非是關(guān)木通，而藥店經(jīng)常將關(guān)木通作木通使用必須按說明書規(guī)的定劑量和療程服用國家局關(guān)于加強廣防己等6種藥材及其制劑監(jiān)督管理的通知國食藥監(jiān)注[2004]379號第38頁,共54頁，2024年2月25日，星期天藥品是經(jīng)過嚴格審批后上市，質(zhì)量檢驗合格，只要按照正常用法用量使用的藥品，有必要進行不良反應放的監(jiān)測嗎？第39頁,共54頁，2024年2月25日，星期天ADR監(jiān)測的必要性大部分藥理作用A型不良反應,部分B型ADR個體藥代動力學指標單純適應癥的藥效動物實驗的局限臨床試驗的局限人群使用人群療效生命質(zhì)量合并癥,并發(fā)癥藥物經(jīng)濟學新適應癥新ADR,尤其C型合并用藥長期使用的效果及ADRWHAT??WHAT??第40頁,共54頁，2024年2月25日，星期天ADR監(jiān)測的必要性

經(jīng)過嚴格審批后上市，質(zhì)量檢驗合格，只要按照正常用法用量使用的藥品，有必要進行不良反應放的監(jiān)測嗎？藥品上市前作了動物實驗和臨床試驗，還會有未能發(fā)現(xiàn)的ADR？有的藥品上市使用一段時間后，發(fā)布其嚴重的ADR或作出停止使用、撤出市場的決定，廣大患者是試驗品嗎？第41頁,共54頁，2024年2月25日，星期天藥品不良反應報告和監(jiān)測概念定義：指藥品不良反應的發(fā)現(xiàn)、報告、評價和控制的過程。其目的主要是為了盡早發(fā)現(xiàn)各種類型的不良反應，研究藥物不良反應的因果關(guān)系和誘發(fā)因素,使藥品監(jiān)督管理部門及時了解有關(guān)不良反應的情況，并采取必要的預防措施，以保障人民用藥安全,維護人民身體健康。第42頁,共54頁，2024年2月25日，星期天藥品不良反應副作用毒性作用首劑效應特異質(zhì)反應后遺效應變態(tài)反應繼發(fā)反應藥物依賴性致癌作用致突變作用致畸作用停藥綜合癥ADR的種類和臨床表現(xiàn)形式第43頁,共54頁，2024年2月25日，星期天藥品不良反應監(jiān)測的法律要求第44頁,共54頁，2024年2月25日，星期天法律要求《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》

規(guī)范性文件國務院部門規(guī)章第45頁,共54頁，2024年2月25日，星期天法律法規(guī)對ADR的規(guī)定法律體系涉及13個法律法規(guī):《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》《中華人民共和國藥品管理法實施條例》《中華人民共和國中醫(yī)藥條例》《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》《藥品注冊管理辦法》第46頁,共54頁，2024年2月25日，星期天《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》