癌性貧血的臨床研究進(jìn)展

關(guān)于癌性貧血的臨床研究進(jìn)展概述貧血是各種惡性腫瘤常見的并發(fā)癥，其臨床發(fā)生率高達(dá)50％以上，晚期患者幾乎100%伴有貧血。貧血可影響腫瘤治療，降低患者的生存質(zhì)量，甚至危及生命。目前，治療惡性腫瘤及其相關(guān)性貧血(簡稱癌性貧血)受到臨床重視。第2頁,共29頁，2024年2月25日，星期天癌性貧血的發(fā)生率癌性貧血的發(fā)生率及嚴(yán)重程度與腫瘤類型、分期、病程、治療方案、藥物劑量，以及患者放療和治療期間是否發(fā)生感染等因素有關(guān)。國內(nèi)文獻(xiàn)統(tǒng)計結(jié)果癌性貧血臨床發(fā)生率高達(dá)50％以上，其中泌尿生殖系腫瘤的貧血發(fā)生率最高(70.6％)。Dalton等對28個腫瘤中心接受化療的2821例腫瘤患者進(jìn)行調(diào)查，其貧血發(fā)生率由化療后第1周期的17％升至第6周期的35％(其中肺癌51％，卵巢癌49％)，說明癌性貧血程度隨化療周期增加而加重。第3頁,共29頁，2024年2月25日，星期天癌性貧血的發(fā)生率據(jù)Campos報道，不同化療藥物治療卵巢癌患者引起1-2級、3-4級貧血的發(fā)生率分別為紫杉醇18％-19％、6％-64％，多西紫杉醇58％-87％、27％-42％，卡鉑或順鉑8％-68％、1％-26%。環(huán)磷酰胺與卡鉑或順鉑聯(lián)合32％-98％、2%-42%。BarrettLee報道，各種癌癥放療后貧血的發(fā)生率分別為宮頸癌和泌尿系統(tǒng)腫瘤79％、肺癌77％、大腸癌63％、乳腺癌45％、頭頸癌32％、前列腺癌26％。第4頁,共29頁，2024年2月25日，星期天癌性貧血的原因腫瘤相關(guān)性貧血治療相關(guān)性貧血營養(yǎng)缺乏性貧血急性或慢性失血惡性腫瘤侵犯骨髓及其導(dǎo)致的骨髓纖維化自身免疫性溶血第5頁,共29頁，2024年2月25日，星期天癌性貧血的原因腫瘤相關(guān)性貧血：即腫瘤發(fā)生、發(fā)展中引起的慢性貧血。研究認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞和宿主免疫系統(tǒng)相互作用可致巨噬細(xì)胞活化，使γ干擾素(γ-IFN)、白介素1(IL-1)、腫瘤壞死因子(TNF)等炎性細(xì)胞因子表達(dá)和分泌增加。第6頁,共29頁，2024年2月25日，星期天腫瘤相關(guān)性貧血其引起貧血的機(jī)理是：①直接抑制紅細(xì)胞生成。TNF、IL-I、γ-IFN是抑制紅細(xì)胞生成的特異性細(xì)胞因子，其升高可直接或間接抑制體內(nèi)紅系祖細(xì)胞(CFU-E)生成，導(dǎo)致紅細(xì)胞生成減少，引起貧血。②抑制促紅細(xì)胞生成素(EPO)產(chǎn)生。Spivak提出，腫瘤患者EPO產(chǎn)生受抑為癌性貧血的重要原因之一，感染可加劇其惡化，肺癌、乳腺癌、神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)體瘤中均可見酷似慢性腎衰貧血的現(xiàn)象。③破壞鐵的利用和分布。惡性腫瘤患者多數(shù)血清鐵降低，但骨髓鐵染色正常，說明其貧血是鐵利用障礙，而非鐵缺乏。其可能機(jī)制為腫瘤促使炎性細(xì)胞因子分泌增加，誘導(dǎo)白細(xì)胞產(chǎn)生乳鐵蛋白，乳鐵蛋白與鐵結(jié)合，妨礙鐵的分布與利用。④惡性腫瘤患者對EPO的反應(yīng)性降低。據(jù)報道多數(shù)惡性腫瘤(尤其是晚期)貧血患者EPO增高。第7頁,共29頁，2024年2月25日，星期天惡性腫瘤患者對EPO的反應(yīng)性降低其原因可能為：a：正常時血中EPO受腎組織氧分壓影響，低氧和貧血是EPO升高的主要因素。腫瘤患者多有不同程度的組織缺氧，貧血可促發(fā)。腎氧分壓降低，刺激EPO產(chǎn)生。b：TNF、IL-1、γ-IFN等可降低紅系祖細(xì)胞CFU-E對EPO的反應(yīng)能力，故血清EPO保持較高水平。另外，機(jī)體靶細(xì)胞上的EPO受體對EPO產(chǎn)生耐受，使EPO受體對EPO刺激閾值提高，EPO不能充分利用。c：部分非貧血腫瘤患者血清EPO升高可能與腫瘤異質(zhì)性和自發(fā)性分泌有關(guān)。d：腫瘤患者肝臟分泌EPO增加。e：腫瘤患者血管緊張素、腎上腺素、血管加壓素等不同程度升高，刺激血清EPO升高。EPO較高時發(fā)生癌性貧血與患者對EPO反應(yīng)性降低有關(guān)。返回第8頁,共29頁，2024年2月25日，星期天癌性貧血的原因治療相關(guān)性貧血：放化療引起的骨髓抑制為惡性腫瘤患者最常見貧血原因。營養(yǎng)缺乏性貧血：鐵、葉酸、維生素B12缺乏可致紅細(xì)胞成熟障礙，以消化道腫瘤最多見。其慢性失血或胃腸功能下降造成的吸收障礙均可致鐵吸收減少、丟失增加，引起缺鐵性貧血。消化道腫瘤可使體內(nèi)因子生成減少或內(nèi)因子抗體或腸道細(xì)菌過度繁殖，導(dǎo)致腸道吸收功能下降，引起維生素B12缺乏而致貧血。消化道腫瘤可影響葉酸、維生素B12吸收，腫瘤細(xì)胞增生時葉酸或維生素B12需要量增加，均可致機(jī)體葉酸或維生素B12絕對或相對缺乏，引起貧血。第9頁,共29頁，2024年2月25日，星期天癌性貧血的原因急性或慢性失血：急性失血常見于腫瘤破裂或腫瘤侵蝕血管，使血管破裂而致大出血；慢性失血常見于胃腸道腫瘤。惡性腫瘤侵犯骨髓及其導(dǎo)致的骨髓纖維化：骨髓是腫瘤轉(zhuǎn)移好發(fā)部位，腫瘤細(xì)胞浸潤可直接抑制骨髓造血干細(xì)胞增殖，消耗造血物質(zhì)；釋放癌性代謝產(chǎn)物損傷骨髓。骨髓涂片可見增生低下及與原發(fā)病相應(yīng)的瘤細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞浸潤還可導(dǎo)致骨髓纖維化。自身免疫性溶血：惡性腫瘤導(dǎo)致溶血的確切機(jī)制尚不明了，可能與單核-巨噬細(xì)胞功能過度活躍及腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生某種溶血性產(chǎn)物有關(guān)。第10頁,共29頁，2024年2月25日，星期天癌性貧血的負(fù)面影響一般影響：貧血可引起組織缺氧，致癌癥患者出現(xiàn)心悸、胸悶、頭痛、頭暈、倦怠、暈厥、食欲不振、惡心、腹部不適等，嚴(yán)重者發(fā)生心功能不全，使患者生存質(zhì)量降低?；煵荒褪埽河捎诨熕幬锒嘤忻黠@骨髓抑制作用，故癌性貧血患者對其多不耐受。放療療效差：乏氧細(xì)胞對放射線有抗拒性，是影響腫瘤放療效果的重要因素之一。貧血可致腫瘤乏氧細(xì)胞增加，腫瘤細(xì)胞對放療的抗拒性提高。第11頁,共29頁，2024年2月25日，星期天癌性貧血的負(fù)面影響Glaser等研究顯示，腫瘤患者放化療前血紅蛋白(Hb)≥145g／L者的完全緩解率(局部控制率和生存率)高于Hb<145g／L者。Fein等發(fā)現(xiàn)，喉癌患者放療前Hb>130g／L者的2年生存率為88．0％，Hb≤130g／L者為46．0％。此外，鼻咽癌、食管癌、宮頸癌、肺癌、前列腺癌、口腔癌及其他頭頸部腫瘤中均有類似發(fā)現(xiàn)。第12頁,共29頁，2024年2月25日，星期天癌性貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)癌性貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)(Hb值)(g／L)。分級嚴(yán)重程度NCI標(biāo)準(zhǔn)WHO標(biāo)準(zhǔn)0正常＞1101輕度100~110

95~1102中度80~9980~943重度65~794危及生命

＜65NCI：美國癌癥研究所第13頁,共29頁，2024年2月25日，星期天普通貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)普通貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)(Hb值)(g／L)。分級嚴(yán)重程度標(biāo)準(zhǔn)

1輕度<120（男）/<110（女）

2中度<903重度<604極重度<30第14頁,共29頁，2024年2月25日，星期天癌性貧血的診斷根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，診斷癌性貧血不難。但是在診斷癌性貧血的同時，要盡量找出貧血的原因，將失血、造血原料缺乏等易于糾正的因素去除后，即可能改善甚至治愈貧血。癌性貧血多為正細(xì)胞正色素性貧血，小細(xì)胞低色素性貧血及大細(xì)胞性貧血也可發(fā)生，但較少見。第15頁,共29頁，2024年2月25日，星期天癌性貧血的治療病因治療：治療原發(fā)腫瘤。要盡可能明確癌性貧血的原因。對營養(yǎng)缺乏性貧血者可適當(dāng)補(bǔ)充鐵劑、葉酸、維生素B12等；對失血引起者應(yīng)找出出血部位，采取針對性治療；對骨髓轉(zhuǎn)移引起者應(yīng)給予全身化療，部分患者可獲短期緩解。某些藥物引起的溶血性貧血，要停用該藥。返回第16頁,共29頁，2024年2月25日，星期天癌性貧血的治療對癥處理：強(qiáng)心、利尿、預(yù)防感染；除非有腫瘤脾臟侵犯，一般不做脾切除；應(yīng)用吸入5%CO2的氧或高壓氧，以及使用乏氧細(xì)胞增敏劑以糾正貧血癥狀及糾正細(xì)胞乏氧，增強(qiáng)腫瘤治療療效。（甘氨雙唑鈉）抗凝治療：發(fā)生微血管病性溶血性貧血時，可應(yīng)用肝素、雙嘧達(dá)莫、阿司匹林等藥物。第17頁,共29頁，2024年2月25日，星期天癌性貧血的治療中醫(yī)中藥治療：常用的中藥：鹿角膠、首烏、當(dāng)歸、枸杞子、阿膠等。第18頁,共29頁，2024年2月25日，星期天癌性貧血的治療輸血治療：輸血是癌性貧血的常見治療手段，可有效減輕患者的貧血癥狀，提高生存質(zhì)量。輸血起效較快，多數(shù)患者在輸血后當(dāng)天即感癥狀明顯減輕，疲乏感消失。一般對Hb<80g／L或貧血引起明顯癥狀而影響生存質(zhì)量的患者均應(yīng)立即輸血。（一些觀點(diǎn)認(rèn)為：鑒于輸血的負(fù)面影響，除非貧血已引起明顯呼吸、循環(huán)及神經(jīng)精神癥狀，輸血不應(yīng)用于首選?。┑?9頁,共29頁，2024年2月25日，星期天輸血治療的負(fù)面影響輸血可引起許多并發(fā)癥，20％的患者可出現(xiàn)輸血反應(yīng)，還可增加肝炎、艾滋病、梅毒、人T淋巴細(xì)胞病毒等病原體感染機(jī)會。多次輸血后患者體內(nèi)常產(chǎn)生抗體，導(dǎo)致輸血后Hb水平維持時間縮短，還可致血色病。輸血可以導(dǎo)致腫瘤患者的免疫抑制，可能促進(jìn)腫瘤生長，與患者的預(yù)后不良相關(guān)，也就說，雖然改善了患者的生活質(zhì)量，可能是以縮短生存期為代價的。有資料表明，肺癌輸血治療者比不輸血者的5年生存率低。因極少數(shù)腫瘤患者輸血后可發(fā)生血型變異，故對惡性腫瘤患者檢查血型時，除正定型、詳細(xì)詢問輸血史外，必須進(jìn)行反定型，以免錯輸血造成不良后果。近年血緣緊張，腫瘤患者輸血得不到有力保障！返回第20頁,共29頁，2024年2月25日，星期天癌性貧血的治療重組人紅細(xì)胞生成素(rHuEPO)治療：EPO是一種物理化學(xué)性質(zhì)較穩(wěn)定的糖蛋白，主要由腎間質(zhì)纖維細(xì)胞產(chǎn)生，與體內(nèi)紅系祖細(xì)胞CFU—E受體結(jié)合后能使其增殖分化，顯著減慢紅系祖細(xì)胞CFU-E的DNA降解速率，抑制CFU—E凋亡；EPO還能與位于骨髓紅細(xì)胞膜表面的EPO受體結(jié)合，促使紅細(xì)胞集簇形成單位分化成熟為紅細(xì)胞。第21頁,共29頁，2024年2月25日，星期天重組人紅細(xì)胞生成素治療不用于骨髓惡性腫瘤應(yīng)用化療引起的貧血。不用于治療腫瘤病人由其它因素（如：鐵或葉酸鹽缺乏、溶血或胃腸道出血）引起的貧血。據(jù)報道，rHuEPO治療癌性貧血的有效率達(dá)32％～85％，尤其是對化放療所致的貧血效果較好；其副作用較輕，主要為惡心、嘔吐、水鈉潴留、關(guān)節(jié)疼痛等。國外研究證實(shí)，rHuEPO治療癌性貧血無藥物積累和抗體產(chǎn)生。EPO治療癌性貧血效果好，副作用少而輕，是目前臨床常用療法。第22頁,共29頁，2024年2月25日，星期天重組人紅細(xì)胞生成素治療據(jù)臨床觀察，EPO治療前多數(shù)腫瘤患者的血清EPO并不低，其主要原因可能是腫瘤患者體內(nèi)EPO受體對EPO刺激閾值提高、骨髓對EPO反應(yīng)性降低等使EPO相對不足，需提高體內(nèi)EPO水平相對降低其閾值，增加骨髓對EPO的反應(yīng)性。另外，EPO升高可部分解除炎性因子對紅系造血的抑制作用?；颊呖傮w血清促紅素水平＞200mu/ml時，不推薦使用重組人紅細(xì)胞生成素治療。第23頁,共29頁，2024年2月25日，星期天重組人紅細(xì)胞生成素治療癌性貧血患者Hb<110g／L可考慮采用rHuEPO治療，Hb<100g／L則推薦采用rHuEPO。較常用療法是：EPO—a：150U／kg或10000U，每周3次。有效者一周后可見血紅蛋白升高，兩周后達(dá)到穩(wěn)定水平。如治療4周無效(即Hb升高<10g／L)可增至300U／L或20000U，每周3次。Shasha等用EPO治療放化療后肺癌患者，其Hb平均升高19g／L、生存質(zhì)量改善。第24頁,共29頁，2024年2月25日，星期天重組人紅細(xì)胞生成素治療Crawford等用rHuEPO每周3、2、1次(4萬～6萬U)的治療化療后發(fā)生貧血的癌癥患者，其Hb提高19g／L，輸血量明顯減少，生存質(zhì)量改善；特別是Hb從110g／L升至120g／L時，患者生存質(zhì)量改善最明顯。Schwartzberg等認(rèn)為，EPO治療各類癌性貧血的有效劑量為