2024年度AKT的信號(hào)傳導(dǎo)途徑

AKT的信號(hào)傳導(dǎo)途徑REPORTING2023WORKSUMMARY12024/3/23目錄CATALOGUEAKT激酶概述AKT激酶上游信號(hào)分子AKT激酶下游靶蛋白及功能AKT信號(hào)傳導(dǎo)途徑與疾病關(guān)系A(chǔ)KT激酶抑制劑的研究與應(yīng)用總結(jié)與展望22024/3/23PART01AKT激酶概述32024/3/23AKT激酶的結(jié)構(gòu)與功能AKT激酶的結(jié)構(gòu)AKT是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，屬于AGC激酶家族。它包含三個(gè)結(jié)構(gòu)域：N端的PH結(jié)構(gòu)域，中部的激酶催化結(jié)構(gòu)域，以及C端的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域。AKT激酶的功能AKT在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮著核心作用，參與調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、凋亡、代謝等多種生物學(xué)過(guò)程。它主要通過(guò)磷酸化下游靶蛋白來(lái)傳遞信號(hào)，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生理功能。42024/3/23AKT激酶在PI3K/AKT信號(hào)通路中的作用PI3K/AKT信號(hào)通路是細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)傳導(dǎo)途徑之一，參與調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化、凋亡等多種生物學(xué)過(guò)程。AKT作為該通路的核心成員，通過(guò)磷酸化下游靶蛋白來(lái)傳遞信號(hào)，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生理功能。AKT激酶與其他信號(hào)通路的交互作用除了PI3K/AKT信號(hào)通路外，AKT還與其他信號(hào)通路存在交互作用，如MAPK信號(hào)通路、Wnt信號(hào)通路等AKT激酶在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用AKT的異常激活與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，如癌癥、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病等。因此，針對(duì)AKT的靶向藥物研發(fā)已成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)之一。AKT激酶在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中的地位52024/3/23PART02AKT激酶上游信號(hào)分子62024/3/23PI3K激活PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）在接收到上游信號(hào)分子的刺激后被激活，將PIP2（磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸）轉(zhuǎn)化為PIP3（磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸）。AKT的募集和激活PIP3作為第二信使，與AKT激酶的PH結(jié)構(gòu)域結(jié)合，將其募集到細(xì)胞膜上。隨后，PDK1（磷酸肌醇依賴性激酶1）磷酸化AKT的Thr308位點(diǎn)，使其部分激活。完全激活A(yù)KT還需要mTORC2復(fù)合物磷酸化其Ser473位點(diǎn)。下游信號(hào)傳導(dǎo)激活的AKT通過(guò)磷酸化多種底物，如GSK3β、FOXO、mTORC1等，調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、存活和代謝等多種生物學(xué)過(guò)程。010203PI3K/AKT信號(hào)通路72024/3/23PTEN（磷酸酶和張力蛋白同源物）是一種具有磷酸酶活性的抑癌基因，可將PIP3去磷酸化生成PIP2，從而負(fù)調(diào)控PI3K/AKT信號(hào)通路。PTEN的功能在多種腫瘤中，PTEN基因常發(fā)生缺失或突變，導(dǎo)致PI3K/AKT信號(hào)通路異常激活，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。PTEN缺失或突變PTEN對(duì)PI3K/AKT信號(hào)通路的負(fù)調(diào)控82024/3/23其他上游信號(hào)分子對(duì)AKT激酶的影響如EGFR、PDGFR等，在接收到生長(zhǎng)因子等配體的刺激后，通過(guò)自身磷酸化激活并募集PI3K，進(jìn)而激活A(yù)KT。整合素（Integrins）細(xì)胞外基質(zhì)與整合素結(jié)合后，可激活FAK等激酶，進(jìn)而通過(guò)ILK等激酶激活A(yù)KT，參與細(xì)胞黏附和遷移等過(guò)程。G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）某些GPCRs在激活后可通過(guò)Gβγ亞基直接激活PI3K或通過(guò)其他途徑間接激活A(yù)KT，參與多種生物學(xué)過(guò)程的調(diào)控。受體酪氨酸激酶（RTKs）92024/3/23PART03AKT激酶下游靶蛋白及功能102024/3/2303GSK-3β的失活還可以促進(jìn)糖原合成酶的活性，進(jìn)而調(diào)節(jié)糖原的合成與分解。01AKT激酶磷酸化GSK-3β的Ser9位點(diǎn)，導(dǎo)致其失活。02GSK-3β失活后，無(wú)法繼續(xù)磷酸化其下游底物，如β-catenin、Axin等，從而影響Wnt信號(hào)通路的傳導(dǎo)。GSK-3β的磷酸化與失活112024/3/23AKT激酶通過(guò)磷酸化TSC2來(lái)抑制其活性，從而解除對(duì)Rheb的抑制，進(jìn)而激活mTOR復(fù)合物。mTOR復(fù)合物的激活可以促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成、抑制自噬等過(guò)程，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。mTOR復(fù)合物還可以通過(guò)磷酸化S6K1和4E-BP1來(lái)調(diào)節(jié)mRNA的翻譯和核糖體的生物合成，進(jìn)而影響細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化。010203mTOR復(fù)合物的激活與細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控122024/3/23FOXO轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化與失活A(yù)KT激酶磷酸化FOXO轉(zhuǎn)錄因子的多個(gè)位點(diǎn)，如Thr24、Ser256和Ser319等，導(dǎo)致其失活。FOXO轉(zhuǎn)錄因子的失活可以抑制其下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，如Bim、FasL等凋亡相關(guān)基因，從而抑制細(xì)胞的凋亡。FOXO轉(zhuǎn)錄因子的失活還可以影響細(xì)胞的代謝、氧化應(yīng)激反應(yīng)和DNA損傷修復(fù)等過(guò)程。132024/3/23PART04AKT信號(hào)傳導(dǎo)途徑與疾病關(guān)系142024/3/23AKT信號(hào)傳導(dǎo)途徑與腫瘤發(fā)生發(fā)展01AKT信號(hào)通路在腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、遷移和侵襲等方面發(fā)揮重要作用。02AKT的異常激活與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，如乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌等。針對(duì)AKT信號(hào)通路的抑制劑已成為腫瘤治療的研究熱點(diǎn)，部分抑制劑已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。03152024/3/23AKT信號(hào)傳導(dǎo)途徑與神經(jīng)退行性疾病01AKT信號(hào)通路在神經(jīng)元存活、突觸可塑性等方面發(fā)揮重要作用，與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。02在阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病中，AKT信號(hào)通路受到不同程度的抑制。03通過(guò)激活A(yù)KT信號(hào)通路，可以改善神經(jīng)元存活和突觸可塑性，為神經(jīng)退行性疾病的治療提供新思路。162024/3/23AKT信號(hào)通路在胰島素信號(hào)傳導(dǎo)、葡萄糖代謝等方面發(fā)揮重要作用，與糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。通過(guò)激活A(yù)KT信號(hào)通路，可以改善胰島素抵抗和葡萄糖代謝紊亂，為糖尿病等代謝性疾病的治療提供新策略。在糖尿病等代謝性疾病中，AKT信號(hào)通路受到不同程度的抑制，導(dǎo)致胰島素抵抗和葡萄糖代謝紊亂。AKT信號(hào)傳導(dǎo)途徑與糖尿病等代謝性疾病172024/3/23PART05AKT激酶抑制劑的研究與應(yīng)用182024/3/23與ATP結(jié)合位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)，阻止AKT的磷酸化和活化。ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑結(jié)合于AKT激酶的非活性構(gòu)象，穩(wěn)定其非活性狀態(tài)。變構(gòu)抑制劑模擬AKT激酶底物的肽段，競(jìng)爭(zhēng)性抑制其磷酸化作用。肽類抑制劑AKT激酶抑制劑的種類與特點(diǎn)192024/3/23抑制腫瘤細(xì)胞增殖通過(guò)抑制AKT信號(hào)通路，阻止腫瘤細(xì)胞周期進(jìn)程和DNA合成。誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡激活凋亡相關(guān)蛋白，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞程序性死亡。抑制腫瘤血管生成減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)，抑制腫瘤血管生成和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)。AKT激酶抑制劑在腫瘤治療中的應(yīng)用030201202024/3/23123通過(guò)抑制AKT信號(hào)通路，減少神經(jīng)元損傷和死亡，對(duì)阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病具有潛在治療作用。神經(jīng)退行性疾病降低心肌細(xì)胞凋亡和纖維化，改善心功能，對(duì)心肌梗死、心力衰竭等心血管疾病具有潛在治療作用。心血管疾病通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活性和功能，對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病具有潛在治療作用。自身免疫性疾病AKT激酶抑制劑在其他疾病治療中的潛力212024/3/23PART06總結(jié)與展望222024/3/23AKT信號(hào)傳導(dǎo)途徑的研究意義基于AKT信號(hào)傳導(dǎo)途徑的研究，可以設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)針對(duì)該途徑的特異性藥物，為疾病治療提供更加有效的手段。促進(jìn)藥物研發(fā)AKT信號(hào)傳導(dǎo)途徑在細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和凋亡等過(guò)程中發(fā)揮重要作用，深入研究該途徑有助于揭示這些過(guò)程的調(diào)控機(jī)制。揭示細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和凋亡的調(diào)控機(jī)制AKT信號(hào)傳導(dǎo)途徑的異常與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，如癌癥、糖尿病和神經(jīng)退行性疾病等。因此，針對(duì)該途徑的研究有望為這些疾病的治療提供新的靶點(diǎn)。為疾病治療提供新靶點(diǎn)232024/3/23盡管AKT信號(hào)傳導(dǎo)途徑的研究已經(jīng)取得了重要進(jìn)展，但其具體的分子機(jī)制仍不完全清楚。未來(lái)需要進(jìn)一步揭示該途徑中的關(guān)鍵分子及其相互作用，以更加深入地理解其調(diào)控機(jī)制。目前已知AKT信號(hào)傳導(dǎo)途徑的異常與多種疾病相關(guān)，但其在疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的具體作用仍需要進(jìn)一步研究。未來(lái)需要利用臨床樣本和動(dòng)物模型等手段，深入研究該途徑在疾病中的作用及其機(jī)制?；趯?duì)該途徑的深入研究，未來(lái)可以設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)針對(duì)該途徑的特異性藥物。然而，由于AKT信號(hào)傳導(dǎo)途徑的復(fù)雜性和多樣性，開(kāi)發(fā)高效、低毒的藥物仍