IgA腎病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

lgA腎病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展【摘要】IgA腎病(IgAnephropathy,IgAN)是目前全球范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球腎炎，20%～40%的患者在診斷后20年內(nèi)進(jìn)展為終末期腎病。IgAN的發(fā)繞半乳糖缺乏的IgA1(galactose-deficientIgA1,Gd-IgA1)開展的一系列研究提示IgAN發(fā)病涉及多個(gè)環(huán)節(jié)。該文從IgAl的結(jié)構(gòu)特征IgA腎病(IgAnephropathy,IgAN)是目前全球范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎白尿、高血壓和腎功能損傷，20%～40%的IgAN于診斷后20年內(nèi)進(jìn)展至終末期腎病[1]。目前IgAN的確診主要依賴于腎活檢，除基本的系膜細(xì)胞增生和系膜基內(nèi)皮細(xì)胞增生等改變[2]。臨床表現(xiàn)及腎組織病理改變的多樣性提示IgAN是由一系列事件發(fā)展而來。因此，闡明IgAN的發(fā)病機(jī)制具有重要的臨床意義。目前IgAN發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，現(xiàn)被廣泛接受的是IgAN多重打擊假說[3],該假說認(rèn)為IgAN患者循環(huán)中半乳糖缺乏的IgA1(galactose-deficientIgAl,GIgA是人體產(chǎn)生數(shù)量最多的抗體，包括IgA1和IgA22種亞型。循環(huán)中的IgA約90%為IgA1,多以單體IgA(mIgA)形式存在，少部分為二聚體或多聚體；I體IgA,多聚體IgA(pIgA)成分尚未完全明確。IgA1和IgA2結(jié)構(gòu)的主要區(qū)別在于IgA1重鏈恒定區(qū)1和2之間存在1個(gè)高度糖基化的鉸鏈區(qū)。IgA1鉸鏈區(qū)由r),糖鏈可通過糖苷鍵與Ser或Thr殘基側(cè)鏈上的羥區(qū)包含6個(gè)潛在的0-糖基化位點(diǎn)，分別為Thr-225、Thr-228、Thr-233、Thr-2健康人體內(nèi)最常見的IgA10-聚糖的糖型為半乳糖和N-乙酰半糖胺(N-acetylgalactosamine,GalNAc)組成的Gal-β1-3GalNAc雙糖(又稱T抗原),或在此基礎(chǔ)與1個(gè)或2個(gè)唾液酸結(jié)合而形成唾液酸化的Gal-β1-3GalNAc雙糖。Ic在N-乙酰半乳糖轉(zhuǎn)移酶(N-acetylgalactosam作用下轉(zhuǎn)移至1gA1鉸鏈區(qū)Ser或Thr的羥基氧原子上，形成O-連接。然后半乳糖在核心1β1,3-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶(core1β1,3-galactosyltransferase,C1GalT1)及其特異性分子伴侶Cosmc作用下連接到GalNAc上，形成GGalNAc結(jié)構(gòu)。此基礎(chǔ)上唾液酸可在a2,6-唾液酸轉(zhuǎn)移酶2(nsferase2,ST6GalNAc2)作用下連接到半生在半乳糖與GalNAc連接之前，則半乳糖與0-聚糖僅由GalNAc(又稱Tn抗原)或唾液酸化的GalNAc(又稱STn抗原)構(gòu)成，缺乏半乳糖或唾液酸化的半乳糖，稱為Gd-IgA1。Gd-IgA1更容易自發(fā)聚合，并與多種腎小球系膜基質(zhì)的結(jié)合力顯著增強(qiáng)[4]。Ohyama等[5]通過定量方法發(fā)現(xiàn)健康個(gè)體IgAl糖基化位點(diǎn)發(fā)生半乳糖缺乏的概率從高到低依次為Thr-236、大量研究表明IgAN患者血清Gd-IgA1水平升高[6-7]。目前已發(fā)現(xiàn)，Gd-4表達(dá)量升高，體外實(shí)驗(yàn)IgAl細(xì)胞系中證實(shí)GalNAcT14過表達(dá)可增加Gd-IgA1轉(zhuǎn)移酶會(huì)發(fā)生改變。采用白細(xì)胞介素(interleuki7b可靶向抑制GalNAcT2表達(dá)[10-11]。全基因組關(guān)聯(lián)分析(genomewideassociationstudy,GWAS)研究發(fā)現(xiàn)C1GalT1變異可影響人群Gd二、IgAN患者體內(nèi)存在Gd-IgA1抗體及含Gd-IgA1免疫復(fù)合物(Gd-IgA1-IgAN患者健康直系親屬存在循環(huán)Gd-IgA1水平升高[12],且在不同種族疊[13-14],意味著僅Gd-IgA1升高不足以導(dǎo)致IgAN。IgAN患者體內(nèi)循環(huán)Gd-IgA1可與IgG或IgA1結(jié)合形成IC[15],其中以IgG結(jié)合為主[16],結(jié)合的IgG對(duì)Gd-IgA1鉸鏈區(qū)O-聚糖中GalNAc具有特異性[15]。Suzuki等[17]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，抗Gd-IgA1的IgG抗體重鏈互補(bǔ)決定區(qū)3的第3個(gè)位置的丙氨酸非種系遺傳變異，即該突變不能代際遺傳[18]?？笹d-IgA1的IgG抗體水平與IgAN進(jìn)展密切相關(guān)，其水平與尿蛋白/肌酐比值呈顯著正相關(guān)[17],并隨其水平升高，IgAN患者進(jìn)展至終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)增大[19]。該IgG抗體水平還與IgAN患者移植腎復(fù)發(fā)具有一定的相關(guān)性[20]。目前，這種自身抗體的形成機(jī)制未明。有觀點(diǎn)認(rèn)為，部分病毒(如呼吸道合胞病毒、EB病毒)和革蘭陽(yáng)性細(xì)菌(如鏈球菌)表面表達(dá)含GalNAc的結(jié)構(gòu)，與Gd-IgA1結(jié)構(gòu)類似，相應(yīng)病原體感染人體后，可發(fā)生交叉反應(yīng)而導(dǎo)致Gd-IgA1抗體產(chǎn)生[21]。循環(huán)中的Gd-IgA1及Gd-IgA1-IC可與可溶性IgAFc受體(即solubleCD89,2]。IgAN患者循環(huán)中髓系細(xì)胞胞膜上CD89表達(dá)降低，與IgA1結(jié)合減少[23],導(dǎo)致IgA1清除障礙。然而，在IgAN患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)與Gd-IgA1-IC結(jié)合的sCD89升高[24],可能是細(xì)胞表面CD89與Gd-IgA1-IC結(jié)合后，CD89胞外部分和Gd-IgA1-IC一起脫落而形成。在人CD89的轉(zhuǎn)基因小鼠中可觀察到循環(huán)sCD89-IgA1復(fù)合物，腎臟系膜IgA1沉積，并且出現(xiàn)血尿和蛋白尿[24]。一項(xiàng)瑞典的研究表明，血清中sCD89及Gd-IgA1-IC復(fù)合物水平與IgAN嚴(yán)重程度相關(guān)[25]。在IgAN兒童中也發(fā)現(xiàn)sCD89水平與系膜細(xì)胞增殖程度顯著相關(guān)[26]。本團(tuán)隊(duì)其與臨床病理或IgAN進(jìn)展存在相關(guān)性[27],后者與另1項(xiàng)來自韓國(guó)的研究結(jié)[29]。因此，sCD89-Gd-IgA1-IC在IgAN發(fā)病中的作用還需進(jìn)一步研究。根據(jù)分子大小，IgAN患者循環(huán)中的IgA1-IC可分為2種：大分子(相對(duì)分患者腎臟中存在含連接鏈的IgA1沉積，且含連接鏈的IgA1與總IgA比值升高，提示沉積于腎臟的IgA1分子為pIgA[30],為大分子IgA1-IC。大分子IgA1-IC沉積于系膜區(qū)后，可刺激人系膜細(xì)胞增殖，轉(zhuǎn)化thfactor,TGF)-α、IL-6、TGF-β存在相應(yīng)的Gd-IgA1受體[31]。然而，尚不清楚系膜細(xì)胞上的哪些受體起到了關(guān)鍵作用。已知的pIgA受體有骨髓IgAFc受體(即CD89)、去唾液酸糖蛋白受體、多聚Ig受體(polymericimmunoglobulinreceptor,pIgR)、轉(zhuǎn)鐵蛋白受去唾液酸糖蛋白受體并不在人系膜細(xì)胞表達(dá)，因此可排除其作為系膜細(xì)胞IgA受體的可能。Fcα/μR可在系膜細(xì)胞表達(dá)[32],但并非IgA1特異性受體，還μR抑制[33-34],這意味著Fca/μR在IgA1分子與系膜細(xì)胞的結(jié)合過程中[35]。Berthelot等[36]將小鼠人源化使其同時(shí)表達(dá)人IgA1及CD89,IgA?-sCD89復(fù)合物可通過與系膜細(xì)胞表面CD71直接結(jié)合或誘導(dǎo)谷氨酰胺轉(zhuǎn)氨酶2表表達(dá)與IgAN患者估算腎小球?yàn)V過率下降和尿蛋白水平顯著相關(guān)[38]。CD71在增殖細(xì)胞中普遍表達(dá)，與IgAl僅在腎臟系膜區(qū)和毛細(xì)血管壁沉積情況并不完全0%的IgA與系膜細(xì)胞結(jié)合，可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體僅能抑制約50%的IgA與系膜細(xì)胞的結(jié)合，這意味著除CD71之外系膜細(xì)胞表面可能還存在其他IgA受體[37]。素α1/β1、整合素α2/β1以及β1,4-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶1(β1,4-galactosyltransferase1,β1,4-GalT1)。β1,4-GalT1在健康對(duì)照和IgAN的腎小球均有異性抗體仍不能完全阻斷IgA與系膜的結(jié)合[39]。Nihei等[40]在gddYIgAN小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了抗βⅡ血影蛋白的自身IgA抗體，在IgAN患者血清中發(fā)現(xiàn)類似抗體，同時(shí)人系膜細(xì)胞表面也表達(dá)βⅡ血影蛋白，因此該蛋白可能是IgAN系含大分子Gd-IgA1-IC沉積于腎小球系膜區(qū)后，導(dǎo)致胞損傷[41-42]。體外實(shí)驗(yàn)表明，pIgA1可刺激系膜細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，如腫腎小球通透性改變[43]。系膜細(xì)胞釋放的TNF-a等炎性因子還可促進(jìn)足細(xì)胞以自分泌方式合成TNF,誘導(dǎo)足細(xì)胞凋亡及IL-6合成[44],IL-6可調(diào)節(jié)腎小 [45]。系膜細(xì)胞來源的TNF-a還可直接激活腎小管上皮細(xì)胞，導(dǎo)致小管間質(zhì)損傷[46]。另外，IgAN患者中的pIgA1可通過激活腎素血管緊張素系統(tǒng)，促進(jìn)TGF-β分泌，導(dǎo)致腎小球硬化[47]。研究表明，旁路途徑參與了IgAN的發(fā)生發(fā)展。部分IgAN患3下降伴C3激活產(chǎn)物(如iC3b和C3d)上升，90%以上IgAN患者腎臟系膜區(qū)可觀察到C3與IgA共沉淀，意味著IgAN患者血液循環(huán)及腎臟均有補(bǔ)體系統(tǒng)激活。結(jié)局不良[48]。除C3外，補(bǔ)體旁路途徑的其他多種成分也在IgAN患者腎活檢樣本中發(fā)現(xiàn)[49],如備解素(properdin)存在于75%～100%的IgAN患者[50],H因子存在于30%～90%的IgAN患者。已證實(shí)人pIgA可在體外激活補(bǔ)體旁路途徑[51]。除旁路途徑外，有證據(jù)表明凝集素途徑激活也參與IgAN發(fā)病，在17%~25%IgAN患者中發(fā)現(xiàn)IgA1與甘露聚糖結(jié)合凝集素gAN的蛋白尿、血肌酐升高以及終末期腎病相關(guān)[52]。在IgAN患者腎臟中還觀察到膜攻擊復(fù)合物沉積，常與IgA和C3球硬化、間質(zhì)炎癥、間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮等多種病理改變相關(guān)[53]。小規(guī)模成人IgAN研究發(fā)現(xiàn)，C5b-9與腎功能惡化相關(guān)[54];而在兒童IgAN中，有腎臟C5b-9沉積患者接受免疫抑制劑比例更高[55]。GWAS研究表明H因子相關(guān)蛋白1/3與IgAN發(fā)病相關(guān)。性因子及Gd-IgA1可刺激系膜細(xì)胞產(chǎn)生C3和表達(dá)C3a受體，而C3又可導(dǎo)致系膜致C3和C4活化和沉積[56]。C5a受體敲除小鼠可出現(xiàn)尿蛋白減少，腎小球C3和IgA沉積減少，腎臟組織病理改變改善[57]。補(bǔ)體在IgAN中的作用機(jī)制亞裔最高，非裔最低，提示遺傳因素在IgAN發(fā)病中具有重要作用[58]。針對(duì)IgA產(chǎn)生相關(guān)的TNF超家族13和白血病抑制因子/抑瘤素M位點(diǎn)、補(bǔ)體系統(tǒng)相關(guān)的H因子相關(guān)蛋白1/3和整合素αM-整合素αX位點(diǎn)以及對(duì)病原體先天免疫有關(guān)的防御素α、胱天蛋白酶募集域蛋白9和VAV鳥嘌呤核苷酸交換因子3位點(diǎn)等多個(gè)IgAN易感位點(diǎn)[59]。已發(fā)現(xiàn)的易感位點(diǎn)在不同人群中存在較大差異，且僅能解釋約7%的整體疾病風(fēng)險(xiǎn)，仍不足以解釋IgAN遺傳變異性[59]。大多數(shù)位IgA的漿細(xì)胞主要位于鼻咽相關(guān)淋巴組織和腸道相關(guān)淋巴組織結(jié)構(gòu)(包括Peyer斑和腸系膜淋巴結(jié))。Peyer斑內(nèi)的樹突細(xì)胞可通過T細(xì)胞依賴性和非依賴性途徑激活B細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)IgG/IgM到IgA的類別轉(zhuǎn)換。該過程由核因子kB介導(dǎo)，且需B細(xì)胞活化因子BAFF和增殖誘導(dǎo)配體參與。腸道相關(guān)淋巴組織中激活的分泌IgA的漿母細(xì)胞可通過淋巴管和血液再循環(huán)，最終在腸道黏膜固有層分的產(chǎn)生IgA的漿細(xì)胞。產(chǎn)生的IgA可通過囊泡運(yùn)輸?shù)缴掀ぜ?xì)胞的腸腔側(cè)，由pIg流血嗜血桿菌可刺激扁桃體單核細(xì)胞增殖及IgA產(chǎn)生。B細(xì)胞可在扁桃體生發(fā)中心被激活，從而產(chǎn)生致病性IgA。然而，扁桃體切除術(shù)治療IgA爭(zhēng)議[60-61]。腸道黏膜免疫在IgAN發(fā)病過程也發(fā)揮重要作用。IgAN患者系膜區(qū)IgA復(fù)合物沉積以pIgA為主，且包含腸道黏膜來源的分泌成分，提示腎小球IgA很可能源自腸道黏膜。GWAS研究發(fā)現(xiàn)的黏膜免疫相關(guān)的IgAN易感位點(diǎn)TNF超家族13也支持致病性IgA的黏膜起源觀點(diǎn)。作用于Peyer斑的布地奈德可改善IgAN患者的臨床癥狀[62],進(jìn)一步證實(shí)了IgA來源于腸道的可能。腸上的外周B細(xì)胞的Toll樣受體4表達(dá)并抑制C1GalT1活性，導(dǎo)致Gd-IgA1過度產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)IgAN患者存在腸道菌群改變[63]。黏膜免疫在IgAN中的作用仍IgAN的影響也需進(jìn)一步挖掘。相信更加完整Ig[1]SchenaFP,NistorI.EpidemiologyofIgAnephropathy:rspective[J].SeminNephrol,2018,38(5):435-442.DOI:10.1016/j.seofIgAnephropathy2016:anupdatefromtheIgAnephropathyclassificationworkinggroup[J].KidneyInt,2017,91(5):1014-1021.[3]YeoSC,CheungCK,BarrattofIgAnephropathy[J].PediatrNephrol,2018,33(5):763-777.DOI:10.[4]謝凱鋒，鄭諾燕，余學(xué)清.半乳糖缺陷型IgA1在IgA腎病中的研究進(jìn)展[J].中華腎臟病雜志，2021,37(8):683-689.DOI:10.3760/44121[5]OhyamaY,YamaguchiH,NakajimaK,etalsoftheIgAlhingeregionbysequentialdeglycosylation[J].SciRep,2020,10(1):671.DOI:10.1038/s415AlisincreasedinJapanesepatientswithIgAnephropaDialTransplant,2008,23(6):1931-1939.DOI:10.1093/ndt/gfm913.gA1inAfricanAmericanswithIgAnephropathy:serumlevelsandherability[J].ClinJAmS[8]JemelkovaJ,StuchlovaHorynovaM,KosztyuP,etal.GalNAc-T14mChem,2014,289(8):5330-5339.DOI:10.1074/jbc.M113.512277.[10]SzetoCC,LiPK.MicroRNAsinIgAn1,2014,10(5):249-256.DCI:10.1038/n[11]SerinoG,SallustioF,CurciC,etal.RoleoflNephrolDialTransplant,2015,30(7):1132-1139.DOI:10.1093/ndt/gf[12]GharaviAG,MoldoveanlationisinheritedinfamilialandsponofIgAlisinheritedinbothpediatricIgAnephropathyaSch?nleinpurpuranephritis[J].KidneyInt,2011,80(1):79-87.DOI:[14]KirylukK,NovakJ,GharaviAG.PathogenesisofimmunoglobulinAnephropathy:recentinsightfromgeneticstudies[J].Annu013,64:339-356.DOI:10.1146/annurev-med-0[15]TomanaM,NovakJ,JuliansinIgAnephropathyconsistofIgAlwithgalactose-deficient81.DOI:10.1172/JCI5535.nt-IgA1andIgGautoantibodiescorrelateinpatientswitathy[J].PLoSOne,2018,13(1):e0190967.DOI:10.1371/j[17]SuzukiH,FanR,ZhangZ,etal.Aber 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