細(xì)胞膜修飾納米粒子治療腦部惡性腫瘤的研究進(jìn)展

最常見的原發(fā)性腫瘤，約占腦部惡性腫瘤的80%,其中約49%為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(g患者預(yù)后極差，中位生存期僅為12個(gè)月，甚至更短[6]。性，能夠?qū)δX部惡性腫瘤進(jìn)行靶向治療[7]。此許多類型的納米載體已被用于藥物研究，包括無料、金屬納米材料等)、樹突狀大分子、聚合物膠束、載疏水性化學(xué)藥物，并且可生物降解。Jiang等[8]設(shè)計(jì)了一種新型無毒無陽離負(fù)載效率，在理論載藥量為10%(質(zhì)量百分比)時(shí)達(dá)53%。Cui等[9]的研究中將疫佐劑CpG寡核苷酸修飾在其表面形成血清外泌體修飾的藥物納米膠束(CpG-E2.MSNs:MSNs具有相對較高的比表面積，同時(shí)具有可控的藥物釋期毒性研究表明，當(dāng)小鼠連續(xù)2個(gè)月每周2次注射50mg/kg二氧化硅(SiO2)時(shí)，種金納米球(SA-AuNPs),并用表皮生長因子(EG11倍。在另一項(xiàng)體外細(xì)胞研究中，經(jīng)狂犬病毒糖蛋白(RVG)修飾的SiO2涂層金納米棒(RVG-PEGAuRNs@SiO2),在有限的時(shí)間內(nèi)(約物功能和合成納米材料的理化性質(zhì)，共同保護(hù)藥物穿透BBB并靶向病灶(圖1)。于特定的細(xì)胞膜上，如紅細(xì)胞膜、癌細(xì)胞膜，其可作用于抑制性受體從而減少網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除并阻止巨噬細(xì)胞攻擊NPs[16]。另一(如癌細(xì)胞)表面蛋白攜帶的抗原可以激發(fā)癥治療進(jìn)程[17]。細(xì)胞膜包裹NPs保留了細(xì)胞膜的特性和功能結(jié)構(gòu)，促進(jìn)了NPs自細(xì)胞紅細(xì)胞癌細(xì)胞癌細(xì)胞血少板地服血小板順圖1細(xì)胞膜修飾納米粒子穿透血腦屏障并靶向腦腫瘤的過程示意圖Fig.1processofcellmembrane-modifiednanoparticlespenetratingtheblood-brainbarrierandtargetingbraintumors目前用于修飾NPs的細(xì)胞膜來源主要包括紅細(xì)胞、血小板、白細(xì)胞、癌細(xì)胞膜和雜化細(xì)胞膜等，以下重點(diǎn)介紹它們在腦部惡性腫瘤治療中的應(yīng)用(表1)。表1細(xì)胞膜修飾納米粒子在腦部惡性腫瘤治療中的應(yīng)用Tab.1Applicationofcellmembranemodifiednanoparticlesinmalignan提高穿透BBB能力，顯著延長荷瘤小鼠壽命，減少副作用中性粒細(xì)胞膜增強(qiáng)病灶靶向性，巨噬細(xì)胞膜MnO?、順鉑己二酸二酰肼黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移小鼠精確同源靶向，免疫逃逸免疫逃逸，延長體內(nèi)循環(huán)時(shí)間乳腺癌腦轉(zhuǎn)移小鼠，精確同源靶向，免疫逃逸，延長體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，顯著抗腫瘤作用β-山竹素膠質(zhì)瘤小鼠、精確同源靶向，免疫逃逸，PLGA:聚乳酸-羥基乳酸-聚乙二醇共聚物；PVCL:聚乙烯基己內(nèi)酰胺；PCL:聚己內(nèi)酯；PEG-PHB:聚乙二醇-聚羥基丁酸酯；DOX:多柔比1.紅細(xì)胞膜：紅細(xì)胞具有壽命長、易分離獲取等優(yōu)勢，其表面富含的標(biāo)記蛋白、聚糖和唾液酸可避免免疫系統(tǒng)的清除，延長血液循環(huán)時(shí)間，通過修飾紅細(xì)胞膜的靶向配體可增強(qiáng)穿透BBB的能力，因而被廣泛應(yīng)用[18]。由紅細(xì)胞膜包被的藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床長循環(huán)時(shí)間[19]。在提高穿透BBB效率上，第一個(gè)靶向GBM的研究使用DCDX多肽修飾包裹NPs的紅細(xì)胞膜(DCDX-RBCNPs),其與表達(dá)于腦內(nèi)皮細(xì)胞表面的乙存活時(shí)間(28.5d,P<0.05),中位存活時(shí)間比未修飾的RBCNPs延長4.3介素-8(IL-8)和腫瘤壞死因子-a(TNF-α)等炎性因子隨之釋放，激活NEs向炎癥部位遷移。Xue等[21]利用這一特性，將包裹Genexol脂質(zhì)體的NEs(Geol-CL/NEs聚集并釋放Genexol,與單純靜脈注射Genexol相比膠質(zhì)瘤小鼠術(shù)后存活時(shí)間延長了32d,并且監(jiān)測4個(gè)月后，25%的小鼠仍存活。由此可見，腦部此外，巨噬細(xì)胞表面過表達(dá)的整合素a4、β1和巨噬細(xì)胞1抗原(Mac-1)研究使用巨噬細(xì)胞膜修飾負(fù)載MnO2和順鉑的PVCL納米凝膠(MPM@PNGs),以迅動(dòng)力學(xué)治療(CDT),負(fù)載的順鉑不僅發(fā)揮其化療作用，還促進(jìn)活性氧的產(chǎn)生增強(qiáng)CDT療效。MPM@PNGs誘導(dǎo)的聯(lián)合治療使33.3%荷瘤小鼠多存活了6d,同時(shí)并離和良好的匹配特性，血小板膜上的P選擇素與腫瘤細(xì)胞的CD44受體親和力極瘤模型中，血小板膜修飾負(fù)載IR1048染料的脂質(zhì)體(BLIPO-1048),注射12h后處理組的PA(光聲)信號比LIPO-1048(無血小板膜修飾)組分別高2.01倍和2.83倍，這是因?yàn)檠“迥ど系腜-選擇素特異性地與癌細(xì)胞表面的CD44結(jié)體特異性結(jié)合后藥物釋放，他們發(fā)現(xiàn)術(shù)前給藥組手術(shù)邊緣血小板膜修飾的HDOX (負(fù)載DOX的肝素納米顆粒)濃度是術(shù)后給藥組的2倍以上，明顯抑制了殘BM細(xì)胞的生長、復(fù)發(fā)。由此可見，對于有手出色的BBB穿透能力主要是因?yàn)槠湎抡{(diào)了內(nèi)皮細(xì)胞上緊密連接蛋白(ZO-1和Claudin-5)的表達(dá)，從而破壞內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接[28]。癌細(xì)胞的免疫逃避與存在于細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)密切相關(guān)，例如CD47,其向吞噬細(xì)胞發(fā)送信號使胞10細(xì)胞、乳腺癌4T1細(xì)胞和正常細(xì)胞(COS7)的細(xì)胞膜分別修飾負(fù)載吲哚菁綠的聚己內(nèi)酯聚合物納米顆粒(PCL-IGG)后，體外BBB模型結(jié)果顯示，32.3%的B16-PCL-ICG和31.1%的4T1-PCL-ICG在基底NPs上是增強(qiáng)其通過BBB的有效策略。在免疫逃逸方面，B16-PCL-ICG、4T1-PCLCL-ICG在巨噬細(xì)胞內(nèi)熒光強(qiáng)度是前3組的2.4倍，表明NPs被細(xì)胞膜包裹后，與新生血管內(nèi)皮細(xì)胞上的CD13特異性結(jié)合)肽，再包裹雙氫青蒿素脂質(zhì)體(DH是僅用NPs處理的2.6倍。另一項(xiàng)同類型的研究則是使用癌細(xì)胞-線粒體雜交膜 通過抑制F0、F1ATP合酶復(fù)合物V的活性來特異性抑制GBM生長),該顆粒穿透Gboxin迅速破壞線粒體內(nèi)膜上ATP合成酶的功能，導(dǎo)致電子傳遞和能量代謝紊[1]SungH,FerlayJ,Sal,andnationalburdenofbrainandotherCNScancer,1990-2016:asystematicanalysisfortheGlobalBurdncetNeurol,2019,18(4):376-393.DOI:10.1016/S1474-4422(18)30ntOncol,2020,10:541401.DOI:10.3389/fonc.2020.541401.[4]LeeA,ArasaratnamM,ChanreceptortherapyforglioblastomastRev,2020,5(5):CD13238.DOI:10.1002/14651858.CD013238.pubnbrainmetastases[J].Cell,2022,185(4):729-745.DOI:10.1016/j.c[6]LambaN,WenPY,AizerAA.Epidemiologyofbeptomeningealdisease[J].NeuroOncol,2021,23(9):1447-1456.DOI:[7]AhlawatJ,Guillama[8]JiangT,QiaoY,RuanW,etal.Cation-Freelastomatherapy[J].AdvMater,2021,33(45):e2104779.DOI:10.dma.202104779.[9]CuiJ,WangX,LiJ,etal.Immnanomicellestraversetheblood-byagainstglioblastoma[J].ACSNano,2023,17:1464-1484.DOI:10.102[10]Turan0,BieleckiP,PereraV,etal.Deliveryofdrugintumorsusingmulticomponentsilicananoparticles[J].[11]LuJ,LiongM,Linddrug-deliveryefficiencyofmesoporoussilicananoparticlesforcancertherapyinanimals[J].Small,2010,6(16):1794-1805.DOI:10.1002/sml1.201000538.[12]FengQ,ShenY,FuY,etalshowsmicroenvironment-mediateddynamicswitchingandenhancedtumortargeting[J].Theranostics,2017,7(7):1875-1889.DOI:10.7150/thno.18985.braintumors[J].AdvMater,2017,29(13):1605563.DOI:10.1002/adma.[14]HeC,ZhangZ,DingY,etal.LRP1-mediatedpH-senvivo[J].JNanobiotechnology,2021,19(1):29.DOI:10.1186/s12951-02[15]HeY,GaoQ,LvC,etal.Improvedphotcancercellsandphotogenerationofnconjugatedgoldphotoacti[16]FamSY,CheeCF,YongCY,etal.Stealthcoasindrug-deliverysystems[J].Nanomateri7.DOI:10.3390/nano10040787.rgeteddrugdelivery[J]cnanoparticles:focusingontumortheranostics[J].MaterTodayBio,2022,14:100228.DOI:10.1016/j.mtbio.2022.10mbrane-coatedbiomimeticnanopart2019,11(8):7850-7861.DOI:10.1021/acsami.8b22309. 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