《中藥注射劑超濾工藝技術(shù)規(guī)范》公示稿

團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)

T/CACM****－20**

中藥注射劑超濾工藝技術(shù)規(guī)范

TECHNICALSPECIFICATIONFORULTRAFILTRATIONPROCESSOF

TRADITIONALCHINESEMEDICINEINJECTION

（文件類型：公示稿）

202x-xx-xx發(fā)布202X-xx-xx實(shí)施

中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)發(fā)布

前言

本文件按照GB/T1.1—2020《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第1部分：標(biāo)準(zhǔn)化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則》給出的

規(guī)則起草。

本文件由創(chuàng)新天然藥物與中藥注射劑國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、南京中醫(yī)藥大學(xué)共同提出。

本文件由中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)歸口。

本文件起草單位：創(chuàng)新天然藥物與中藥注射劑國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、南京中醫(yī)藥大學(xué)、上海中醫(yī)藥大學(xué)、

暨南大學(xué)、中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所、神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司、廣西梧州中恒集團(tuán)股份有限公司、天

津天士力之驕藥業(yè)有限公司、山東丹紅制藥有限公司、江西青峰藥業(yè)有限公司、無錫濟(jì)煜山禾藥業(yè)股份

有限公司、麗珠集團(tuán)利民制藥廠、上海凱寶藥業(yè)股份有限公司、華潤三九（雅安）藥業(yè)有限公司、安徽

華潤金蟾藥業(yè)股份有限公司、默克化工技術(shù)（上海）有限公司、杭州科百特過濾器材有限公司。

本文件主要起草人：謝寧、彭國平、張衛(wèi)東、葉文才、劉堯奇、劉地發(fā)、鄧雙炳、黃冰峰、李存玉、

王云、姜國志、陳明、李德坤、王臣臣、朱音、黃文華、劉紹勇、董禮、羅川、王立志、龔玲莉、嚴(yán)永

武、王章偉、王振、方禮、劉芳芳。

II

引言

為貫徹落實(shí)《國務(wù)院關(guān)于加快培育和發(fā)展戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)的決定》等文件指示精神，推動(dòng)中藥產(chǎn)業(yè)

鏈的標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)，本文件編寫指導(dǎo)思想以更好滿足人民群眾的健康需求為導(dǎo)向，以全面提高中藥注射劑

質(zhì)量為目標(biāo)，推進(jìn)中藥注射劑產(chǎn)業(yè)鏈標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)，引領(lǐng)中藥注射劑產(chǎn)業(yè)整體提質(zhì)增效。中藥注射劑大

多由植物藥或動(dòng)物藥提取精制而成，存在蛋白質(zhì)、多糖、鞣質(zhì)等高分子物質(zhì)，高分子物質(zhì)給中藥注射劑

帶來過敏反應(yīng)/類過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)（注：部分小分子物質(zhì)也會(huì)帶來不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，不在本文件

技術(shù)范圍），采用溶劑沉淀、萃取技術(shù)、樹脂純化等傳統(tǒng)工藝很難將高分子物質(zhì)徹底去除。國食藥監(jiān)辦

[2010]395號(hào)頒布的《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)生產(chǎn)工藝評(píng)價(jià)技術(shù)原則（試行）》中要求“中藥注射劑

生產(chǎn)工藝過程中應(yīng)對(duì)高分子雜質(zhì)進(jìn)行控制”，并對(duì)超濾工藝方法去除注射劑中高分子雜質(zhì)明確了基本技

術(shù)要求。

超濾技術(shù)自20世紀(jì)80年代以來越來越多地應(yīng)用于中藥注射劑的生產(chǎn)，對(duì)中藥注射劑高分子物質(zhì)、

熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素、可見異物等安全性質(zhì)量控制起到了關(guān)鍵作用，顯示出獨(dú)特的技術(shù)優(yōu)勢。但是超濾工

藝基礎(chǔ)研究薄弱，沒有統(tǒng)一的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)與超濾工藝技術(shù)規(guī)范，指導(dǎo)行業(yè)的推廣應(yīng)用。

因此，有必要建立“中藥注射劑超濾工藝技術(shù)規(guī)范”，規(guī)范超濾工藝中超濾膜的選擇、超濾前流體性

質(zhì)研究、超濾工藝參數(shù)選擇、超濾膜的清洗及維護(hù)等關(guān)鍵工藝參數(shù)，并結(jié)合中藥注射劑關(guān)鍵質(zhì)量控制項(xiàng)

（澄清度、溶液顏色、樹脂、鞣質(zhì)、高分子物質(zhì)、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素、主要成分含量、指紋圖譜）評(píng)價(jià)

超濾效果，為超濾技術(shù)在中藥注射劑領(lǐng)域的應(yīng)用提供一種技術(shù)規(guī)范。

III

中藥注射劑超濾工藝技術(shù)規(guī)范

1范圍

本文件規(guī)定了超濾法制備中藥注射劑工藝過程中的術(shù)語和定義、超濾膜選擇、超濾前流體性質(zhì)要求、

超濾工藝參數(shù)選擇、超濾效果判定、超濾膜清洗維護(hù)等技術(shù)要求，為中藥注射劑超濾工藝一般性技術(shù)原

則。

本文件適用于科研單位、藥品生產(chǎn)及研發(fā)企業(yè)、設(shè)備企業(yè)，采用超濾技術(shù)去除中藥注射劑高分子物

質(zhì)、熱原、細(xì)菌內(nèi)毒素及微粒等可能引起產(chǎn)品安全性風(fēng)險(xiǎn)的物質(zhì)。

2規(guī)范性引用文件

下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注明日期的引用文

件，僅該日期對(duì)應(yīng)的版本適用于本文件；不注明日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適

用于本文件。

《中華人民共和國藥典》2020年版二部

《中華人民共和國藥典》2020年版四部

GB/T20103—2006膜分離技術(shù)術(shù)語

GB/T36137—2018中空纖維超濾膜和微濾膜組件完整性檢驗(yàn)方法

GB/T32360—2015超濾膜測試方法

USP40<88>體內(nèi)生物反應(yīng)性測試

3術(shù)語和定義

GB/T20103—2006界定的以及下列術(shù)語和定義適用于本文件。

3.1

超濾ultrafiltration（簡稱UF）

以壓力為驅(qū)動(dòng)力，分離分子量范圍為幾百至幾百萬的溶質(zhì)和微粒的過程。

[GB/T20103—2006，定義5.2.1]

3.2

切割分子量molecularweightcutoff（簡稱MWCO）

超濾膜在規(guī)定條件下對(duì)某一已知分子量物質(zhì)的截留率達(dá)到90%時(shí)，該物質(zhì)分子量為該膜的切割分子

量。

[GB/T20103—2006，定義5.1.4]

3.3

吸附率adsorptionrate（簡稱AR）

吸附率是指溶質(zhì)在超濾膜中達(dá)到吸附平衡時(shí)，根據(jù)溶液中溶質(zhì)濃度變化，計(jì)算吸附率，公式如下：

A=（C0－C′）/C0×100%

1

A——吸附率；

C0——原溶液中溶質(zhì)濃度；

C′——平衡液中溶質(zhì)濃度。

3.4

透過率transmittance（簡稱T）

透過率是指溶質(zhì)在超濾膜中達(dá)到吸附平衡時(shí)，根據(jù)溶液中溶質(zhì)在超濾起始階段、中間階段、結(jié)束階

段成分濃度變化，計(jì)算透過率，公式如下：

T=（C1濾液/C1+C2濾液/C2+C3濾液/C3）/3×100%

C1濾液——起始階段超濾液中溶質(zhì)濃度；

C1——起始階段平衡液中溶質(zhì)濃度；

C2濾液——中間階段超濾液中溶質(zhì)濃度；

C2——中間階段平衡液中溶質(zhì)濃度；

C3濾液——結(jié)束階段超濾液中溶質(zhì)濃度；

C3——結(jié)束階段平衡液中溶質(zhì)濃度。

3.5

濃差極化concentrationpolarization（簡稱CP）

濃差極化是指分離過程中，料液中的溶液在壓力驅(qū)動(dòng)下透過膜，溶質(zhì)（離子或不同分子量溶質(zhì)）被

截留，在膜與本體溶液界面或臨近膜界面區(qū)域濃度越來越高；在濃度梯度作用下，溶質(zhì)又會(huì)由膜面向本

體溶液擴(kuò)散，形成邊界層，使流體阻力與局部滲透壓增加，從而導(dǎo)致溶劑透過通量下降的現(xiàn)象。減少濃

差極化的方法有粗濾或離心。

超濾的濃差極化會(huì)影響成分透過率的準(zhǔn)確性，在測定膜分子量及成分透過率時(shí)，操作上應(yīng)盡量避免

濃差極化影響。

3.6

標(biāo)準(zhǔn)水通量normalizedwaterpermeability（簡稱NWP）

標(biāo)準(zhǔn)水通量是指在單位膜面積、單位時(shí)間、單位跨膜壓力（TransmembranePressure，TMP）在標(biāo)

準(zhǔn)溫度下水通過膜的通量，單位：L/m2/h/bar。

3.7

溫度校正系數(shù)temperaturecorrectionfactor（簡稱TCF）

因膜或組件的產(chǎn)水量隨水溫度變化而變化，為把不同溫度下的產(chǎn)水量校正到以25℃為基礎(chǔ)的標(biāo)稱

產(chǎn)水量，從實(shí)驗(yàn)得出的換算系數(shù)。

[GB/T20103—2006，定義4.2.5]

4超濾膜選擇

4.1材質(zhì)選擇

參考附錄A進(jìn)行超濾膜的選擇，根據(jù)中藥注射液中主要成分，應(yīng)以吸附率為指標(biāo)，篩選符合工藝

2

要求（如溫度、pH、切割分子量，等）的超濾膜，超濾膜材質(zhì)包括但不限于聚砜（PS）、聚醚砜（PES）、

改性聚醚砜（mPES）、聚偏氟乙烯（PVDF）及纖維素等，參考USP40<88>體內(nèi)生物反應(yīng)性測試，超

濾膜的組成材料應(yīng)無生物毒性；所選用的超濾膜應(yīng)對(duì)中藥注射劑主要成分無顯著影響，對(duì)主要成分的吸

附率應(yīng)小于10%。

4.2切割分子量確認(rèn)

參照GB/T32360—2015超濾膜測試方法，例如聚乙二醇法、卵清蛋白法、牛血清白蛋白法或葡聚

糖法測定切割分子量，確認(rèn)超濾膜切割分子量范圍。

4.3溶出物測試

4.3.1模型溶劑選擇

根據(jù)待超濾流體溶液的乙醇濃度及pH值，選擇合適的模型溶劑（見附錄B），按“4.3.2”項(xiàng)的方

法進(jìn)行提取實(shí)驗(yàn)。

4.3.2提取實(shí)驗(yàn)

a）配制模擬溶劑；

b）取超濾系統(tǒng)最小滯留體積的模擬溶劑，作為對(duì)照溶液；

c）每個(gè)超濾膜包用模擬溶劑循環(huán)一定時(shí)間，平衡系統(tǒng)后，完全排空系統(tǒng)，棄去溶液；

d）再用模擬溶劑循環(huán)一定時(shí)間，停泵，關(guān)閉所有閥門，提取實(shí)驗(yàn)開始計(jì)時(shí)，在生產(chǎn)工藝的溫度條

件下靜態(tài)提取至少24h；

e）當(dāng)提取完全時(shí)，超濾膜包內(nèi)的提取溶液再循環(huán)約5min，以確保提取溶液的均一性；

f）完全排空系統(tǒng)，收集提取溶液。

4.3.3檢測與分析

參照《中華人民共和國藥典》2020年版二部純化水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測提取溶液的不揮發(fā)物，參照《中

華人民共和國藥典》2020年版四部通則“0682制藥用水中總有機(jī)碳測定法”檢測提取溶液的總有機(jī)碳；

參考《中華人民共和國藥典》2020年版四部通則“0402紅外分光光度法”檢測提取溶液，參考《中華

人民共和國藥典》2020年版四部通則“0512高效液相色譜法”檢測提取溶液。

4.3.4可接受標(biāo)準(zhǔn)

提取溶液中不得檢出超濾膜組成材料及其他相關(guān)的化合物，確定超濾膜對(duì)pH和乙醇濃度的耐受范

圍。

4.4兼容性考察

4.4.1溶出物

超濾膜在待超濾流體溶液環(huán)境中，參照“4.3.3”項(xiàng)下的方法進(jìn)行檢測，不得檢出超濾膜組成材料及

其他相關(guān)的化合物。

3

4.4.2主要成分吸附率

根據(jù)各品種含量測定的方法進(jìn)行檢測，超濾膜對(duì)中藥注射劑主要成分吸附率應(yīng)小于10%。

4.5標(biāo)準(zhǔn)水通量測定

參考附錄C的方法測定標(biāo)準(zhǔn)水通量，初次清洗后的標(biāo)準(zhǔn)水通量記為NWP0，第n次清洗后的標(biāo)準(zhǔn)水

通量記為NWPn，NWPn應(yīng)為NWP0的50%以上，NWPn應(yīng)為NWPn-1的80%~120%。

4.6完整性測試

參考附錄D的方法，對(duì)超濾膜的完整性進(jìn)行測試，應(yīng)完整。

5超濾前流體性質(zhì)要求

5.1分子量分布

參考《中華人民共和國藥典》2020年版四部通則“0514分子排阻色譜法”，對(duì)超濾前的流體進(jìn)行

分子量分布情況測定。

5.2澄清度

參照《中華人民共和國藥典》2020年版四部“0902澄清度檢查法”第一法對(duì)超濾前的流體進(jìn)行檢

測，應(yīng)不超過3號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液的濁度。

5.3黏度

參照《中華人民共和國藥典》2020年版四部“0633黏度測定法”對(duì)超濾前的流體進(jìn)行檢測，黏度

標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)具體品種進(jìn)行規(guī)定。

5.4pH值

超濾前流體pH值應(yīng)在超濾膜耐受的范圍內(nèi)，耐受范圍應(yīng)參照超濾膜的使用說明書。

5.5溫度

超濾膜耐受溫度一般在4℃～50℃，流體在不同溫度下應(yīng)無明顯渾濁，若有明顯渾濁應(yīng)參照“6.2”

項(xiàng)進(jìn)行預(yù)處理。

6超濾工藝參數(shù)選擇

6.1超濾工藝關(guān)鍵參數(shù)

超濾工藝關(guān)鍵參數(shù)應(yīng)包括但不限于超濾膜的切割分子量、流速、流體的黏度、溫度、跨膜壓力等。

根據(jù)具體品種選擇性對(duì)比超濾前后流體的蛋白質(zhì)、樹脂、鞣質(zhì)、高分子物質(zhì)、熱原、細(xì)菌內(nèi)毒素、主要

成分含量、指紋圖譜等指標(biāo)，確定合適工藝參數(shù)。

4

6.2流體預(yù)處理

預(yù)處理方法包括過濾、水提醇沉、醇提水沉、高速離心等。預(yù)處理后流體澄清度應(yīng)達(dá)到“5.2”項(xiàng)

下的標(biāo)準(zhǔn)。

6.3切割分子量考察

根據(jù)“5.1”項(xiàng)測定的流體分子量分布情況，選取超濾膜孔徑一般應(yīng)為擬去除物質(zhì)最小分子量的

1/5~1/3；選取一定的流速、跨膜壓力、溫度及黏度的條件下進(jìn)行預(yù)超濾，參考附錄C的方法計(jì)算單位

面積、單位時(shí)間下流體的通量；按照“7.6”項(xiàng)、“7.9”項(xiàng)及“7.10”項(xiàng)檢測超濾前流體、回流液及透

過液，考察高分子物質(zhì)去除情況、主要成分截留情況及指紋圖譜相似度情況，選取適宜切割分子量的膜

進(jìn)行后續(xù)考察。

6.4流速考察

根據(jù)待超濾流體的批量及超濾時(shí)間，并結(jié)合超濾膜推薦的進(jìn)液流速，選擇合適的初始流速，調(diào)節(jié)回

流閥和透過液閥門，參考附錄C的方法計(jì)算單位面積、單位時(shí)間下流體的通量，確定合適的流速、跨

膜壓力等參數(shù)。

6.5黏度考察

根據(jù)上述確定流速、跨膜壓力參數(shù)，對(duì)不同黏度的流體進(jìn)行考察，參照《中華人民共和國藥典》2020

年版四部“0633黏度測定法”對(duì)超濾前的流體進(jìn)行檢測，記錄透過液流量、壓力等參數(shù)，計(jì)算單位面

積、單位時(shí)間下流體的通量，選取適宜的黏度范圍。

6.6溫度考察

根據(jù)上述確定流速、跨膜壓力參數(shù)，對(duì)不同溫度的流體進(jìn)行考察，記錄透過液流量、壓力等參數(shù)，

計(jì)算單位面積、單位時(shí)間下流體的通量，選取適宜的溫度范圍。

6.7超濾工藝驗(yàn)證

根據(jù)上述確定的工藝參數(shù)，推薦采用中試以上批量，對(duì)流體的預(yù)處理、切割分子量、流速、黏度及

溫度等關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行三批驗(yàn)證，確認(rèn)超濾工藝穩(wěn)定性及超濾后流體的質(zhì)量情況。超濾工藝參數(shù)應(yīng)穩(wěn)

定可控，超濾后流體的質(zhì)量應(yīng)穩(wěn)定均一，應(yīng)滿足“7”項(xiàng)下超濾效果的判定標(biāo)準(zhǔn)。

7超濾效果的判定

7.1溶液澄清度

參照《中華人民共和國藥典》2020年版四部通則“0902澄清度檢查法”第一法進(jìn)行檢測，超濾后

流體應(yīng)不超過2號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液的濁度。

7.2溶液顏色

除另有規(guī)定外，參照《中華人民共和國藥典》2020年版四部通則“0901溶液顏色檢查法”第一法

5

進(jìn)行檢測，超濾前后流體色差應(yīng)不超過±3。

7.3蛋白質(zhì)

除另有規(guī)定外，參照《中華人民共和國藥典》2020年版四部“2400注射劑有關(guān)物質(zhì)檢查法”進(jìn)行

檢測，應(yīng)不得出現(xiàn)渾濁。

或參照BCA（bicinchoninicacid）蛋白質(zhì)濃度測定試劑盒操作規(guī)程進(jìn)行檢測，超濾后流體中不得檢

出蛋白質(zhì)。

7.4樹脂

除另有規(guī)定外，參照《中華人民共和國藥典》2020年版四部“2400注射劑有關(guān)物質(zhì)檢查法”進(jìn)行

檢測，應(yīng)不得出現(xiàn)沉淀。

7.5鞣質(zhì)

除另有規(guī)定外，參照《中華人民共和國藥典》2020年版四部“2400注射劑有關(guān)物質(zhì)檢查法”進(jìn)行

檢測，應(yīng)不得出現(xiàn)渾濁或沉淀。

7.6高分子物質(zhì)

除另有規(guī)定外，參考《中華人民共和國藥典》2020年版四部通則“0514分子排阻色譜法”下測定

法（3）高分子雜質(zhì)測定法③限量法，需進(jìn)行相應(yīng)方法學(xué)驗(yàn)證。推薦測定方法如下：

以凝膠為填充劑（TSKG2000SWxl凝膠色譜柱，7.8mm×300mm，5μm）；以乙腈-0.03%三氟乙

酸溶液（30:70）為流動(dòng)相；檢測波長為214nm。采用生長抑素作為對(duì)照品，分子量為1638；在凝膠

色譜柱上，理論上分子量越大保留時(shí)間越小。除另有規(guī)定外，應(yīng)不得在生長抑素峰之前檢出分子量大于

1638的色譜峰。

7.7細(xì)菌內(nèi)毒素

除另有規(guī)定外，參照《中華人民共和國藥典》2020年版四部“1143細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法”進(jìn)行檢測，

超濾后流體每1mL含細(xì)菌內(nèi)毒素的量應(yīng)不得大于0.50EU或單次給藥劑量含細(xì)菌內(nèi)毒素應(yīng)不得大于25

EU。

7.8熱原

細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法如不適用，除另有規(guī)定外，參照《中華人民共和國藥典》2020年版四部“1142

熱原檢查法”進(jìn)行檢測，超濾后流體的熱原應(yīng)符合規(guī)定。

7.9主要成分含量

根據(jù)各品種項(xiàng)下的含量測定方法進(jìn)行檢測，超濾后流體主要成分含量應(yīng)不低于超濾前流體主要成分

含量的90%。

6

7.10指紋圖譜

除另有規(guī)定外，根據(jù)各品種項(xiàng)下指紋圖譜的檢測方法進(jìn)行測定，采用國家藥典委員會(huì)發(fā)布的《中藥

色譜指紋圖譜相似度評(píng)價(jià)系統(tǒng)》（2012版），以超濾前流體的指紋圖譜為對(duì)照?qǐng)D譜，超濾后流體的指

紋圖譜相似度應(yīng)不低于0.90，各主成分峰面積的相應(yīng)比值應(yīng)不低于0.90。

8超濾膜清洗維護(hù)

8.1清洗維護(hù)方法

先用純化水或注射用水進(jìn)行沖洗，關(guān)閉透過端閥門，完全開放回流端閥門，循環(huán)清洗至符合“8.3”

項(xiàng)下的要求；如無效，達(dá)不到“4.5”項(xiàng)下標(biāo)準(zhǔn)水通量的要求時(shí)，可參考表1推薦清洗試劑進(jìn)行清洗，

注：清洗用的純化水或注射用水應(yīng)符合《中華人民共和國藥典》2020年版二部純化水或注射用水

的質(zhì)量要求。以下清洗劑并不適用于所有類型的超濾膜，清洗試劑種類及化學(xué)試劑濃度均需進(jìn)行充分的

驗(yàn)證或評(píng)估。

表1推薦清洗試劑

污染物質(zhì)推薦化學(xué)試劑推薦化學(xué)試劑濃度

有機(jī)物絡(luò)合物NaOH1%以下

無機(jī)絡(luò)合物H3PO40.1N

菌類、有機(jī)物NaClO5000mg/L以下

8.2清洗操作步驟

清洗操作步驟如下：

a）參照“8.1”項(xiàng)下先用純化水或注射用水沖洗整個(gè)超濾系統(tǒng)，清洗時(shí)間一般為15min～60min，

溫度不宜超過50℃，再用清洗試劑進(jìn)行清洗，具體品種的清洗時(shí)間、次數(shù)、溫度及清洗試劑均應(yīng)經(jīng)過

驗(yàn)證；

b）測定標(biāo)準(zhǔn)水通量，若達(dá)到“4.5”項(xiàng)下的要求，則可按照“8.4”項(xiàng)下的方法進(jìn)行保存；

c）若標(biāo)準(zhǔn)水通量未達(dá)到“4.5”項(xiàng)下的要求，則需更換清洗試劑進(jìn)行清洗；

d）再用純化水或注射用水沖洗，除去清洗試劑；

e）再次測定標(biāo)準(zhǔn)水通量，若達(dá)到“4.5”項(xiàng)下的要求，則可按照“8.4”項(xiàng)下的方法進(jìn)行保存。

8.3清洗效果確認(rèn)

8.3.1標(biāo)準(zhǔn)水通量確認(rèn)

參照“4.5”項(xiàng)下測定超濾膜清洗后的標(biāo)準(zhǔn)水通量值，應(yīng)符合要求。

8.3.2完整性確認(rèn)

參照“4.6”項(xiàng)選擇合適的方法測定超濾膜的完整性，應(yīng)符合要求。

7

8.3.3總有機(jī)碳確認(rèn)

除另有規(guī)定外，參照《中華人民共和國藥典》2020年版四部“0682制藥用水中總有機(jī)碳測定法”，

取清洗后回流端和透過端的水檢測總有機(jī)碳，推薦應(yīng)不大于0.5mg/mL。

8.3.4電導(dǎo)率確認(rèn)

除另有規(guī)定外，參照《中華人民共和國藥典》2020年版四部“0681制藥用水電導(dǎo)率測定法”，取

清洗后回流端和透過端的水檢測電導(dǎo)率，推薦應(yīng)符合純化水或注射用水的限度值。

8.3.5其他項(xiàng)目確認(rèn)

應(yīng)根據(jù)選用的不同清洗試劑，建立相應(yīng)的方法，規(guī)定其殘留限度值。其他項(xiàng)目根據(jù)不同品種而定，

但應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)研究。

8.4保存

超濾膜長時(shí)間不用或在生產(chǎn)間隙期間的保存，可參考表2，選擇超濾膜可耐受的保存試劑，浸泡在

保存試劑溶液中，推薦在2℃～18℃（但注意不能結(jié)冰）進(jìn)行保存。

表2保存試劑

化學(xué)試劑推薦濃度pH值推薦保存時(shí)限

NaOH0.1N136個(gè)月

H3PO40.1N26個(gè)月

NaHSO31.0%4～82個(gè)月

注：以上推薦的保存試劑并不適用于所有類型的超濾膜，保存試劑的種類、濃度及保存時(shí)限均需進(jìn)

行充分的驗(yàn)證或評(píng)估。從保存試劑中取出超濾膜應(yīng)先參照“8.1”項(xiàng)下的方法進(jìn)行沖洗，并根據(jù)“8.3.5”

項(xiàng)的要求建立清洗試劑殘留限度值的方法，確保無殘留，方可使用。

8.5廢棄及更換

按照“8.2”項(xiàng)下的清洗操作步驟進(jìn)行清洗，若標(biāo)準(zhǔn)水通量及完整性達(dá)不到“4.5”項(xiàng)及“4.6”項(xiàng)下

的要求，應(yīng)更換新的超濾膜。

8

附錄A

（規(guī)范性附錄）

技術(shù)路線示意圖

待待超超濾濾流流體體

材質(zhì)、切割分子量、溶出物、兼吸附率、

超濾膜選擇吸附率、

容性、標(biāo)準(zhǔn)水通量、完整性生生物物毒毒性性、、溶溶出出物物

小小于于等等于于

澄清度流體預(yù)處理

33號(hào)號(hào)濁濁度度標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)液液的的濁濁度度

高分子物質(zhì)、主要成分、去除情況、截留情

高分子物質(zhì)、主要成分、切割分子量考察去除情況、截留情

指指紋紋圖圖譜譜況況、、相相似似度度

不不同同流流速速流速考察

不不同同粘粘度度黏度考察

不不同同溫溫度度溫度考察

預(yù)處理、切割分子量、流工藝參數(shù)應(yīng)穩(wěn)定可控、

預(yù)處理、切割分子量、流工藝驗(yàn)證工藝參數(shù)應(yīng)穩(wěn)定可控、

速速、、黏黏度度及及溫溫度度質(zhì)質(zhì)量量應(yīng)應(yīng)穩(wěn)穩(wěn)定定均均一一

小小于于等等于于22號(hào)號(hào)濁濁度度標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)液液的的濁濁度度、、

溶溶液液澄澄清清度度、、顏顏色色，，等等超濾效果判定

色色差差應(yīng)應(yīng)不不超超過過±±22

超濾膜清洗維護(hù)

：工序：物料

：判定：主要指標(biāo)

圖A.1技術(shù)路線示意圖

9

附錄B

（規(guī)范性附錄）

模型溶劑選擇

表B.1模型溶劑選擇

流體關(guān)鍵特性模型溶劑

pH=6.0～8.0水相流體pH=6.0～8.0的超純水

pH＜6.0水相流體鹽酸調(diào)節(jié)pH＜6.0的超純水

pH＞8.0水相流體氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH＞8.0的超純水

pH=6.0～8.0乙醇水相流體鹽酸或氫氧化鈉調(diào)pH=6.0～8.0的不同濃度乙醇水溶液

pH＜6.0乙醇水相流體鹽酸調(diào)節(jié)pH＜6.0的不同濃度乙醇水溶液

pH＞8.0乙醇水相流體氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH＞8.0的不同濃度乙醇水溶液

注：水：為純化水或注射用水。

乙醇：達(dá)到分析級(jí)以上要求。

鹽酸：達(dá)到分析級(jí)以上要求。

氫氧化鈉：達(dá)到分析級(jí)以上要求。

10

附錄C

（規(guī)范性附錄）

標(biāo)準(zhǔn)水通量計(jì)算

1.標(biāo)準(zhǔn)水通量的計(jì)算

公式如下：

NWP=R×TCF/A/TMP

NWP——標(biāo)準(zhǔn)水通量，單位：L/m2/h/bar；

R——透過端流速（L/h）；

TCF——溫度校正系數(shù)（通常以25℃為標(biāo)準(zhǔn)溫度，溫度校準(zhǔn)系數(shù)為1）；

A——膜包總面積（m2）；

TMP——跨膜壓力（bar）。

其中TMP的計(jì)算公式如下：

TMP=（Pin+Pout）/2－Pp

Pin——進(jìn)口端壓力（bar）；

Pout——回流端壓力（bar）；

Pp——透過端壓力（如果透過端完全開放，則為0bar）。

表C.1溫度校正系數(shù)TCF（以25℃為基準(zhǔn)）

T（℃）TCFT（℃）TCFT（℃）TCFT（℃）TCF

440.682340.852241.023141.310

430.694330.842231.047131.346

420.707320.859221.072121.33

410.720310.877211.098111.422

400.734300.896201.125101.463

390.748290.915191.15291.506

380.762280.935181.18181.551

370.777270.956171.21271.598

360.793260.978161.24361.648

350.808251.000151.27651.699

2.初始水通量測定

初始標(biāo)準(zhǔn)水通量記為NWP0，NWP0的測定推薦選取以下a)、b）、c）三種方式的一種，其中聚醚

砜材質(zhì)及聚砜材質(zhì)超濾膜的NWP0的測定推薦選用方法b)或者c)。

a)新超濾膜安裝完畢且按照清洗規(guī)程完成清洗后測定的標(biāo)準(zhǔn)水通量值。

b)新超濾膜第1次使用之后且按照清洗規(guī)程完成清洗后測定的標(biāo)準(zhǔn)水通量值。

c)新超濾膜前2至4次使用之后且按照清洗規(guī)程完成清洗后測定的標(biāo)準(zhǔn)水通量值的平均值。

3.標(biāo)準(zhǔn)水通量判定

超濾膜第n次清洗后測定的標(biāo)準(zhǔn)水通量記為NWPn，應(yīng)當(dāng)與上一次清洗后測定的標(biāo)準(zhǔn)水通量記為

NWPn-1和初始水通量NWP0進(jìn)行比較，評(píng)估超濾膜的清洗效果。

NWPn應(yīng)為NWPn-1的80-120%，若低于80%，清洗效果未達(dá)到要求，需進(jìn)一步處理；若超過120%，

建議進(jìn)行完整性測試，以排除系統(tǒng)泄露或者膜包破損風(fēng)險(xiǎn)。

NWPn應(yīng)為NWP0的50%以上，若NWPn低于NWP0的50%，則推薦更換超濾膜。

11

附錄D

（規(guī)范性附錄）

完整性測試

1.完整性測試方法：

1.1擴(kuò)散空氣流法

可在跨膜壓力在2.1bar(30psi)條件下用水循環(huán)膜組件5min，保證膜完全濕潤。排空系統(tǒng)中的水，

把經(jīng)過過濾的并且壓力可調(diào)的氣源接到進(jìn)液口或回流口，關(guān)閉未接氣源的端口閥門，透過端應(yīng)完全打開。

慢慢打開氣源到達(dá)推薦的壓力，穩(wěn)定5min，把透過管路中殘余的水排空，測量并記錄氣體壓力、溫度

和從透過口中流出的氣體流量，空氣流量可用空氣流量計(jì)測量或測量一段時(shí)間內(nèi)倒置的灌滿水的量筒中

有多少體積的水被排出。

1.2泡點(diǎn)壓力測試

將超濾膜組件中充滿水，使超濾膜完全浸潤，所有孔中都充滿。在超濾膜組件的進(jìn)水側(cè)緩慢通入壓

縮空氣（透過端閥門處于打開狀態(tài)），逐漸提高進(jìn)氣壓力，同時(shí)觀察超濾膜透過端是否有氣泡連續(xù)溢出，

記下進(jìn)水側(cè)通入空氣的壓力值，即為超濾膜的泡點(diǎn)壓力。

1.3保壓值測試

將超濾膜組件中充滿水，使超濾膜完全浸潤，所有孔中都充滿。在超濾膜組件的進(jìn)水側(cè)緩慢通入壓

縮空氣（透過端閥門處于打開狀態(tài)），逐漸提高進(jìn)氣壓力至設(shè)定值。進(jìn)水側(cè)的水會(huì)受壓透過超濾膜，等

壓力穩(wěn)定在設(shè)定值時(shí)，進(jìn)氣閥門關(guān)閉（透過端閥門處于打開狀態(tài)）密封保持測試壓力，靜止保壓10min。

2.超濾膜完整性判定：

比較測量的流量與廠家給定超濾膜組件的指標(biāo)，如果大于指標(biāo)值，需進(jìn)行完整性測試故障排除，排

除故障后，如果依然大于指標(biāo)值，說明膜組件不完整。

應(yīng)按照上述的一種方法對(duì)超濾膜使用前進(jìn)行清洗并測定完整性，通常根據(jù)泡點(diǎn)壓力判定超濾膜的完

整性，廠家在超濾膜出廠前應(yīng)測試泡點(diǎn)壓力，使用過程中監(jiān)測的泡點(diǎn)壓力若低于出廠前測試的泡點(diǎn)壓力，

說明超濾膜組件存在缺陷。若未給定的，在超濾膜使用前應(yīng)測試泡點(diǎn)壓力。

按照保壓值測試的方法測定超濾膜的完整性，若保持壓力測試10min后進(jìn)氣側(cè)壓力下降不大于0.5

bar，則表明超濾膜完整，沒有缺陷；若壓力下降大于0.5bar，則表明超濾膜存在泄漏、缺陷，應(yīng)更換

超濾膜。

12

目次

前言.........................................................................................................................................................................II

引言........................................................................................................................................................................III

中藥注射劑超濾工藝技術(shù)規(guī)范...................................................................................................................................1

1范圍..........................................................................................................................................................1

2規(guī)范性引用文件......................................................................................................................................1

3術(shù)語和定義..............................................................................................................................................1

4超濾膜的選擇..........................................................................................................................................2

5超濾前流體性質(zhì)要求..............................................................................................................................4

6超濾工藝參數(shù)選擇..................................................................................................................................4

7超濾效果的判定......................................................................................................................................5

8超濾膜清洗維護(hù)......................................................................................................................................7

附錄A...........................................................................................................................................................................9

附錄B...........................................................................................................................................................................9

附錄C.........................................................................................................................................................................10

附錄D.........................................................................................................................................................................12

I

中藥注射劑超濾工藝技術(shù)規(guī)范

1范圍

本文件規(guī)定了超濾法制備中藥注射劑工藝過程中的術(shù)語和定義、超濾膜選擇、超濾前流體性質(zhì)要求、

超濾工藝參數(shù)選擇、超濾效果判定、超濾膜清洗維護(hù)等技術(shù)要求，為中藥注射劑超濾工藝一般性技術(shù)原

則。

本文件適用于科研單位、藥品生產(chǎn)及研發(fā)企業(yè)、設(shè)備企業(yè)，采用超濾技術(shù)去除中藥注射劑高分子物

質(zhì)、熱原、細(xì)菌內(nèi)毒素及微粒等可能引起產(chǎn)品安全性風(fēng)險(xiǎn)的物質(zhì)。

2規(guī)范性引用文件

下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注明日期的引用文

件，僅該日期對(duì)應(yīng)的版本適用于本文件；不注明日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適

用于本文件。

《中華人民共和國藥典》2020年版二部

《中華人民共和國藥典》2020年版四部

GB/T20103—2006膜分離技術(shù)術(shù)語

GB/T36137—2018中空纖維超濾膜和微濾膜組件完整性檢驗(yàn)方法

GB/T32360—2015超濾膜測試方法

USP40<88>體內(nèi)生物反應(yīng)性測試

3術(shù)語和定義

GB/T20103—2006界定的以及下列術(shù)語和定義適用于本文件。

3.1

超濾ultrafiltration（簡稱UF）

以壓力為驅(qū)動(dòng)力，分離分子量范圍為幾百至幾百萬的溶質(zhì)和微粒的過程。

[GB/T20103—2006，定義5.2.1]

3.2

切割分子量molecularweightcutoff（簡稱MWCO）

超濾膜在規(guī)定條件下對(duì)某一已知分子量物質(zhì)的截留率達(dá)到90%時(shí)，該物質(zhì)分子量為該膜的切割分子

量。

[GB/T20103—2006，定義5.1.4]

3.3

吸附率adsorptionrate（簡稱AR）

吸附率是指溶質(zhì)在超濾膜中達(dá)到吸附平衡時(shí)，根據(jù)溶液中溶質(zhì)濃度變化，計(jì)算吸附率，公式如下：

A=（C0－C′）/C0×100%

1

A——吸附率；

C0——原溶液中溶質(zhì)濃度；

C′——平衡液中溶質(zhì)濃度。

3.4

透過率transmittance（簡稱T）

透過率是指溶質(zhì)在超濾膜中達(dá)到吸附平衡時(shí)，根據(jù)溶液中溶質(zhì)在超濾起始階段、中間階段、結(jié)束階

段成分濃度變化，計(jì)算透過率，公式如下：

T=（C1濾液/C1+C2濾液/C2+C3濾液/C3）/3×100%

C1濾液——起始階段超濾液中溶質(zhì)濃度；

C1——起始階段平衡液中溶質(zhì)濃度；

C2濾液——中間階段超濾液中溶質(zhì)濃度；

C2——中間階段平衡液中溶質(zhì)濃度；

C3濾液——結(jié)束階段超濾液中溶質(zhì)濃度；

C3——結(jié)束階段平衡液中溶質(zhì)濃度。

3.5

濃差極化concentrationpolarization（簡稱CP）

濃差極化是指分離過程中，料液中的溶液在壓力驅(qū)動(dòng)下透過膜，溶質(zhì)（離子或不同分子量溶質(zhì)）被

截留，在膜與本體溶液界面或臨近膜界面區(qū)域濃度越來越高；在濃度梯度作用下，溶質(zhì)又會(huì)由膜面向本

體溶液擴(kuò)散，形成邊界層，使流體阻力與局部滲透壓增加，從而導(dǎo)致溶劑透過通量下降的現(xiàn)象。減少濃

差極化的方法有粗濾或離心。

超濾的濃差極化會(huì)影響成分透過率的準(zhǔn)確性，在測定膜分子量及成分透過率時(shí)，操作上應(yīng)盡量避免

濃差極化影響。

3.6

標(biāo)準(zhǔn)水通量normalizedwaterpermeability（簡稱NWP）

標(biāo)準(zhǔn)水通量是指在單位膜面積、單位時(shí)間、單位跨膜壓力（TransmembranePressure，TMP）在標(biāo)

準(zhǔn)溫度下水通過膜的通量，單位：L/m2/h/bar。

3.7

溫度校正系數(shù)temperaturecorrectionfactor（簡稱TCF）

因膜或組件的產(chǎn)水量隨水溫度變化而變化，為把不同溫度下的產(chǎn)水量校正到以25℃為基礎(chǔ)的標(biāo)稱

產(chǎn)水量，從實(shí)驗(yàn)得出的換算系數(shù)。

[GB/T20103—2006，定義4.2.5]

4超濾膜選擇

4.1材質(zhì)選擇

參考附錄A進(jìn)行超濾膜的選擇，根據(jù)中藥注射液中主要成分，應(yīng)以吸附率為指標(biāo)，篩選符合工藝

2

要求（如溫度、pH、切割分子量，等）的超濾膜，超濾膜材質(zhì)包括但不限于聚砜（PS）、聚醚砜（PES）、

改性聚醚砜（mPES）、聚偏氟乙烯（PVDF）及纖維素等，參考USP40<88>體內(nèi)生物反應(yīng)性測試，超

濾膜的組成材料應(yīng)無生物毒性；所選用的超濾膜應(yīng)對(duì)中藥注射劑主要成分無顯著影響，對(duì)主要成分的吸

附率應(yīng)小于10%。

4.2切割分子量確認(rèn)

參照GB/T32360—2015超濾膜測試方法，例如聚乙二醇法、卵清蛋白法、牛血清白蛋白法或葡聚

糖法測定切割分子量，確認(rèn)超濾膜切割分子量范圍。

4.3溶出物測試

4.3.1模型溶劑選擇

根據(jù)待超濾流體溶液的乙醇濃度及pH值，選擇合適的模型溶劑（見附錄B），按“4.3.2”項(xiàng)的方

法進(jìn)行提取實(shí)驗(yàn)。

4.3.2提取實(shí)驗(yàn)

a）配制模擬溶劑；

b）取超濾系統(tǒng)最小滯留體積的模擬溶劑，作為對(duì)照溶液；

c）每個(gè)超濾膜包用模擬溶劑循環(huán)一定時(shí)間，平衡系統(tǒng)后，完全排空系統(tǒng)，棄去溶液；

d）再用模擬溶劑循環(huán)一定時(shí)間，停泵，關(guān)閉所有閥門，提取實(shí)驗(yàn)開始計(jì)時(shí)，在生產(chǎn)工藝的溫度條

件下靜態(tài)提取至少24h；

e）當(dāng)提取完全時(shí)，超濾膜包內(nèi)的提取溶液再循環(huán)約5min，以確保提取溶液的均一性；

f）完全排空系統(tǒng)，收集提取溶液。

4.3.3檢測與分析

參照《中華人民共和國藥典》2020年版二部純化水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測提取溶液的不揮發(fā)物，參照《中

華人民共和國藥典》2020年版四部通則“0682制藥用水中總有機(jī)碳測定法”檢測提取溶液的總有機(jī)碳；

參考《中華人民共和國藥典》2020年版四部通則“0402紅外分光光度法”檢測提取溶液，參考《中華

人民共和國藥典》2020年版四部通則“0512高效液相色譜法”檢測提取溶液。

4.3.4可接受標(biāo)準(zhǔn)

提取溶液中不得檢出超濾膜組成材料及其他相關(guān)的化合物，確定超濾膜對(duì)pH和乙醇濃度的耐受范

圍。

4.4兼容性考察

4.4.1溶出物

超濾膜在待超濾流體溶液環(huán)境中，參照“4.3.3”項(xiàng)下的方法進(jìn)行檢測，不得檢出超濾膜組成材料及

其他相關(guān)的化合物。

3

4.4.2主要成分吸附率

根據(jù)各品種含量測定的方法進(jìn)行檢測，超濾膜對(duì)中藥注射劑主要成分吸附率應(yīng)小于10%。

4.5標(biāo)準(zhǔn)水通量測定

參考附錄C的方法測定標(biāo)準(zhǔn)水通量，初次清洗后的標(biāo)準(zhǔn)水通量記為NWP0，第n次清洗后的標(biāo)準(zhǔn)水

通量記為NWPn，NWPn應(yīng)為NWP0的50%以上，NWPn應(yīng)為NWPn-1的80%~120%。

4.6完整性測試

參考附錄D的方法，對(duì)超濾膜的完整性進(jìn)行測試，應(yīng)完整。

5超濾前流體性質(zhì)要求

5.1分子量分布

參考《中華人民共和國藥典》2020年版四部通則“0514分子排阻色譜法”，對(duì)超濾前的流體進(jìn)行

分子量分布情況測定。

5.2澄清度

參照《中華人民共和國藥典》2020年版四部“0902澄清度檢查法”第一法對(duì)超濾前的流體進(jìn)行檢

測，應(yīng)不超過3號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液的濁度。

5.3黏度

參照《中華人民共和國藥典》2020年版四部“0633黏度測定法”對(duì)超濾前的流體進(jìn)行檢測，黏度

標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)具體品種進(jìn)行規(guī)定。

5.4pH值

超濾前流體pH值應(yīng)在超濾膜耐受的范圍內(nèi)，耐受范圍應(yīng)參照超濾膜的使用說明書。

5.5溫度

超濾膜耐受溫度一般在4℃～50℃，流體在不同溫度下應(yīng)無明顯渾濁，若有明顯渾濁應(yīng)參照“6.2”

項(xiàng)進(jìn)行預(yù)處理。

6超濾工藝參數(shù)選擇

6.1超濾工藝關(guān)鍵參數(shù)

超濾工藝關(guān)鍵參數(shù)應(yīng)包括但不限于超濾膜的切割分子量、流速、流體的黏度、溫度、跨膜壓力等。

根據(jù)具體品種選擇性對(duì)比超濾前后流體的蛋白質(zhì)、樹脂、鞣質(zhì)、高分子物質(zhì)、熱原、細(xì)菌內(nèi)毒素、主要

成分含量、指紋圖譜等指標(biāo)，確定合適工藝參數(shù)。

4

6.2流體預(yù)處理

預(yù)處理方法包括過濾、水提醇沉、醇提水沉、高速離心等。預(yù)處理后流體澄清度應(yīng)達(dá)到“5.2”項(xiàng)

下的標(biāo)準(zhǔn)。

6.3切割分子量考察

根據(jù)“5.1”項(xiàng)測定的流體分子量分布情況，選取超濾膜孔徑一般應(yīng)為擬去除物質(zhì)最小分子量的

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